CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS :

BILAN ET PERSPECTIVES

Christophe TOURNIGANDHôpital Saint Antoine, Paris

Mortalité (1999) et incidence (2000) des cancers digestifs en fonction du sexe

21158

14943

29900

22000

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

Nom

bre

de c

as

Mortalité masculine Mortalité féminine Incidence chez l'homme Incidence chez la femme

Nombre observé de décès en 1999 et nombre estimé de nouveaux cas en 2000

Mortalité et incidence des cancers digestifs

Hill C, Doyon F. Fréquence des cancers en France. Bull Cancer 2003 ;90(3) :207-13

Quelles avancées depuis 10-15 ans ?

Quelles avancées ?

• Cancer du colon adjuvant

• Cancer colorectal métastatique

• Cancer de l’estomac localisé

• Hépatocarcinome avancé

• Cancer du pancréas localisé

• Cancer du pancréas métastatique

ASCO 2007 - D’après de Gramont A et al., abstract 4007 actualisé

n = 1 123

n = 1 123

Stade II, 40 %Stade III, 60 %

Pro

bab

ilit

é

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 12 24 6036 48 9672 84

HR [IC95]: 0,85 [0,72-1,01]

FOLFOX4

LV5FU2Événements

FOLFOX4 243/1 123 (21,6 %)

LV5FU2 279/1 123 (24,8 %)

2,6%

p = 0,0571,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 12 24 6036 48 9672 84

HR [CI95]

p = 0,996

FOLFOX4 stade II

LV5FU2 stade II

FOLFOX4 stade III

LV5FU2 stade III

0 Mois

p = 0,029

Mois

Survie globale Survie globale (stades II et III)

0,1%

4,4%

Stage II 1,00 [0,71-1,42]Stage III 0,80 [0,66-0,98]

RR

FOLFOX46 mois

LV5FU26 mois

Cancer du côlon : FOLFOX adjuvant

MOSAIC

Taux de réponse :

15% 60%

Survie globale :

12 months 24 - 30months

Cancer colorectal métastatique

FOLFOX – FOLFIRI – Thérapies ciblées

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 23:9441-9442 2005

Relationship between percentage of patients receiving FU/LV, irinotecan, and oxaliplatin (3 drugs) and the reported median OS

PF

S (

mo

nth

s)

Response (%)10 20 30 40 50

3

6

9

5-FU continuous

5-FU bolus

UFT/Xeloda

5-FU + oxaliplatin

5-FU + CPT11

AvastinAvastin

Cancer colorectal métastatique

00

Cancer de l’estomac localisé

2 possibilités :

•Radiochimiothérapie post-opératoire (Mc Donald)

•Chimiothérapie pré-post-opératoire (ECF)

Adjuvant chemoradiotherapy:Phase III trial (SWOG 9008/INT 0116)

0 24 48 72 96 120

Time from registration (months)

0

20

40

60

80

100

Su

rviv

al (

%)

p=0.01

n Events

Median OS

(months)

Chemo-radiotherapy

281 160 35

Observation 275 185 28

Macdonald J, et al. N Engl J Med 2001; 345:725-730. Updated ASCO GI 2004.OS = overall survival

Etude MAGIC : survie sans récidive

Time from randomisation (months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72

Pro

gre

ssio

n-f

ree

surv

ival

rat

e

EventsTotal

163

190

250

253

CSC

S

Log-rank p-value = 0.0001

Hazard ratio = 0.66

(95% CI: 0.53 to 0.81)

Cunningham D, et al. ASCO 2005 (Abstract 4001).

Survie à 5 ans : 36.3% vs 23%

Cancer du pancréas métastatiqueGEMCITABINE

Gemcitabinen=63

5-Fluorouraciln=63

Median Survival 5.65 months * 4.41 months

6-months survival 46% 31%

9-months survival 24% 6%

12-months survival 18% 2%

* p = 0.0025

Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997

990088007700660055004400330022001100000 12 84

110000

24 36 48 60 72

p<0.001

Cancer du pancréas localisé : gemcitabine adjuvant

DFS99008800770066005500440033002200110000

0 12 84

110000

24 36 48 60 72

OS

p = 0.06

Chirurgie vs chirurgie puis gemcitabine

Carcinome hepatocellulaire :

enfin une avancée !

Le Sorafenib (Nexavar®)

ASCO 2007 - D’après Lovet J et al. abstract LBA1 actualisé

Étude SHARP : sorafenib et hépatocarcinome

Sorafenib

Médiane : Médiane : 46,3 sem.46,3 sem.(IC95 : 40,9 ; 57,9)

Pro

ba

bil

ité

Semaines

Hazard-ratio (sor/pla) : 0,69(IC95 : 0,55 ; 0,87) p = 0,00058*

PlaceboMédiane : 34,4 sem.(IC95 : 29,4 ; 39,4)

1,00

0

0,75

0,50

0,25

0 808 16 24 32 40 48 56 64 72

Pro

ba

bil

ité

Semaines

1,00

0

0,75

0,50

0,25

546 12 18 24 30 36 42 480

Sorafenib

Médiane : 24,0Médiane : 24,0 sem.sem.(IC95 : 18,0 ; 30,0)PlaceboMédiane : 12,3 sem.(IC95 : 11,7 ; 17,1)

Hazard-ratio (sor/pla) : 0,58(IC95 : 0,45 ; 0,74) p = 0,000007

Survie globale Survie sans progression

Comment avance la recherche ?

• Développement de nouveaux médicaments :– Préclinique / Phase I …– Métastatique X° ligne, puis 1° ligne, puis adjuvant– Exemples : oxaliplatine, gemcitabine…– Contre-exemples : irinotécan– Limites : c’est long ! Dépendant de l’industrie– La mode : marqueurs précoces, phase II randomisées

• Développement de nouvelles stratégies• Problème de financement de la recherche :

– Industrielle vs académique

Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ?

Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ?

• En situation métastatique– Le taux de réponse : ++– La survie sans progression : ++++– La survie globale : - - -

Survie sans progression ligne 1 SSP ligne 2

Survie globale

Baseline 8 semaines

Mesures bidimensionnelles OMS

RECIST CriteriaResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors

• Simplification• 4 catégories (CR, PR, PD, SD)• Mesures uni-dimensionnelles

RECIST Criteria

• CR = disparition de toutes les cibles• PR = 30% de diminution de la somme des plus

grands diam. des cibles• PD = 20% d’augmentation• SD = peu de changement (pas critères ci-

dessus)

CR = complete response

PR = partial response

PD = progressive disease

SD = stable disease

20 weeks (PR at - 39%)baseline

24 weeks (PR confirmed - 52%) 52 weeks (- 74%)

metastatic renal cell

baseline 13 wks (– 7 %)

27 wks (PR – 43 %)

Thérapies ciblées : une évaluation particulière

Choi et al. AJR Am J Roentgenol. 2004;183:1619.

Pre-imatinib mesylate 2 monthsimatinib mesylate

CT

18FDG-PET

Willett CG et al. (2007) Complete pathological response to bevacizumab and chemoradiation in advanced rectal cancer Nat Clin Pract Oncol 4: 316–321 doi:10.1038/ncponc0813

Figure 2 Evaluation of tumor response using imaging

Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ?

• En situation adjuvante– La survie sans récidive– La survie globale, oui mais mesure tardive

Survie sans récidive Survie après rechute

Survie globale

Les thérapies ciblées

• Ciblage moléculaire– EGFR

• Cetuximab (Erbitux®), anticorps chimérique• Panitumumab (Vectibix®), anticorps humain

– VEGF• Bevacizumab (Avastin®), anticorps

EGFR1IGFRIMC-A12CP-751CP-871 EGFR1

Ub

Ub

Ub

Ub

Ub

UbUb

Ub

UbUb

Cell cycle prog.Cellular adhesionProliferationAnti-apoptosis

Pro

teas

om

e

20S

19S

Bortezomib

NF?B

TNF-?IL6Bcl2

VEGFCyclin D1D2MYC

survival proliferation angiogenesis metastasis

antisense oligonucleotide

Grb2

MEK

ERK

PDK

p70S6K

STAT

STAT5

STAT5

STAT

STAT

SrcRasRasSOS

FTFTIFTISorafenib

c-Junc-mycc-Fos

FT

CetuximabPanitumumabEMD-72000Matuzumab

Raf

PI3K

AKt

mTOR

GefitinibErlotinibLapatinibCI-1033EKB-569AEE788 EXEL 7647BIBW2992

PIP2 PIP3

NF-B

PTEN

RapamycineTsemsirolimus/CCI-779Everolimus/RAD001AP23573

STAT3

elF

-4E

4E-B

P

4E-B

Pel

F-4

E

proliferationsurvival

pRb

p53

Abl

STAT STAT

MAP

K

Jak

p53

Gene transcription

R

G protein

PKC

GSK3β

CI-1040

Enzastaurin

EGFR1IGFRIMC-A12CP-751CP-871 EGFR1

Ub

Ub

Ub

Ub

Ub

UbUb

Ub

UbUb

Cell cycle prog.Cellular adhesionProliferationAnti-apoptosis

Pro

teas

om

e

20S

19S

Bortezomib

NF?B

TNF-?IL6Bcl2

VEGFCyclin D1D2MYC

survival proliferation angiogenesis metastasis

antisense oligonucleotide

Grb2

MEK

ERK

PDK

p70S6K

STAT

STAT5

STAT5

STAT

STAT

SrcRasRasSOS

FTFTIFTISorafenib

c-Junc-mycc-Fos

FT

CetuximabPanitumumabEMD-72000Matuzumab

Raf

PI3K

AKt

mTOR

GefitinibErlotinibLapatinibCI-1033EKB-569AEE788 EXEL 7647BIBW2992

PIP2 PIP3

NF-B

PTEN

RapamycineTsemsirolimus/CCI-779Everolimus/RAD001AP23573

STAT3

elF

-4E

4E-B

P

4E-B

Pel

F-4

E

proliferationsurvival

pRb

p53

Abl

STAT STAT

MAP

K

Jak

p53

Gene transcription

R

G protein

PKC

GSK3β

CI-1040

Enzastaurin

Amado, R. G. et al. J Clin Oncol; 26:1626-1634 2008

Panitumumab : importance du statut K-ras

K-ras muté

7.4 vs 7.3 sem

K-ras sauvage

12.3 vs 7.3 sem

Le futur

• Le plein essor des thérapies ciblées

• Le rôle de la biologie

• Evaluer rapidement leur efficacité

• Un stratégie de développement

• Des effets secondaires à prendre en compte

• Un coût élevé