Post on 04-Apr-2015
Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer)
3e population de lymphocytes
… aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative
Cellules NKCellules NK
TTBB
NKNK5 - 15%
renouvellement~ bimensuel
CD3+CD19+
Grands lymphocytes granuleux• Sang, Lymphe, Organes Lymphoïdes• Foie, Poumon, Intestin, Utérus …• Foyers inflammatoires
"ni T ni B" : CD3nég CD19nég
2 sous-populations
2 marqueurs : intensité d'expression // fonctionnalité : • CD56• CD16 = FcRIII
2 types de récepteurs (non réarrangés) activation :• 0 – 1 – quelques R inhibiteurs (nombre et type ≠ selon les clones)
• plusieurs R activateurs ( pour la plupart des cellules de la sous-population)~
2x10
9
CD56
Cellules NK : Récepteurs CD56 et CD16Cellules NK : Récepteurs CD56 et CD16
CD16 = FcRIII
IgG
CD56Héparane-sulfate…
Récepteurd'adhérence
+-
>90% des NK des organes lymphoïdesCD56+fort CD16nég/+faible
90% des NK circulantesCD56+faible CD16+
2 sous-populations
S L
2D
KIR Killer Ig-like Receptors
0/1/2/3 … selon les clonesprincipalement clones CD56+faible
CD94-NKG2~ tous les clones CD56+fort
certains clones CD56+faible
Récepteurs pour le CMH classe IRécepteurs pour le CMH classe I
94 94 94 94 NKG2
NKG2NKG2NKG2
HLA-E
Hétérodimères Lectines C
+-
KIR2DL4 … HLA-G
KIR2DL …C1
KIR2 D1 … C2
23
LS
HLA-C(Asn/Lys80)
3D
HLA-B (Bw4) (quelques HLA-A)
1er à être exprimé
ou
Récepteurs de détresseRécepteurs de détresse
NCRNatural Cytotoxicity Receptors
Protéines de stressou Protéines tumorales
ou Hémagglutininesou autres Protéines virales
+-
NKp44
NKp30
NKp46
NKp80Lectine des ¢ myéloïdes
activées (AICL)
NKG2D Protéines de stress
apparentéesau CMH
Homodimères Lectines C
+-
~ tous les clonesclones
activés
Cellules NK : Intégration des signauxCellules NK : Intégration des signaux
Motif ITAM Tyrosine-Kinases• Intrinsèque• ou Protéine adaptatrice associée
Motif ITIM Tyrosine-Phosphatases
… et signaux :• R associés à l'adhérence (ex. DNAM-1 intégrines, nectines)• R de Cytokines :
• IL-2 IL-15 prolifération, différenciation• IFN-/• IL-12 IL-18• IL-1
• R de Danger
R inhibiteursexpression propre au clone
KIR principalement sur clones CD56+faible CD16+
R activateursexpression sur la
plupart des clonesNKp46 sur tous
les clones
effet prédominant si interaction R - Ligand
effet prédominant si interaction R - Ligand
Tolérance au "soi" Rejet du "non soi"
GR : pas/peu d'expression du CMHpas/peu de ligands des R activateurs
¢ saine : expression du CMH classe Ipas/peu de ligands des R activateurs
Virus, Cancer …
Allogreffe …
"soi manquant"
"soi altéré" ou "non soi
activant"
CMH classe I : 3 gènes classiques … et d'autresCMH classe I : 3 gènes classiques … et d'autres
B C ADPA DQA DRADPB DQB DRB
DP DQ DR B C AAllèles ++ ++ +++ ++++ +++ ++++
C1/C2Bw4
KIR
3D
KIR
2DL
1/2
S 1
L 1
S 1
NK
p30
NK
p44
NK
p30
NK
p44
6
MIC
A/B
NK
G2D
Intestin¢ Dendritiques activées
Cancers
Intestin¢ Dendritiques activées
Cancers
CD
94-N
KG
2
Fixe le peptide signal de HLA-A/B/C= reflet d'expression du CMH classe I
pathologie : CMH et peptide manquant ou remplacé par : Protéines
de stress ou d'agents infectieux
Fixe le peptide signal de HLA-A/B/C= reflet d'expression du CMH classe I
pathologie : CMH et peptide manquant ou remplacé par : Protéines
de stress ou d'agents infectieux
E
E
G
G
KIR
2DL
4
LIR
1
PlacentaCancersPlacentaCancers
Bw6
Ségrégation indépendante des gènes des récepteurs
LRC : Complexe des Récepteurs LeucocytairesLeukocyte Receptor Complex
Récepteurs LIR Récepteurs KIR NKp46ProtéinesAdaptatrices associées aux R activateurs
19
12
NKG2A/B/C/D/E
CD94NKp80
6
NKp30NKp44
HL
A
2 groupes d'haplotypes :• A : uniquement KIR inhibiteurs ( C1, C2 et Bw4)• B : KIR inhibiteurs et KIR activateur ( C2 ou Bw4)
… etvariation du nombre de gènes, plusieurs allèles/gène
AA
AB
BB
~30%
au contact des ¢ Dendritiques et Lymphocytes T
IL-2IL-15
90%
CD56+fort CD16nég
CCR7+
NKNK
TT
IL-2 NCRs, CD16IL-2 NCRs, CD16
Développement des cellules NK
Pro-NK
IL-15
Développement Homéostasie Dissémination
90%
CD56+faible CD16+
Organes Foyer inflammatoire
Niche tumorale…
Organes Foyer inflammatoire
Niche tumorale…
CSH
>>
Activation si la ¢n'exprime pas lamolécule CMH
correspondante, même si d'autres molécules CMH
sont normalement exprimées
Activation si la ¢n'exprime pas lamolécule CMH
correspondante, même si d'autres molécules CMH
sont normalement exprimées
IL-15
Pro-NK
"Education" des cellules NK
CSH
CD94-NKG2 ± KIR(s)
Pro-NKanergiqueanergique
Cellules NK : des clones à expression ≠ de R inhibiteurset 2 sous-populations à fonction partiellement ≠
Cellules NK : des clones à expression ≠ de R inhibiteurset 2 sous-populations à fonction partiellement ≠
CD56+faible CD16+
≠ clones portant des KIR ≠et beaucoup portant NKG2D
CD56+fort CD16nég
≠ clones KIRnég/(+)
mais CD94-NKG2A+
IL-2 IL-15IL-2 IL-15IL-12 IL-18 IL-12 IL-18
IFN-IFN-// IL-1IL-1
90% des NK circulantes>90% des NK des organes lymphoïdes, de l'utérus
CytokinesChimiokines
+++
expression ~ de R activateurs
Cytotoxicité +++
CytokinesChimiokines
Soi manquant,Soi altéré
ou Non Soi
Cytotoxicité
NaturelleCytotoxicité directe
NKNK
NKNK
CD16 = FcRIII
Ac IgG
Cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante
Cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante
CD56+faible CD16+
contact(intégrines,DNAM-1…)
polarisationdégranulation
TNFPerforineGranzymes
Ligands mortifères
FasL TRAIL
apoptose
Production de Cytokines
NKNK
CD56+fort CD16nég > CD56+faible CD16+
Chimiokines CCL3/4/5
IL-8
IFN-
TNF
GM-CSF
IL-10
… dépendante du contexte d'activation
Débris cellulaires R de Danger capture d'Ag
NKNK
Recrutement des NK foyer inflammatoireChimiokines inflammatoiresIntégrines 1 et 2DNAM-1…
NKNK
CD56+fort
CD16+
CD56+faible
Cytotoxicité
CytokinesChimiokines
NCRs Perforine granzymes
IL-15IL-12 IL-18
IFN-
NKNK
réplication virale infection (VIH)
Production de Cytokines ± Cytotoxicité
IFN- TNFCCL3/4/5
DDDD maturation (NKp30 NKG2D)
DC immatures (CMH non )
TNFGM-CSF
MMΦΦMMΦΦ
activation MΦ microbicidie
MΦ infectés (CMH non )
NeuNeuNeuNeu
IL-8
IFN- TNFCCL3/4/5
IL-12IL-15IFN-/
IL-12IL-15IFN-
IL-2IFN-
prolifération tumorale prolifération tumorale
IFN- TNF
T CD4T CD4
polarisationTh1/Tc1
recrutementLcT CCR5+
T CD8T CD8
IFN-
Principales fonctions des cellules NK dans l'immunité
NKNK
NKCD56+CD16neg
HLA-CHLA-GHLA-E
trophoblaste
Interférons et
NKIFN- Immunité
adaptative
virus
jours
TumeursTumeurs
Cytokines inhibitricesLc T régulateurs induits
Cytotoxicité, IFN-, ChimiokinesProtectionProtection
allogreffes decellules soucheshématopoïétiques(≠ allotypes CMH)
allogreffes decellules soucheshématopoïétiques(≠ allotypes CMH)
RejetRejet
effet anti-leucémiqueeffet anti-leucémique
R.I. innée + adaptative : Complémentarité – Interactivité :Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface
NKNK
TT
BB
Cellules tissulaires
Cellules spécialisées
Cellules sentinellesCellules "relai"
Lymphocytes àRécepteur réarrangé
pour l'Ag
innéinnéinnéinné adaptatifadaptatifadaptatifadaptatif
Prépare - Oriente Renforce - Complète
IL-15IL-12IFN-
TNFGM-CSF
IFN-IL-2
Ac IgGIL-15IL-12
Relai
R.I. innée + adaptative : Complémentarité – Interactivité :Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface
innéinnéinnéinné adaptatifadaptatifadaptatifadaptatifCellules tissulaires
Cellules spécialisées
Cellules sentinellesCellules "relai"
DD
BB
Lymphocytes àRécepteur réarrangé
pour l'Ag
Prépare – OrientePrépare – Orientela réponse immunela réponse immune
Prépare – OrientePrépare – Orientela réponse immunela réponse immune
Renforce Renforce ComplèteComplète
Renforce Renforce ComplèteComplète
NKTNKTGlycolipides
Sphingolipides+ CD1d
TTPhospho-Ag
Protéinesde stress
Peptide+ CMH
TCD8T
CD8T
CD4T
CD4
ProtéinePolysaccharide
NKNK
"relai""relai""relai""relai"
NKNK
TCD8T
CD8
TCD8T
CD8
ActivationDifférenciationpar l'Ag
CytotoxicitéPerforine Granzymes
TNF …
IFN- TNFChimiokine
s
CytotoxicitéPerforine Granzymes
TNF …
IFN- TNFChimiokine
s
TCR
TCR
KIRKIR
stressstress
NCRNCR
IL-2IL-15IL-12
IL-2IL-12
Cellules NK et lymphocytes T CD8 cytotoxiques :complémentarité, ressemblances et différences
Virus, cancers, greffes …
GrossesseGrossesse