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Conférence de LCAIsabelle Boutron, Jacques Blacher

5/3/2012

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Résumez cet article en 254 mots sur la grille fournie (objectifs, méthodes, résultats,

conclusion)• Objectif • Comparer l’effet d’un traitement

hypolipémiant intensif et modéré sur la progression de l’athérosclérose coronaire chez les patients coronariens.

• Traitements et comparateurs et critère de jugement (1pt)

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Méthodes• Cet essai contrôlé randomisé multicentrique, en double

aveugle, comparait les effets d’un traitement hypolipémiant modéré par pravastatine 40 mg à un traitement hypolipémiant intensif par atorvastatine 80 mg administrés pendant 18 mois dans 34 centres communautaires et tertiaires des Etats-Unis.

• Randomisé (1pt)• Multicentrique (1pt)• double aveugle (1pt)• pravastatine 40 mg (1pt)• atorvastatine 80 mg (1pt)• 18 mois (1pt)• 34 centres communautaires et tertiaires des Etats-Unis (1pt)

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Méthodes

• Le critère de jugement principal était le pourcentage de modification du volume de l’athérome évalué par échographique intra-vasculaire à 18 mois.

• Le critère de jugement principal (1pt)• pourcentage de modification du volume de

l’athérome échographique intra-vasculaire (1pt)

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Résultats (1)

• Entre juin 1999 et septembre 2001, 657 patients étaient randomisés pour recevoir pravastatine (n=329) ou atorvastatine (n=328). Respectivement dans le groupe pravastatine et atorvastatine, 249 et 253 patients ayant des examens échographiques intra-vasculaires interprétables ont été analysés.

• Nb randomisé (1pt)• Nb analysés/nb exclus par bras (1pt)

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Résultats (2)

• Le pourcentage de modification du volume de l’athérome a montré un taux de progression significativement moindre dans le groupe atorvastatine (intensif) vs pravastatine (médiane IC[95%] =2.7 [0.2 à 4.7] vs -0.4 [-2.4 à 1.5] ;p = 0,02).

• Effet traitement par bras (2pt)• IC 95% (1pt)• P (1pt)

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Résultats (3)

• Des différences similaires entre les groupes ont été observées pour les paramètres secondaires d’efficacité : le volume total d’athérome (p = 0,02), le pourcentage de modification du volume d’athérome (p < 0,001), et les modifications du volume de l’athérome dans les sous-segments de 10 mm les plus sévèrement atteints (p < 0,01).

• Critères secondaires: (1pt)• p: (1pt)

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Résultats (4)

• Les deux traitements ont été bien tolérés sur le plan clinique et biologique avec 1 décès et 1 accident vasculaire cérébral dans chaque groupe ; 7 et 3 infarctus du myocarde dans le groupe pravastatine et atorvastatine respectivement.

• Tolérance: (1pt)

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Conclusions

• Chez des patients coronariens, un traitement hypolipémiant intensif avec atorvastatine a permis de réduire la progression de l’athérosclérose coronaire comparé à la pravastatine.

• Conclusion sur le critère principal (1pt)

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QUESTIONS

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Une période de wash-out de 4 à 10 semaines a été mise en œuvre. De quoi s’agit-il ? Quel est l’objectif de ce wash-out ?

• La période de wash-out consistait à interrompre les traitements hypolipémiants pendant au moins 4 semaines, puis les patients étaient traités par placebo pendant 2 semaines. (5pts)

• Cette période permet d’éliminer l’effet des autres traitements hypolipémiants et d’avoir des patients homogènes avec des taux de LDL-C entre 125 mg/dl et 210 mg/dl en l’absence de traitement au début de l’étude. (5pts)

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Quel est le critère de jugement principal de cette étude ? Quels sont les avantages et les inconvénients de ce type de critère de

jugement?• Le critère de jugement principal est le – pourcentage de modification du volume de l’athérome

(5pts)

• Avantages: faisabilité en termes – de nombre de patients (5pts)– durée de l’étude (5pts)– il faudrait inclure environ 10 000 patients avec un suivi

de 5 à 6 ans si on veut évaluer l’efficacité de ces traitements sur des critères cliniques.

• Les inconvénients: un critère de substitution (5pts)

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Rappel: qualité requise d’un critère de jugement

• Pertinence clinique• Doit répondre à la question posée• Fiabilité et reproductibilité– Décès– Décès par maladie cardiovasculaire– Examen clinique

• Simple et disponible chez tous les patients– phlébographie

• Reconnu et validé par d’autres études

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Critères de jugement intermédiairesCritères de substitution ou « Surrogate markers »

Critère de jugement

intermédiaire

Critère réellement pertinent

HTA Pression artérielle

- Décès- Décès par AVC

OstéoporoseDensité osseuse Tassements vertébraux

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Critères de jugement intermédiairesCritères de substitution ou « Surrogate markers »

Pourquoi utiliser de tels critères

• Nombre d’évènements faibles survenant après une longue durée de suivi incompatible avec la nécessité de faire bénéficier les malades des innovations thérapeutiques le plus précocement possible

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Critères de jugement intermédiairesCritères de substitution ou « Surrogate markers »

Avantage des critères de substitutions

• Diminution effectif nécessaire• Diminution de la durée (semaines ou mois

versus années)• Exemples : Lipides

- 100 patients, 3 à 12 mois, critère de jugement cholestérol

- Plusieurs milliers de malades, 4 à 5 ans, critère de jugement survie

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Critères de jugement intermédiairesCritères de substitution ou « Surrogate markers »

Risques

• Evaluation incomplète inadéquate

parfois trompeuse de l’efficacité

Ex : antiarythmiques après infarctus du myocarde

troubles de l’excitabilité mortalité

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Comment le critère de jugement principal a-t-il été évalué ? Pourquoi ?

• Standardisation de la réalisation de l’examen : (2pts)– même appareil, description précise de l’examen, – automatisation de l’examen, – vérification de la qualité des examens de façon centralisée

• Standardisation de la lecture de l’examen :– évaluation centralisée des images (2pts)

• Evaluation en aveugle de l’examen. (2pts)

• Ceci permet d’une part de limiter – les risques de biais d’évaluation (2pts) et d’autre part – d’améliorer la précision et la reproductibilité de l’évaluation (2pts).

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Quelles sont les hypothèses utilisées pour calculer le nombre de sujets nécessaires ?

• * alpha 0,05 (1pt)• * bêta 10 % / puissance 90%(1pt)• * hypothèse de différence de 7,4 % entre les

groupes et un écart-type de 23%(1pt)

• * 1/3 des patients n'arrivant pas à la 2e coronarographie (1pt)

• * finalement nécessité de 600 patients pour en avoir 400 exploitables. (1pt)

Rappel: Calcul nb de sujets à inclure

• Nb de patients à inclure dans l’essai– Risque α– Puissance– Différence attendue– Proportion d’évènements dans le bras contrôle (si

critère de jugement binaire) ou écart-type si critère de jugement continu

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L’analyse principale est-elle une analyse en intention de traiter ? Justifiez votre réponse.

• Non, (5pts)– les patients n’ayant pas pris le traitement et

n’ayant pas terminé l’évaluation échographique ont été exclus de l’analyse principale (5pts)

– 80 (24%) patients exclus dans le bras pravastatine et 75 (23%) dans le bras atorvastatine.

Rappel: Population d’analyseAnalyse en intention de traiter

• Tous les patients randomisés sont analysés

• Tous les patients randomisés sont analysés dans leur groupe de randomisation quelque soit le traitement reçu

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Rappel: Population d’analyseAnalyse en intention de traiter

R

aspirine

Aspirine +chirurgie

10 AVC 10 AVC

10 AVC 10 AVC

1 mois

1 mois

Analyse en ITT: 20% événements dans chaque groupe

Analyse selon le traitement reçu:10/90=11% (traitement) vs 20% (contrôle) RRR=50%

100 patients

100 patients Intervention chirurgicale

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Rappel: Population d’analyseAnalyse en intention de traiter

But : Préserver les avantages de la randomisation

Accouchement par le siège

R

Voie basseN = 90

CésarienneN = 90

Voie basseN = 80

CésarienneN = 10

CésarienneN = 90

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Comment les auteurs ont-ils exploré le risque de biais d’attrition (biais liés aux données manquantes) ?

• Les auteurs ont fait des analyses de sensibilité (5pts) détaillées dans le tableau 5 – en utilisant 2 méthodes d’imputation des données

manquantes (5pts) : une imputation sur la médiane, et une imputation avec absence de modification (LOCF).

Rappel: Evaluation du risque de biais d’attrition

1) Analyse en intention de traiter

2) Mise en œuvre d’une méthode d’imputation des données manquantes adaptée

3) Nombre de données manquantes limité, avec des proportions similaires et des raisons similaires dans les 2 groupes

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Comment interprétez-vous les résultats de l’analyse en sous-groupe pour les patients ayant atteint une concentration recommandée de LDL-C inférieure à 100 mg/dl selon le

National Cholesterol education program (NCEP) ?

• Le résultat ne montre pas de différence statistiquement significative (5pts) entre les 2 groupes avec une médiane à 1.9 dans le bras pravastatine vs -0.9 dans le bras atorvastatine ; p=0.07.

• Ce résultats doit être interprétés avec prudence car il s’agit d’un analyse en sous groupe (2pts)( non prédéfinie (3pts)(post-hoc)

Règles d’interprétation des analyses en sous-groupe

• Doivent être prédéfinies– Randomisation stratifiée sur ces paramètres

• Nombre limité Multiplication des analyses en sous groupes= inflation du

risque α– Risque de présentation sélective des sous-groupes où résultats

significatifs– Méfiance si le résultat pour le critère de jugement principal n’est

pas significatif

• Test d’interaction 28

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D’après les auteurs, faut-il modifier les recommandations internationales et recommander un

traitement intensif ? Qu’en pensez-vous ?

• Oui, (1pt)• Les auteurs proposent une modification des

recommandations, ainsi qu'ils le notent dans leur conclusion,

• Je ne suis pas d’accord, (2pts) il faut attendre les résultats d’autres études qui évaluent des évènements cliniques avant de discuter d'une modification de recommandations pour la pratique. (2pt)

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Autres questions possibles :

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Rédigez le titre de cette étude.

• Effet d’un traitement hypolipémiant intensif • comparé à un traitement modéré • sur la progression de l’athérosclérose

coronaire • chez les patients coronariens aux Etats Unis • Essai contrôlé randomisé multicentrique en

double aveugle

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Les conflits d’intérêt de cette étude ont-ils été déclarés ? Justifiez.

• Oui, l’étude est financée par un laboratoire Pharmaceutique, le rôle du sponsor aux différentes étapes de cette étude est explicite dans l’article et les auteurs ont tous déclaré leurs conflits d’intérêt dans le paragraphe liens financiers.

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Que pensez-vous de la conclusion proposée par les auteurs

• « Par rapport aux valeurs initiales, les patients traités par atorvastatine n’ont eu aucune modification du volume de l’athérome, alors que les patients traités par pravastatine ont eu une progression de l’athérosclérose coronaire. Ces différences peuvent être dues à une réduction plus importante des lipoprotéines athérogènes et de la protéine C réactive chez les patients traités par atorvastatine. »