CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS : BILAN ET PERSPECTIVES Christophe TOURNIGAND Hôpital Saint...
-
Upload
salome-berthier -
Category
Documents
-
view
108 -
download
0
Transcript of CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS : BILAN ET PERSPECTIVES Christophe TOURNIGAND Hôpital Saint...
CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS :
BILAN ET PERSPECTIVES
Christophe TOURNIGANDHôpital Saint Antoine, Paris
Mortalité (1999) et incidence (2000) des cancers digestifs en fonction du sexe
21158
14943
29900
22000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
Nom
bre
de c
as
Mortalité masculine Mortalité féminine Incidence chez l'homme Incidence chez la femme
Nombre observé de décès en 1999 et nombre estimé de nouveaux cas en 2000
Mortalité et incidence des cancers digestifs
Hill C, Doyon F. Fréquence des cancers en France. Bull Cancer 2003 ;90(3) :207-13
Quelles avancées depuis 10-15 ans ?
Quelles avancées ?
• Cancer du colon adjuvant
• Cancer colorectal métastatique
• Cancer de l’estomac localisé
• Hépatocarcinome avancé
• Cancer du pancréas localisé
• Cancer du pancréas métastatique
ASCO 2007 - D’après de Gramont A et al., abstract 4007 actualisé
n = 1 123
n = 1 123
Stade II, 40 %Stade III, 60 %
Pro
bab
ilit
é
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
00 12 24 6036 48 9672 84
HR [IC95]: 0,85 [0,72-1,01]
FOLFOX4
LV5FU2Événements
FOLFOX4 243/1 123 (21,6 %)
LV5FU2 279/1 123 (24,8 %)
2,6%
p = 0,0571,0
0,8
0,6
0,4
0,2
00 12 24 6036 48 9672 84
HR [CI95]
p = 0,996
FOLFOX4 stade II
LV5FU2 stade II
FOLFOX4 stade III
LV5FU2 stade III
0 Mois
p = 0,029
Mois
Survie globale Survie globale (stades II et III)
0,1%
4,4%
Stage II 1,00 [0,71-1,42]Stage III 0,80 [0,66-0,98]
RR
FOLFOX46 mois
LV5FU26 mois
Cancer du côlon : FOLFOX adjuvant
MOSAIC
Taux de réponse :
15% 60%
Survie globale :
12 months 24 - 30months
Cancer colorectal métastatique
FOLFOX – FOLFIRI – Thérapies ciblées
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 23:9441-9442 2005
Relationship between percentage of patients receiving FU/LV, irinotecan, and oxaliplatin (3 drugs) and the reported median OS
PF
S (
mo
nth
s)
Response (%)10 20 30 40 50
3
6
9
5-FU continuous
5-FU bolus
UFT/Xeloda
5-FU + oxaliplatin
5-FU + CPT11
AvastinAvastin
Cancer colorectal métastatique
00
Cancer de l’estomac localisé
2 possibilités :
•Radiochimiothérapie post-opératoire (Mc Donald)
•Chimiothérapie pré-post-opératoire (ECF)
Adjuvant chemoradiotherapy:Phase III trial (SWOG 9008/INT 0116)
0 24 48 72 96 120
Time from registration (months)
0
20
40
60
80
100
Su
rviv
al (
%)
p=0.01
n Events
Median OS
(months)
Chemo-radiotherapy
281 160 35
Observation 275 185 28
Macdonald J, et al. N Engl J Med 2001; 345:725-730. Updated ASCO GI 2004.OS = overall survival
Etude MAGIC : survie sans récidive
Time from randomisation (months)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72
Pro
gre
ssio
n-f
ree
surv
ival
rat
e
EventsTotal
163
190
250
253
CSC
S
Log-rank p-value = 0.0001
Hazard ratio = 0.66
(95% CI: 0.53 to 0.81)
Cunningham D, et al. ASCO 2005 (Abstract 4001).
Survie à 5 ans : 36.3% vs 23%
Cancer du pancréas métastatiqueGEMCITABINE
Gemcitabinen=63
5-Fluorouraciln=63
Median Survival 5.65 months * 4.41 months
6-months survival 46% 31%
9-months survival 24% 6%
12-months survival 18% 2%
* p = 0.0025
Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997
990088007700660055004400330022001100000 12 84
110000
24 36 48 60 72
p<0.001
Cancer du pancréas localisé : gemcitabine adjuvant
DFS99008800770066005500440033002200110000
0 12 84
110000
24 36 48 60 72
OS
p = 0.06
Chirurgie vs chirurgie puis gemcitabine
Carcinome hepatocellulaire :
enfin une avancée !
Le Sorafenib (Nexavar®)
ASCO 2007 - D’après Lovet J et al. abstract LBA1 actualisé
Étude SHARP : sorafenib et hépatocarcinome
Sorafenib
Médiane : Médiane : 46,3 sem.46,3 sem.(IC95 : 40,9 ; 57,9)
Pro
ba
bil
ité
Semaines
Hazard-ratio (sor/pla) : 0,69(IC95 : 0,55 ; 0,87) p = 0,00058*
PlaceboMédiane : 34,4 sem.(IC95 : 29,4 ; 39,4)
1,00
0
0,75
0,50
0,25
0 808 16 24 32 40 48 56 64 72
Pro
ba
bil
ité
Semaines
1,00
0
0,75
0,50
0,25
546 12 18 24 30 36 42 480
Sorafenib
Médiane : 24,0Médiane : 24,0 sem.sem.(IC95 : 18,0 ; 30,0)PlaceboMédiane : 12,3 sem.(IC95 : 11,7 ; 17,1)
Hazard-ratio (sor/pla) : 0,58(IC95 : 0,45 ; 0,74) p = 0,000007
Survie globale Survie sans progression
Comment avance la recherche ?
• Développement de nouveaux médicaments :– Préclinique / Phase I …– Métastatique X° ligne, puis 1° ligne, puis adjuvant– Exemples : oxaliplatine, gemcitabine…– Contre-exemples : irinotécan– Limites : c’est long ! Dépendant de l’industrie– La mode : marqueurs précoces, phase II randomisées
• Développement de nouvelles stratégies• Problème de financement de la recherche :
– Industrielle vs académique
Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ?
Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ?
• En situation métastatique– Le taux de réponse : ++– La survie sans progression : ++++– La survie globale : - - -
Survie sans progression ligne 1 SSP ligne 2
Survie globale
Baseline 8 semaines
Mesures bidimensionnelles OMS
RECIST CriteriaResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors
• Simplification• 4 catégories (CR, PR, PD, SD)• Mesures uni-dimensionnelles
RECIST Criteria
• CR = disparition de toutes les cibles• PR = 30% de diminution de la somme des plus
grands diam. des cibles• PD = 20% d’augmentation• SD = peu de changement (pas critères ci-
dessus)
CR = complete response
PR = partial response
PD = progressive disease
SD = stable disease
20 weeks (PR at - 39%)baseline
24 weeks (PR confirmed - 52%) 52 weeks (- 74%)
metastatic renal cell
baseline 13 wks (– 7 %)
27 wks (PR – 43 %)
Thérapies ciblées : une évaluation particulière
Choi et al. AJR Am J Roentgenol. 2004;183:1619.
Pre-imatinib mesylate 2 monthsimatinib mesylate
CT
18FDG-PET
Willett CG et al. (2007) Complete pathological response to bevacizumab and chemoradiation in advanced rectal cancer Nat Clin Pract Oncol 4: 316–321 doi:10.1038/ncponc0813
Figure 2 Evaluation of tumor response using imaging
Comment évaluer l’efficacité des chimiothérapies ?
• En situation adjuvante– La survie sans récidive– La survie globale, oui mais mesure tardive
Survie sans récidive Survie après rechute
Survie globale
Les thérapies ciblées
• Ciblage moléculaire– EGFR
• Cetuximab (Erbitux®), anticorps chimérique• Panitumumab (Vectibix®), anticorps humain
– VEGF• Bevacizumab (Avastin®), anticorps
EGFR1IGFRIMC-A12CP-751CP-871 EGFR1
Ub
Ub
Ub
Ub
Ub
UbUb
Ub
UbUb
Cell cycle prog.Cellular adhesionProliferationAnti-apoptosis
Pro
teas
om
e
20S
19S
Bortezomib
NF?B
TNF-?IL6Bcl2
VEGFCyclin D1D2MYC
survival proliferation angiogenesis metastasis
antisense oligonucleotide
Grb2
MEK
ERK
PDK
p70S6K
STAT
STAT5
STAT5
STAT
STAT
SrcRasRasSOS
FTFTIFTISorafenib
c-Junc-mycc-Fos
FT
CetuximabPanitumumabEMD-72000Matuzumab
Raf
PI3K
AKt
mTOR
GefitinibErlotinibLapatinibCI-1033EKB-569AEE788 EXEL 7647BIBW2992
PIP2 PIP3
NF-B
PTEN
RapamycineTsemsirolimus/CCI-779Everolimus/RAD001AP23573
STAT3
elF
-4E
4E-B
P
4E-B
Pel
F-4
E
proliferationsurvival
pRb
p53
Abl
STAT STAT
MAP
K
Jak
p53
Gene transcription
R
G protein
PKC
GSK3β
CI-1040
Enzastaurin
EGFR1IGFRIMC-A12CP-751CP-871 EGFR1
Ub
Ub
Ub
Ub
Ub
UbUb
Ub
UbUb
Cell cycle prog.Cellular adhesionProliferationAnti-apoptosis
Pro
teas
om
e
20S
19S
Bortezomib
NF?B
TNF-?IL6Bcl2
VEGFCyclin D1D2MYC
survival proliferation angiogenesis metastasis
antisense oligonucleotide
Grb2
MEK
ERK
PDK
p70S6K
STAT
STAT5
STAT5
STAT
STAT
SrcRasRasSOS
FTFTIFTISorafenib
c-Junc-mycc-Fos
FT
CetuximabPanitumumabEMD-72000Matuzumab
Raf
PI3K
AKt
mTOR
GefitinibErlotinibLapatinibCI-1033EKB-569AEE788 EXEL 7647BIBW2992
PIP2 PIP3
NF-B
PTEN
RapamycineTsemsirolimus/CCI-779Everolimus/RAD001AP23573
STAT3
elF
-4E
4E-B
P
4E-B
Pel
F-4
E
proliferationsurvival
pRb
p53
Abl
STAT STAT
MAP
K
Jak
p53
Gene transcription
R
G protein
PKC
GSK3β
CI-1040
Enzastaurin
Amado, R. G. et al. J Clin Oncol; 26:1626-1634 2008
Panitumumab : importance du statut K-ras
K-ras muté
7.4 vs 7.3 sem
K-ras sauvage
12.3 vs 7.3 sem
Le futur
• Le plein essor des thérapies ciblées
• Le rôle de la biologie
• Evaluer rapidement leur efficacité
• Un stratégie de développement
• Des effets secondaires à prendre en compte
• Un coût élevé