Notion de récepteur

• Les médicament agissent en se fixant sur des récepteurs.• Le médicament (ou ligand) reconnait le récepteur (cible) comme une clef reconnait une serrure• Le médicament (substance exogène) prend la place du substrat endogènes qui sont les ligands naturels de ces

récepteurs afin d’assurer le bon fonctionnement de l’organisme (ex : régulation de la pression artérielle).• La liaison ligand récepteurs est le plus souvent réversible et suit la loi d’action de masse.

I : concentration molaire de ligand libreR : concentration molaire du récepteur libreI.R : concentration molaire du complexe ligand-récepteur

A l’équilibre :

Constante de dissociation (unité : Moles)

Kd est donc égale à la concentration de ligand pour laquelle la moitié (50%) des récepteurs est occupé.

Réponse (ou effet)Théorie induit par la formation du complexe LR

Théorie d’occupation des récepteurs suppose que la réponse est directement proportionnelle au pourcentage de récepteur occupés et que la réponse maximale est observée avec 100% d’occupation des récepteurs.

Conception du médicament : Identification d’une molécule à

visée thérapeutique

Notion d’efficacité du ligandCapacité du ligand à induire une réponse

α = activité intrinsèqueα correspond au pourcentage de l’effet maximum (Emax) de la molécule plus active.

Activité intrinsèque : Efficacité (Emax) ou capacité

Différents type d’effets : Agoniste

Le ligand se fixe sur le récepteur et produit un effet

Les différents types d’agonistes

Si α = 1 agoniste totalSi α < 1 agoniste partielSi α > 1 agoniste inverse

Différents types d’effets : Antagoniste

Agonistes compétitifs

Affinité : Puissance (EC50)

Association de 2 effets contraires

Forte affinité et faible capacité + faible affinité et forte capacité

Du hasard pour la découverte de nouveaux médicaments à la mise à profits des progrès de la biologie.

L’exemple des béta-bloquants

Action des catécholamines sur le coeur et les vaisseaux :

Utilisation de molécule exogène pour remplacer les molécules endogènes. Afin de réguler les dérèglements en stimulant ou en inhibant.

Le système sympathique

L’activation du sympathique se fait par sécrétion d’adrénaline par les surrénales.Permet de réguler le stress et des mécanismes physiologiques associés (perfusion musculaire, augmentation du débit cardiaque), réduction de l’apport sanguin au niveau digestif.Activation hépatique, et bronchiodilatation.

Le parasympathque produit les effets inverses.

Les OH vont conférer une certain hydrophilie qui va s’accompagner d’une affinité pour les récepteurs et de leur capacité à les atteindre.Cette adrénaline va se fixer sur les récepteurs adrénergiques de différents types.Adrénaline affinité pour alpha et béta.Il existe d’autre substance endogènes, comme la neuradrénaline (la noradrénaline a perdu un groupement méthyl)

La noradrénaline contrairement à l’adrénaline présente une affinité plus élevé pour les récepteurs béta.

In the Navy !

Activation des catécholamines sur le coeur :

Rôle activateur adrénaline en cas d’arrêt cardiaque.Les récepteurs adrénergique sont essentiellement des récepteurs Béta-1 et la fixation des catécholamine, des ligand endogène sur ces récepteurs vont avoir pour effet de renforcer l’activité cardiaque.

On retrouve 3 types de récepteurs :

Alpha 1 : libération de Ca+ associé avec la calmoduline et cette association va avoir pour effet d’activer la myosine-kinase.Et cette myosine kinase va permettre de phosphoriler la myosine qui a un effet vaso-constricteur

Béta 2 : augmente la production d’AMPc, qui inhibe la myosine kinase, donc la stimulation des béta 2 va dans le sens d’une vasodilatation.

Alpha 2 : Même effet que les récepteurs alpha mais par un effet différent, car on note une diminution de l’AMPc, entrainant l’effet de la myosine kinase et donc un effet vaso-constricteur.

Avec ces informations essai à de synthèse de molécule exogène.Isoprénaline (rajout d’un méthyl), c’est un dérivée des catécholamines, qui aura une forte affinité pour les récepteurs béta.On modifie donc la spécificité de la fixation.

Les Béta-sympatholitique (béta-bloquant) sont des antagonistes de l’adrénaline et de la neuradrénaline au niveau des récepteurs béta.

Mais ils ne possèdent aucune affinité pour les récepteurs alpha.

Principe de leur utilisation en thérapeutiques (J.Black).

En bloquant les récepteurs béta-1, les béta-bloquant mettent le coeur à l’abri des effets d’une stimulation sympathique sur la consommation d’oxygène (intérêt lors de la crise d’angor = angine de poitrine).

Le mécanisme de leur effet anti-hypertenseur est complexe

Note : les béta-bloquant ont une action anxiolytique en atténuant les signes caractéristiques de la libération d’adrénaline (battements de coeur ...) sans diminuer l’attention et servent ainsi à lutter contre le trac.

Il est importante de savoir l’utilité des groupements chimique des la molécule dans les différents effets physiologiques.Les 3 hydroxyle ici vont donner un caractère hydrophile, elle ne pourra donc pas passer au niveau de cerveau (lipophile).Dans le cas d’une administration par voie orale, ces molécules doivent être absorber, franchir des membranes et donc présenter un lipophile suffisante.

Au niveau du méthyle on a une résistance à la dégradation, et entre l’adrénaline et l’épinéphrine on a un groumenet éthyle et non plus méthyl on renforce l’absorption de la molécule et sa résistance à la dégradation (voie orale).

L’autre molécules ou on perd un OH, se faisant on perd totalement l’affinité de la molécule pour les récepteurs alpha.

Les modifications peuvent être qualitative ou quantitative ou pharmacocinétique.

En 1955 un chimiste a remplacé les OH par des CL, et l’effet à été opposé ce qui a entrainé un effet bloquant et donc un antagoniste.De la a dérivée d’autre molécule.

A partir du moment ou les laboratoires découvrent une nouvelle molécules, d’autre laboratoire vont essayer de syntéthyser une molécule plus interessante que les autres.

Le carbone asymétrique, va être une centre de chiralité, ces molécules vont se présenter sous forme de racémate 50% de lévrogyre et 50% de dextrogyreLes lévogyre sont souvent ceux qui ont le plus d’affinité.Les béta bloquant sont donc souvent lévrogyre

On peut aussi modifier la formule pour obtenir des béta-bloquant cardio-sélectif et très peu sur les vaisseaux.Le propanolole 1 béta bloquant est apparu dans les année 70 et de nombreuses molécules sont apparues, c’est ce qu’on appelle les «me too».