Post on 10-Sep-2018
Courbes de survie cellulaire et
modèles mathématiques
Modèle balistique
“Modèle de la cible”
Modèle balistique
de la “cible”
1 composante létale d’emblée
1 composante accumulation de lésions sublétales
2 composantes létale d’embléeaccumulation de lésions sublétales
Modèle balistique de « 1 cibles à 1 coup »
La cellule possède 1 structure vitale radiosensible (cible)
La cible peut être inactivée par un seul “coup au but”
La cellule est le siège de lésions directement létales
La cible ne peut donc pas se réactiver
1 composante létale d’emblée
S = e−
Dose pour laquelle le nombre moyen d’évènement létaux par cellule est égal à 1.
Correspond à la dose pour laquellele taux de survie est égal à 1/e (0.37).
: “dose létale moyenne”
37 %
Modèle “linéaire”
DDo
DoDo
1 composante létale d’emblée
Modèle balistique de « n cibles à 1 coup »
Accumulation de lésions sublétales Mort
La cellule possède n structures vitales radiosensibles (cibles)
Chaque cible peut être inactivée par un seul “coup au but”
La mort de la cellule survient lorsque les n cibles sont inactivées
La cellule est le siège de lésions sublétales dont l’accumulation conduit à la mort cellulaire Les cibles peuvent se réactiver tant que toutes ne sont pas atteintes(réparation des lésions sublétales)
1 composante accumulation de lésions sublétales
Modèle à 1 composante
Accumulation de lésions sublétales
S = 1 - (1 - e )DDo
n
Tangente à l’origine horizontale
correspond à la dose réduisantle taux de survie à 37% dans la partie exponentielle de la courbe
: “dose létale moyenne”Do
Exponentielle distale
Do
37 %
Do
n
Dq
S = e -D/D °
pour D = D , S = 1/e = 37 % °
D représente la dose létale moyenne. Elle est égale à la dose correspondant au taux de survie de 37 %.
°
p = 1 - -D/D°e
p =
S = 1 -
-D/D° en
( )
-D/D°en
( )1-
Probabilité d’inactiver 1 cible
Probabilité d’inactiver n cibles
Taux de survie cellulaire
1 -1
n
(1)
(4)
(3)
(2)
Modèle à 1 cible
Modèle à n cibles sublétales
Modèle à “2 composantes” (à 1 cible et n cibles sublétales)
S = -D / D ° e 1 1 - -D / D
° e n
( ) 1- n (5)
° D 1
n D °
n
Dose létale moyenne pour la composante à 1 cible ( = pente initiale)
Dose létale moyenne pour la composante à n cibles sublétales
Nombre de cible (nombre d’ “extrapolation”)
Combinaison des équations (1) et (4)
° D 1 -1/
Exponentielle pure
Pente initiale négative et exponentielle distale
Tangente à l’origine horizontale et exponentielle distale
2 composantes
létale d’emblée
accumulation de lésions sublétales
Pente initiale négative
et exponentielle distale
37%
Dq 1D0
Modèle
“Linéaire - quadratique”
S = e− α D
Dose pour laquelle le nombre moyen d’évènement létaux par cellule est égal à 1.
Correspond à la dose pour laquellele taux de survie est égal à 1/e (0.37).
1/α : “dose létale moyenne”
37 %
1/α
Modèle à 1 composante létale d’emblée
Modèle “linéaire”
Modèle à 1 composante d’accumulation de lésion sublétales
Modèle “quadratique”
S = e− β D2
Incurvation continue
β : probabilité d’un évènement sublétal
Tangente à l’origine horizontale
Modèle linéaire-quadratique (LQ)
S = e -(αd + βd ) 2
Probabilité d’un évènement sublétal
Conjonction, au sein d’une même cible, de 2 évènements sublétaux provenant
de 2 particules distinctes
β
Probabilité d’un évènement directement létal
Chaque particule traversant une cellule est susceptible d’un
évènement directement létal
α
Modèle linéaire-quadratique (LQ)
S = e -(αd + βd ) 2
α/β
2 paramètres : α et β
Tangente à l’origine avec pente négative
Incurvation continue
Epaulement
Rapport α/β : probabilité relative d’induction de lésions directement létale et subletales
La valeur du rapport α/β correspond à la dose (en Gy) pour laquelle les mortalités sont dues en parts égales à des dommages directement létaux et à l’accumulation de dommages sublétaux
Comparaison des modèles
(1) Modèle à 1 cible à 1 coup(1 paramètre : Do)
(2) Modèle linéaire(1 paramètre : α)
Exponentielles pures
Courbes avec épaulement
(3) Modèle à n cibles à 1 coup
(4) Modèle quadratique
(2 paramètres : Do et n)
(1 paramètre : β)
Tangente à l’origine horizontaleExponentielle distale
Tangente à l’origine horizontaleIncurvation continue
Modèles à 1 composante
Modèles à 2 composantes
Modèle balistiqueCombinaison des modèle (1) et (3)(3 paramètres : 1Do, nDo et n
Exponentielle distale
Modèle linéaire-quadratiqueCombinaison des modèles (2) et (4)(2 paramètres : α et β)
Incurvation continue
Coubes avec épaulemen t et
pente initiale
1E-08
1E-07
1E-06
1E-05
1E-04
1E-03
1E-02
1E-01
1E+005 10 15 20 25 30
Dose / G y
Frac
tion
de c
ellu
les s
urvi
vant
es
0
Tangente initiale horizontale
Pente initiale négative
Domaineutile
1E-08
1E-07
1E-06
1E-05
1E-04
1E-03
1E-02
1E-01
1E+005 10 15 20 25 30
Modèle linéaire-quadratique α = 0,1548 Gy-1 β = 0,0220 Gy-2 α / β = 7,04
Limite des points expérimentaux
Courbe de survie des cellules souches de l’intestin
Dose / Gy
Fra
ctio
n de
cel
lule
s su
rviv
ante
s
0
n = 20
Do = 1,5 Gy
1
0,37
1E-03
1E-02
1E-01
1E+000 5 10 15
Dose / GyF
ract
ion
de c
ellu
les
surv
ivan
tes
La dose iso-effet augmente quand on augmente le nombre de fraction (ou que l’on diminue la dose par fraction).
L’amplitude de ses variations dépend de la valeur du rapport α/βet est d’autant plus importante que α/β est faible
1E-03
1E-02
1E-01
1E+00 0 5 10 15
Dose / Gy
α / β (en Gy)
L ethal damages S ublethal
d amages
1E-03
1E-02
1E-01
1E+00 0 5 10 15
Lethal damages
Sublethal
d amages
La valeur du rapport α / β ne renseigne en aucune manière
sur la radiosensibilité descellules concernées :
deux lignées de radiosensibilités très différentes peuvent
avoir un même rapport α / β
1E-03
1E-02
1E-01
1E+000 5 10 15
Dose / Gy
Famille de courbes ayant le même α mais des β décroissants (rapport a/b croissant)
1E-03
1E-02
1E-01
1E+000 5 10 15
Dose / Gy
Famille de courbes ayant le même β mais des α croissants (rapport a/b croissant)
Rapport α/β croissant : dégradation de l’épaulement
e.g. Radiosensibilité intrinsèque e.g. Influence du TEL
Augmentation de l’efficacité
biologique avec α/β
Diminution de laradiosensibilité avec
α/β
Variation de la radiosensibilité “intrinsèque”Dégradation progressive de l’épaulement (pouvoir de récupération)
Mesure de la radiosensibilité : SF2
SF2
RBE = 2.6RBE = 2.6RBE = 2.6
RBE = 2.2
RBE = 2.0
RBE = 1.8
RBE = 1.8
1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 143
d(50)+Be neutrons
Gamma
Absorbed dose / Gy
1
0.50.40.3
0.2
0.1
0.050.04
0.03
0.02
0.01
0.005
Surv
ivin
g fr
actio
n
Courbes discontinues
Les populations cellulaires asynchrones (et synchrones) sont hétérogènes et présentent des différences de radiosensibilité en fonction du caractère intrinsèque des cellules et/ou de leur situation dans le cycle mitotique
Les groupes sont cependant trop nombreux et présentent des différences de radiosensibilité trop faible pour qu’une discontinuité marquée apparaisse dans la partie “utile” des courbes.
Les effets biologiques tissulaires précoces et tardifs (à l’exclusion du cancer) dépendent de la létalité des cellules et peuvent être interprétés
quantitativement par les courbes de survie des cellules correspondantes.
Hypersensibilité aux faibles dosesRadiorésistance acquise0.2 - 0.5 Gy
2
13
Au début : pas de mécanisme de réparation1 :
Puis, mise en place progressive des mécanismes de réparation : l’efficacité biologique (l’importance des dommages par unité de dose) diminue et la courbetend à se relever
2 :
Enfin, épuisement des mécanismes de réparation : l’efficacité biologique augmente à nouveau et la pentede la courbe tend à s’accentuer.
3 :
Phénomène mis en évidence récemment (~ 10 ans) et parfaitement documenté.
Implications possibles dans le domaine des irradiations continues à faible débit de dose et en radioprotection (valeur de l’EBR aux très faibles doses)
En règle générale :
α/β est grand (7 - 15 Gy) pour les réactions précocesdes tissus normaux
α/β est petit (1 - 7 Gy) pour les réactions tardives
Les valeurs absolues de α pour les réactions précoceset tardives sont du même ordre de grandeur
Mais les valeurs de β sont plus élevées pour les réactionstardives
0,03 - 0,13
0,06 - 0,23
0,001 - 0,008
0,020 - 0,064
Early reactions
Late reactions
α β
Grande valeur de α/β :
Faible capacité de réparation
Faible influence de la dose par fraction (ou du nombre de fraction) ou du débit de dose
Faible valeur de α/β :
Grande capacité de réparation
Grande influence de la dose par fraction (ou du nombre de fractions) ou du débit de dose
Caractéristique des cellules responsables des réactions précoces
Caractéristique des cellules responsables des réactions tardives
S = e - (αD + βD )
Irradiation en 1 fraction
Irradiation en N fractions
2
- Lg S = N(αd + βd )
S = e - N(αd + βd )
- Lg S =
- Lg S
D = (α + βd)
1 D
(α + βd)
- Lg S =
2
2
αN d + βN d
L’expression de l’ inverse de la dose totale en fonction de la dose par fraction donne lieu à une relation linéaire . On obtient α/β en faisant le rapport entre l’inverse de la dose totale à l’origine (α) et le coefficient angulaire de la droite ( β).
2
0,04
0,05
0,06
0,07
0,08
0,09
0,10
0,11
0,12
0,13
0 2 4 6 8 10 12
Dose per fraction / Gy
1 / t
otal
dos
e (G
y
)
Gamma α / β = 8.7 Gy
Protons α / β = 7.3 Gy
Figure 2
Reciprocal of the dose corresponding to 20 regenerated crypts per circumference as a function of the dose per fraction for protons or
cobalt-60 gamma rays (Fe-plot of the data presented in figure 1).
0,1
1
10
1000 10 20 30 40
0,1
1
10
1000 10 20 30 40
Protons Gamma
1
3
101 3
10
α/β = 7.3 α/β = 8,1
0 10 20 30 400,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,9
0,7
0,5
0,3
0,1
Survival at 210 days
1 F
3 F 10 F
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
0,08
0,09
0 2 4 6 8 10 12 14
Dose par fraction / Gy1/
Dos
e to
tale
180 2,4 (0,6 - 4,7) 2,4 (0,6 - 4,7) 0,98 (0,91 - 1,05)
210 2,4 (0,7 - 4,4) 2,3 (0,7 - 4,3) 1,03 (0,96 - 1,10)
240 2,5 (0,6 - 5,1 ) 2,3 (0,6 - 4,8) 1,07 (0,99 - 1,20)
270 2,2 (0,3 - 4,8) 2,0 (0,3 - 4,4) 1,09 (1,01 - 1,18)
α/β (Gy)
National Accelerator Centre (NAC)
Faure, South Africa (1996)
Gamma ProtonsRBE
Endpoint (days)
a/b and RBE of protons for mice survival after thoracic irradiation
Tolérance pulmonaireα/β (gamma) = 2.4
Densité d’ionisation (LET)
“Taille” des structures vitales
radiosensibles
Efficacité biologique
Pouvoir de récupération
Le modèle rend compte d’une augmentation progressive de l’énergie “utile” au sein desstructures vitales radiosensibles (cibles)
Faisant varier la taille et/ou le nombre de structures vitales radiosensibles (cibles), on peut expliquer :
les différence de radiosensibilité intrinsèques(pour un même TEL et un même nombre de cibles : cibles plus ou moins grosses ou radiosensibles)
la variation du pouvoir de récupération et la dégradation corrélative de l’épaulement (pour un même TEL et une même radiosensibilité :cibles plus ou moins nombreuses)
la variation de l’EBR avec le TEL
0.0 0.1 1 10 100 1000
Energie linéale , y(keV/µm)
r(y)
5
4
3
2
1
0
Tolérance intestinale précoce
Figure 2 : Facteur de pondération biologique, r(y), en fonction de l’énergie linéale des dépôts individuels d’énergie (“événements”) produits par des faisceaux de neutrons et/ou de protons. Cette fonction résulte d’un calcul itératif d’optimisation sur base des valeurs d’EBR et des spectres microdosimétriques de différents faisceaux de neutrons et de protons ; elle n’est valable que pour l’effet biologique et les conditions d’irradiations (fractionnement) dans lesquels les EBR ont été mesurées. Dans le cas présent il s’agit de la régénération des cryptes intestinales chez la souris (irradiation en dose unique), modèle choisi pour évaluer la tolérance précoce des tissus sains. Une telle fonction pour la tolérance tardive (évaluée par la DL50/180, voir texte) est en cours de développement et sera disponible quand un nombre suffisant de faisceaux différents aura été testé pour ce critère (from Pihet, 1989).
5-10 x 101
keV/µm
0 .1 1 10 100 1000
8
7
6
5
4
3
2
1
LET (keV / µm)
RB
E
redrawn from Barendsen
80%
10%
1%
5-10 x 101
keV/µm
0.01 0.1 1 10 100 1000 10000
0.0
0.1
0.2
0.3
0.0
0.1
0.2
0.3
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
Detroit (d(50)+Be)
Seattle (p(45)+Be)
Houston (p(45)+Be)
NAC (p(62)+Be)
NAC (p(62)+Be)
NAC (p(62)+Be)
Lineal energy, y (keV/ µm)
y.d(
y)y.
d(y)
y.d(
y)
Redrawn from J.H. Hough and PJ Binns National Accelerator Centre, Annual Report, March 1993, p. 84 Published by the National Accelerator Centre PO Box 72 Faure 7131 South Africa
Lineal energy, y (keV / µ m)0.01 0.1 1 10 100
5
4
3
2
1
0
Photons
Neutron RBE = 3 - 5
Proton RBE = 1.1 - 1.2
Protons
1000
Neutrons
RB
E
RBE
Fonction de « poids biologique »
Spectre microdosimétrique
Dénombrement des cryptes régénérées (microscope)
Fixation
Microtom
e
Histologi
e
Sacrifice
Clonage in vivo des cellules des cryptes intestinales
10 - 17 Gy
84 heures
Irradiat
ion
Faure (South Africa)
RBE = 1.55 1.59-1.53
p(66)+Be Cobalt-60
161284 20
Dose / Gy
Num
ber o
f reg
ener
ated
cry
pts
per c
ircu
mfe
renc
e
100
100
10
1
1
10
100
Riyadh (Saudi Arabia)
1
10
100
Ghent (Belgium)
RBE = 2.24 2.35-2.13
d(14)+Be Cobalt-60
p(26)+Be
Cobalt-60
RBE = 1.84 1.91-1.78
Louvain-la-Neuve (Belgium) Faure (South Africa)
RBE = 1.52 1.56-1.50
p(65)+Be
Cobalt-60
RBE = 1.55 1.59-1.53
p(66)+Be Cobalt-60
Detroit (USA)
RBE = 1.50 (1.54-1.47)
d(50)+Be
Cobalt-60
201612841
10
100
Nice (France)
p(62)+BeCobalt-60
RBE = 1.49 1.55-1.45
Orléans (France)
p(34)+BeCobalt-60
RBE = 1.79 1.89-1.71
161284
201612841
10
100
Nice
Faure
DetroitL-L-N
Orléans
GhentRiyadh
All cobalt-60 γ-ray beams
Absorbed dose / Gy
Num
ber o
f reg
ener
ated
cry
pts
per c
ircu
mfe
renc
e
Intercomparison of 7 neutron beams
Neu
tron
RB
E re
lativ
e to
the
p(65
)+B
e ne
utro
n be
am o
f Lou
vain
-la-
Neu
ve
d(14.5
)+Be (G
hent)
p(26)+
Be (Riya
dh)
p(34)+
Be (Orléa
ns)
p(66)+
Be (Faur
e)
Neutron effective energy (HVT 5/15 in cm)
1.6
1.5
1.4
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9252015105
p(65)+
Be (Nice
)
d(48)+
Be (Detro
it)
d(50)+
Be
p(45)+B
e
p(65)+
Be (LLN) (
Ref.)
p(75)+
Be
p(34)+B
e
Early intestinal tolerance in mice after a single dose
Neu
tron
RB
E re
lativ
e to
the
p(65
)+B
e ne
utro
n be
am o
f Lou
vain
-la-
Neu
ve
Neutron beams produced at the variable-energy cyclotron CYCLONE of Louvain-la-Neuve
and visited facilities
0,1
1
10
100
1000
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Absorbed dose / Gy
Num
ber
of r
egen
erat
ed c
rypt
s pe
r ci
rcum
fere
nce
Cobalt-60 gamma-
rays
Carbon ions HIMAC
7 cm
0,1
1
10
100
1000
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Absorbed dose / Gy
4
56
7
1
Cobalt-60 gamma-
rays
Carbon ions HIMAC
Mid. SOBP
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
0 50 100 150 200
Depth in water / mm
Plateau
Beg. SOBP
End SOBP
13.7 keV/µm
40,9 keV/ µm
49,4 keV/ µm
70,7 keV/ µm
Ions lourds (légers !)
Toujours application duprotocole standard
Etude systématique de l ’EBR àdifférentes profondeurs
Faisceau de carbone-12 (290 MeV /u), produitau National Institute for Radiological Sciences(NIRS), Chiba, Japon)
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
0,1 1 10 100
Gamma
Protons
Carbon ions
Neutrons
Intestinal crypt regeneration
in mice (single dose)
Best estimates of LET or y (keV/ µm)
RB
E (r
ef. c
obal
t-60
γ-
rays
)