Courbes de survie cellulaire et

modèles mathématiques

Modèle balistique

“Modèle de la cible”

Modèle balistique

de la “cible”

1 composante létale d’emblée

1 composante accumulation de lésions sublétales

2 composantes létale d’embléeaccumulation de lésions sublétales

Modèle balistique de « 1 cibles à 1 coup »

La cellule possède 1 structure vitale radiosensible (cible)

La cible peut être inactivée par un seul “coup au but”

La cellule est le siège de lésions directement létales

La cible ne peut donc pas se réactiver

1 composante létale d’emblée

S = e−

Dose pour laquelle le nombre moyen d’évènement létaux par cellule est égal à 1.

Correspond à la dose pour laquellele taux de survie est égal à 1/e (0.37).

: “dose létale moyenne”

37 %

Modèle “linéaire”

DDo

DoDo

1 composante létale d’emblée

Modèle balistique de « n cibles à 1 coup »

Accumulation de lésions sublétales Mort

La cellule possède n structures vitales radiosensibles (cibles)

Chaque cible peut être inactivée par un seul “coup au but”

La mort de la cellule survient lorsque les n cibles sont inactivées

La cellule est le siège de lésions sublétales dont l’accumulation conduit à la mort cellulaire Les cibles peuvent se réactiver tant que toutes ne sont pas atteintes(réparation des lésions sublétales)

1 composante accumulation de lésions sublétales

Modèle à 1 composante

Accumulation de lésions sublétales

S = 1 - (1 - e )DDo

n

Tangente à l’origine horizontale

correspond à la dose réduisantle taux de survie à 37% dans la partie exponentielle de la courbe

: “dose létale moyenne”Do

Exponentielle distale

Do

37 %

Do

n

Dq

S = e -D/D °

pour D = D , S = 1/e = 37 % °

D représente la dose létale moyenne. Elle est égale à la dose correspondant au taux de survie de 37 %.

°

p = 1 - -D/D°e

p =

S = 1 -

-D/D° en

( )

-D/D°en

( )1-

Probabilité d’inactiver 1 cible

Probabilité d’inactiver n cibles

Taux de survie cellulaire

1 -1

n

(1)

(4)

(3)

(2)

Modèle à 1 cible

Modèle à n cibles sublétales

Modèle à “2 composantes” (à 1 cible et n cibles sublétales)

S = -D / D ° e 1 1 - -D / D

° e n

( ) 1- n (5)

° D 1

n D °

n

Dose létale moyenne pour la composante à 1 cible ( = pente initiale)

Dose létale moyenne pour la composante à n cibles sublétales

Nombre de cible (nombre d’ “extrapolation”)

Combinaison des équations (1) et (4)

° D 1 -1/

Exponentielle pure

Pente initiale négative et exponentielle distale

Tangente à l’origine horizontale et exponentielle distale

2 composantes

létale d’emblée

accumulation de lésions sublétales

Pente initiale négative

et exponentielle distale

37%

Dq 1D0

Modèle

“Linéaire - quadratique”

S = e− α D

Dose pour laquelle le nombre moyen d’évènement létaux par cellule est égal à 1.

Correspond à la dose pour laquellele taux de survie est égal à 1/e (0.37).

1/α : “dose létale moyenne”

37 %

1/α

Modèle à 1 composante létale d’emblée

Modèle “linéaire”

Modèle à 1 composante d’accumulation de lésion sublétales

Modèle “quadratique”

S = e− β D2

Incurvation continue

β : probabilité d’un évènement sublétal

Tangente à l’origine horizontale

Modèle linéaire-quadratique (LQ)

S = e -(αd + βd ) 2

Probabilité d’un évènement sublétal

Conjonction, au sein d’une même cible, de 2 évènements sublétaux provenant

de 2 particules distinctes

β

Probabilité d’un évènement directement létal

Chaque particule traversant une cellule est susceptible d’un

évènement directement létal

α

Modèle linéaire-quadratique (LQ)

S = e -(αd + βd ) 2

α/β

2 paramètres : α et β

Tangente à l’origine avec pente négative

Incurvation continue

Epaulement

Rapport α/β : probabilité relative d’induction de lésions directement létale et subletales

La valeur du rapport α/β correspond à la dose (en Gy) pour laquelle les mortalités sont dues en parts égales à des dommages directement létaux et à l’accumulation de dommages sublétaux

Comparaison des modèles

(1) Modèle à 1 cible à 1 coup(1 paramètre : Do)

(2) Modèle linéaire(1 paramètre : α)

Exponentielles pures

Courbes avec épaulement

(3) Modèle à n cibles à 1 coup

(4) Modèle quadratique

(2 paramètres : Do et n)

(1 paramètre : β)

Tangente à l’origine horizontaleExponentielle distale

Tangente à l’origine horizontaleIncurvation continue

Modèles à 1 composante

Modèles à 2 composantes

Modèle balistiqueCombinaison des modèle (1) et (3)(3 paramètres : 1Do, nDo et n

Exponentielle distale

Modèle linéaire-quadratiqueCombinaison des modèles (2) et (4)(2 paramètres : α et β)

Incurvation continue

Coubes avec épaulemen t et

pente initiale

1E-08

1E-07

1E-06

1E-05

1E-04

1E-03

1E-02

1E-01

1E+005 10 15 20 25 30

Dose / G y

Frac

tion

de c

ellu

les s

urvi

vant

es

0

Tangente initiale horizontale

Pente initiale négative

Domaineutile

1E-08

1E-07

1E-06

1E-05

1E-04

1E-03

1E-02

1E-01

1E+005 10 15 20 25 30

Modèle linéaire-quadratique α = 0,1548 Gy-1 β = 0,0220 Gy-2 α / β = 7,04

Limite des points expérimentaux

Courbe de survie des cellules souches de l’intestin

Dose / Gy

Fra

ctio

n de

cel

lule

s su

rviv

ante

s

0

n = 20

Do = 1,5 Gy

1

0,37

1E-03

1E-02

1E-01

1E+000 5 10 15

Dose / GyF

ract

ion

de c

ellu

les

surv

ivan

tes

La dose iso-effet augmente quand on augmente le nombre de fraction (ou que l’on diminue la dose par fraction).

L’amplitude de ses variations dépend de la valeur du rapport α/βet est d’autant plus importante que α/β est faible

1E-03

1E-02

1E-01

1E+00 0 5 10 15

Dose / Gy

α / β (en Gy)

L ethal damages S ublethal

d amages

1E-03

1E-02

1E-01

1E+00 0 5 10 15

Lethal damages

Sublethal

d amages

La valeur du rapport α / β ne renseigne en aucune manière

sur la radiosensibilité descellules concernées :

deux lignées de radiosensibilités très différentes peuvent

avoir un même rapport α / β

1E-03

1E-02

1E-01

1E+000 5 10 15

Dose / Gy

Famille de courbes ayant le même α mais des β décroissants (rapport a/b croissant)

1E-03

1E-02

1E-01

1E+000 5 10 15

Dose / Gy

Famille de courbes ayant le même β mais des α croissants (rapport a/b croissant)

Rapport α/β croissant : dégradation de l’épaulement

e.g. Radiosensibilité intrinsèque e.g. Influence du TEL

Augmentation de l’efficacité

biologique avec α/β

Diminution de laradiosensibilité avec

α/β

Variation de la radiosensibilité “intrinsèque”Dégradation progressive de l’épaulement (pouvoir de récupération)

Mesure de la radiosensibilité : SF2

SF2

RBE = 2.6RBE = 2.6RBE = 2.6

RBE = 2.2

RBE = 2.0

RBE = 1.8

RBE = 1.8

1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 143

d(50)+Be neutrons

Gamma

Absorbed dose / Gy

1

0.50.40.3

0.2

0.1

0.050.04

0.03

0.02

0.01

0.005

Surv

ivin

g fr

actio

n

Courbes discontinues

Les populations cellulaires asynchrones (et synchrones) sont hétérogènes et présentent des différences de radiosensibilité en fonction du caractère intrinsèque des cellules et/ou de leur situation dans le cycle mitotique

Les groupes sont cependant trop nombreux et présentent des différences de radiosensibilité trop faible pour qu’une discontinuité marquée apparaisse dans la partie “utile” des courbes.

Les effets biologiques tissulaires précoces et tardifs (à l’exclusion du cancer) dépendent de la létalité des cellules et peuvent être interprétés

quantitativement par les courbes de survie des cellules correspondantes.

Hypersensibilité aux faibles dosesRadiorésistance acquise0.2 - 0.5 Gy

2

13

Au début : pas de mécanisme de réparation1 :

Puis, mise en place progressive des mécanismes de réparation : l’efficacité biologique (l’importance des dommages par unité de dose) diminue et la courbetend à se relever

2 :

Enfin, épuisement des mécanismes de réparation : l’efficacité biologique augmente à nouveau et la pentede la courbe tend à s’accentuer.

3 :

Phénomène mis en évidence récemment (~ 10 ans) et parfaitement documenté.

Implications possibles dans le domaine des irradiations continues à faible débit de dose et en radioprotection (valeur de l’EBR aux très faibles doses)

En règle générale :

α/β est grand (7 - 15 Gy) pour les réactions précocesdes tissus normaux

α/β est petit (1 - 7 Gy) pour les réactions tardives

Les valeurs absolues de α pour les réactions précoceset tardives sont du même ordre de grandeur

Mais les valeurs de β sont plus élevées pour les réactionstardives

0,03 - 0,13

0,06 - 0,23

0,001 - 0,008

0,020 - 0,064

Early reactions

Late reactions

α β

Grande valeur de α/β :

Faible capacité de réparation

Faible influence de la dose par fraction (ou du nombre de fraction) ou du débit de dose

Faible valeur de α/β :

Grande capacité de réparation

Grande influence de la dose par fraction (ou du nombre de fractions) ou du débit de dose

Caractéristique des cellules responsables des réactions précoces

Caractéristique des cellules responsables des réactions tardives

S = e - (αD + βD )

Irradiation en 1 fraction

Irradiation en N fractions

2

- Lg S = N(αd + βd )

S = e - N(αd + βd )

- Lg S =

- Lg S

D = (α + βd)

1 D

(α + βd)

- Lg S =

2

2

αN d + βN d

L’expression de l’ inverse de la dose totale en fonction de la dose par fraction donne lieu à une relation linéaire . On obtient α/β en faisant le rapport entre l’inverse de la dose totale à l’origine (α) et le coefficient angulaire de la droite ( β).

2

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0,10

0,11

0,12

0,13

0 2 4 6 8 10 12

Dose per fraction / Gy

1 / t

otal

dos

e (G

y

)

Gamma α / β = 8.7 Gy

Protons α / β = 7.3 Gy

Figure 2

Reciprocal of the dose corresponding to 20 regenerated crypts per circumference as a function of the dose per fraction for protons or

cobalt-60 gamma rays (Fe-plot of the data presented in figure 1).

0,1

1

10

1000 10 20 30 40

0,1

1

10

1000 10 20 30 40

Protons Gamma

1

3

101 3

10

α/β = 7.3 α/β = 8,1

0 10 20 30 400,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,9

0,7

0,5

0,3

0,1

Survival at 210 days

1 F

3 F 10 F

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0 2 4 6 8 10 12 14

Dose par fraction / Gy1/

Dos

e to

tale

180 2,4 (0,6 - 4,7) 2,4 (0,6 - 4,7) 0,98 (0,91 - 1,05)

210 2,4 (0,7 - 4,4) 2,3 (0,7 - 4,3) 1,03 (0,96 - 1,10)

240 2,5 (0,6 - 5,1 ) 2,3 (0,6 - 4,8) 1,07 (0,99 - 1,20)

270 2,2 (0,3 - 4,8) 2,0 (0,3 - 4,4) 1,09 (1,01 - 1,18)

α/β (Gy)

National Accelerator Centre (NAC)

Faure, South Africa (1996)

Gamma ProtonsRBE

Endpoint (days)

a/b and RBE of protons for mice survival after thoracic irradiation

Tolérance pulmonaireα/β (gamma) = 2.4

Densité d’ionisation (LET)

“Taille” des structures vitales

radiosensibles

Efficacité biologique

Pouvoir de récupération

Le modèle rend compte d’une augmentation progressive de l’énergie “utile” au sein desstructures vitales radiosensibles (cibles)

Faisant varier la taille et/ou le nombre de structures vitales radiosensibles (cibles), on peut expliquer :

les différence de radiosensibilité intrinsèques(pour un même TEL et un même nombre de cibles : cibles plus ou moins grosses ou radiosensibles)

la variation du pouvoir de récupération et la dégradation corrélative de l’épaulement (pour un même TEL et une même radiosensibilité :cibles plus ou moins nombreuses)

la variation de l’EBR avec le TEL

0.0 0.1 1 10 100 1000

Energie linéale , y(keV/µm)

r(y)

5

4

3

2

1

0

Tolérance intestinale précoce

Figure 2 : Facteur de pondération biologique, r(y), en fonction de l’énergie linéale des dépôts individuels d’énergie (“événements”) produits par des faisceaux de neutrons et/ou de protons. Cette fonction résulte d’un calcul itératif d’optimisation sur base des valeurs d’EBR et des spectres microdosimétriques de différents faisceaux de neutrons et de protons ; elle n’est valable que pour l’effet biologique et les conditions d’irradiations (fractionnement) dans lesquels les EBR ont été mesurées. Dans le cas présent il s’agit de la régénération des cryptes intestinales chez la souris (irradiation en dose unique), modèle choisi pour évaluer la tolérance précoce des tissus sains. Une telle fonction pour la tolérance tardive (évaluée par la DL50/180, voir texte) est en cours de développement et sera disponible quand un nombre suffisant de faisceaux différents aura été testé pour ce critère (from Pihet, 1989).

5-10 x 101

keV/µm

0 .1 1 10 100 1000

8

7

6

5

4

3

2

1

LET (keV / µm)

RB

E

redrawn from Barendsen

80%

10%

1%

5-10 x 101

keV/µm

0.01 0.1 1 10 100 1000 10000

0.0

0.1

0.2

0.3

0.0

0.1

0.2

0.3

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

Detroit (d(50)+Be)

Seattle (p(45)+Be)

Houston (p(45)+Be)

NAC (p(62)+Be)

NAC (p(62)+Be)

NAC (p(62)+Be)

Lineal energy, y (keV/ µm)

y.d(

y)y.

d(y)

y.d(

y)

Redrawn from J.H. Hough and PJ Binns National Accelerator Centre, Annual Report, March 1993, p. 84 Published by the National Accelerator Centre PO Box 72 Faure 7131 South Africa

Lineal energy, y (keV / µ m)0.01 0.1 1 10 100

5

4

3

2

1

0

Photons

Neutron RBE = 3 - 5

Proton RBE = 1.1 - 1.2

Protons

1000

Neutrons

RB

E

RBE

Fonction de « poids biologique »

Spectre microdosimétrique

Dénombrement des cryptes régénérées (microscope)

Fixation

Microtom

e

Histologi

e

Sacrifice

Clonage in vivo des cellules des cryptes intestinales

10 - 17 Gy

84 heures

Irradiat

ion

Faure (South Africa)

RBE = 1.55 1.59-1.53

p(66)+Be Cobalt-60

161284 20

Dose / Gy

Num

ber o

f reg

ener

ated

cry

pts

per c

ircu

mfe

renc

e

100

100

10

1

1

10

100

Riyadh (Saudi Arabia)

1

10

100

Ghent (Belgium)

RBE = 2.24 2.35-2.13

d(14)+Be Cobalt-60

p(26)+Be

Cobalt-60

RBE = 1.84 1.91-1.78

Louvain-la-Neuve (Belgium) Faure (South Africa)

RBE = 1.52 1.56-1.50

p(65)+Be

Cobalt-60

RBE = 1.55 1.59-1.53

p(66)+Be Cobalt-60

Detroit (USA)

RBE = 1.50 (1.54-1.47)

d(50)+Be

Cobalt-60

201612841

10

100

Nice (France)

p(62)+BeCobalt-60

RBE = 1.49 1.55-1.45

Orléans (France)

p(34)+BeCobalt-60

RBE = 1.79 1.89-1.71

161284

201612841

10

100

Nice

Faure

DetroitL-L-N

Orléans

GhentRiyadh

All cobalt-60 γ-ray beams

Absorbed dose / Gy

Num

ber o

f reg

ener

ated

cry

pts

per c

ircu

mfe

renc

e

Intercomparison of 7 neutron beams

Neu

tron

RB

E re

lativ

e to

the

p(65

)+B

e ne

utro

n be

am o

f Lou

vain

-la-

Neu

ve

d(14.5

)+Be (G

hent)

p(26)+

Be (Riya

dh)

p(34)+

Be (Orléa

ns)

p(66)+

Be (Faur

e)

Neutron effective energy (HVT 5/15 in cm)

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

1.1

1.0

0.9252015105

p(65)+

Be (Nice

)

d(48)+

Be (Detro

it)

d(50)+

Be

p(45)+B

e

p(65)+

Be (LLN) (

Ref.)

p(75)+

Be

p(34)+B

e

Early intestinal tolerance in mice after a single dose

Neu

tron

RB

E re

lativ

e to

the

p(65

)+B

e ne

utro

n be

am o

f Lou

vain

-la-

Neu

ve

Neutron beams produced at the variable-energy cyclotron CYCLONE of Louvain-la-Neuve

and visited facilities

0,1

1

10

100

1000

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Absorbed dose / Gy

Num

ber

of r

egen

erat

ed c

rypt

s pe

r ci

rcum

fere

nce

Cobalt-60 gamma-

rays

Carbon ions HIMAC

7 cm

0,1

1

10

100

1000

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Absorbed dose / Gy

4

56

7

1

Cobalt-60 gamma-

rays

Carbon ions HIMAC

Mid. SOBP

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

0 50 100 150 200

Depth in water / mm

Plateau

Beg. SOBP

End SOBP

13.7 keV/µm

40,9 keV/ µm

49,4 keV/ µm

70,7 keV/ µm

Ions lourds (légers !)

Toujours application duprotocole standard

Etude systématique de l ’EBR àdifférentes profondeurs

Faisceau de carbone-12 (290 MeV /u), produitau National Institute for Radiological Sciences(NIRS), Chiba, Japon)

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

0,1 1 10 100

Gamma

Protons

Carbon ions

Neutrons

Intestinal crypt regeneration

in mice (single dose)

Best estimates of LET or y (keV/ µm)

RB

E (r

ef. c

obal

t-60

γ-

rays

)