Candidose invasive en réanimation

Arnaud Friggeri Réanimation Lyon-sud DU d’infectiologie 2015

Aucun lien d’intérêt

Soyons pragmatiques

Commençons par le plus intéressant: Conclusion et recommandations

• Ce n’est pas fréquent 7,5% de patients traités pour 2,5% d’infections prouvées Candidémie 10/1000 admissions Aspergillus 6,3/1000 admissions • C’est grave: Mortalité > 30% > 60% en cas de choc associé • Infection documentée:

Enlever les cathéters Contrôler la source Traiter vite Avec des échinocandines

Traitement probabiliste…Pour qui … Interaction antibiothérapie/sensibilité

Pré-Conclusion

Recommandations IDSA 2008

1. Avant identification de l’espèce : – soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j), – soit une échinocandine :

• caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j), • ou micafungine (100 mg/j), • ou anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j). A1

2. Une échinocandine est préférable : pour les infections modérées à sévères et chez les patients récemment exposés à un antifongique azolé.

A3

(Pappas, Clin Infect Dis 2009)

Diagnostic biologique

Prouver l’infection

Eliminer l’infection

Valeurs prédictives négatives ++++

Prélèvements profonds: - Biopsies - Liquide péritonéal

Mannanes / anti-mannanes

ß-D-glucane

Hémocultures

(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)

Bilan

ETO

Endocardite

Fond d’œil

Endophtalmie

Bactec Mycosis

Candidémie

Biopsie peau

Atteinte cutanée

Ablation KT

Infection de KT

(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)

Recommandations ESCMID 2011

Traitement probabiliste

Echinocandine 10 jours Anidulafungine Caspofungine Micafungine

(pas de choix préferentiel)

Fluconazole si souche S

(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)

Mécanismes d’action des traitements

Résumé du spectre des antifongiques

AMB FCZ VRZ CAS

Candida albicans S S S S

Candida tropicalis S S/SDD S S

Candida parapsilosis S S S S/?

Candida krusei S/I R S S

Candida glabrata S/I SDD/R S/? S

Candida lusitaniae S/R S S S

S : sensible – SDD : sensibilité dose-dépendante – I : intermédaire – R : résistant

Conférence de consensus SFAR/SRLF/SPILF 2004

“Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149)

VRZ (µg/ml)

0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 ≥ 8

≤ 0,12 1

1 1 1

4 1 4 6 1

8 2 15 21 16 2

16 1 1 8 20 2

32 1 1 8 2 1

≥ 64 1 3 2 3 14 10 FCZ

(µg/

ml)

(Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2007)

Un peu d’épidémiologie…

Fréquence Traitement Mortalité

Place des levures aux USA dans les sepsis sévères

(Martin, N Engl J Med 2003)

Infections en réanimation Europe

• 13793 patients dans 1265 réanimations en Europe un jour donné dont 51% étaient infectés (Epic 2)

(Vincent, JAMA 2009)

Sepsis sévère et choc septique

(Vincent, Crit Care Med 2006)

41,6%

38,4%

15,2%

Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation

Jaijakul Grim Andes León Tortorano Garnacho-Montero

CID JAC CID ICM Mycoses JAC

Réanimation 55% 54% 100% 50% APACHE II 18,9 14.9 ± 7.2 18,7 ± 6,1 IGS2 47 11

Mortalité 33,9% 31,4% 57% 46% 35,6%

Candida 203 446 1915 31 283 188

Albicans 40% 50% 44% 50% 60% 46%

Non-Alb. 53% 40% 56% 50% 40% 54%

Glabrata 21% 22% 11% 23% 13%

Parapsilosis 17% 13% 16% 13%

Tropicalis 10% 11% 18% 20% 8%

Réparition des expèces selon les dernières grandes études

Mai 2006 Avril 2008 38 réanimation de 27 hôpitaux italiens

Tortorano 2006-2008

Candida 318 Aspergillus 63 Candidémie 10/1000 6,31/1000

77% Patient chirurgical 15% à l’entrée Corticothérapie

ICU 100% IGS 2 47

Mortalité 46% 63% Chir 45% Med 54% Albicans 60% Non-Alb. 40%

Glabrata 16% Mortalité 60% Parapsilosis 13%

Tropicalis 8%

Au moment du diagnostic de candidémie Changement ou ablation de KTc : 76% Mortalité:

• KT laissé 65% • KT retiré ou changé 35% (p<0,001)

Associés à la candidose:

• Antibiothérapie à large spectre: 85% • Ventilation mécanique: 73% • KT central: 93%

Facteurs de risque de candidémie

Très nombreux facteurs décrits: – Neutropénie – Cathéter vasculaire central (nutrition

parentérale) – Colonisation préalable – Antibiothérapie antérieure – Chirurgie abdominale lourde – Insuffisance rénale – Corticothérapie ou anti-H2 – Gravité de la maladie – Durée de séjour en réanimation

(Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

Candida score

• Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida

• Définition stricte des infections (pas d’infections urinaires ++)

• 4 FDR indépendants d’infection : – Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] – Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] – Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] – Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39]

(Leon, Crit Care Med 2006)

« Candida score »

• Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée:

Présence élément suivant Points Nutrition parentérale totale 1 point Colonisation multiple à Candida 1 point Sepsis sévère 2 points Chirurgie admission 1 point

Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74%

(Leon, Crit Care Med 2006)

Qui reçoit des antifungiques en absence de documentation ? Est-ce bénéfique ?

Etude multicentrique “1 jour” 2047 patients 169 unités de réanimation Traitement antifungique 154 (7.5%) patients

54 invasions fungiques prouvées 100 invasions non prouvées

Mortalité à J-28: 20% vs 19,2% HR 0,97 [0,61-1,52] p=0,88

• Fluconazole (60%) • Caspofungin (24%) • Voriconazole (8%) • Amphotericin B liposomale (5%)

Prouvé 54 Non

prouvé 100

Facteurs associés au traitement antifungique

Facteur Patient

Facteur Centre hospitalier

Groupe antifungiques

• Gravité • Chirurgie en urgence • Néoplasie • Colonisation à Candida • Sepsis severe

• <800 lits • Centre transplanteur

d’organe • Incidence annuelle de

candidémie élevée • Utilisation de

fluoroquinolone non contrôlée

• Sepsis non contrôlé documenté ou non sepsis

• Patients plus graves • Plus de sepsis • Plus de défaillances

d’organe

Score de propension:

• Ratio infirmière/lits • Réa adulte

• Hématologie • Admission médicale • Score de sévérité • Sexe masculin • Kt central avant le jour de l’étude • Ventilation invasive • Catécholamines

antifungiques - 1893 1626 1395 1149 926 800

+ 100 88 84 74 64 64

HR brut 0,9 [0,55-1,47] p=0,68 HR ajusté* 0,42 [0,17-1,01] p=0,053

Surv

ie

Antifungiques – Antifungiques +

*Stratification sur le candida score

1,83

2,18

1,57

1,49

0,54 0,26

0,39

0,01

2 1,5 1 0,5 0

Candida score 2 ou 3

Candida score 4 ou 5

Faveur traitement

Faveur pas de traitement

Candida score

Vivant sous TTT

Mort sous TTT HR brut HR ajusté

0 ou 1 N=1019

7 (100%)

0 (0%)

0 [0-∞] p=0,97

0 [0-∞] p=0,99

2 ou 3 N=664

34 (75,6%)

11 (24,4%)

0,99 [0,54-1,83] p=0,97

0,76 [0,26-2,18] p=0,61

4 ou 5 N=310

39 (81,3%)

9 (18,8%)

0,78 [0,39-1,57] p=0,49

0,09 [0,01-1,49] p=0,09

Mortalité

Nécessité d’un essai en réanimation sur l’utilisation des antifungiques • En cas d’absence de documentation • Basé sur : La gravité La colonisation

Diagnostic et suivi

Peut-on m’aider à cibler les patients bénéficiant d’un traitement antifungique ? Peut-on évaluer l’efficacité du traitement ?

Dosage du 1,3-ß-D-Glucane

• Glucanes: – Constituants majeurs du squelette pariétal des levures – Polysacharides constitués de

• D-glucoses liés en ß1-6 • Seul le 1-3-ß-D- glucane peut être détecté et représente

donc une aide au diagnostic de candidose invasive • Non spécifique

– Champignons filamenteux – Pneumocystis jirovecii

• Nombreux faux positifs

La sensibilité des hémocultures pour diagnostiquer une candidose est faible. Quelle est l’utilité de la PCR et du 1,3-b-D-glucan (BDG) , Étude réalisée sur des prélèvement collectés Candidose invasive : 55

• Candidémies: 17 • Candidose profonde: 33 • Les deux: 5

Contrôles : 73

• Candidose muqueuse + Colonisation:48

Candidose invasive

Candidémie Candidose profonde

Candidose intra-abdominale

N=55 N=22 N=38 N=34

PCR

Sensibilité 80% 59% 89% 88% Spécificité 70%

BDG (>80 pmol/ml)

Sensibilité 56% 68% 53% 56% Spécificité 73%

BDG (>60 pmol/ml)

Sensibilité 69% 81% 66% 65% Spécificité 63%

P value

PCR vs BDG 80 0,03 0,77 0,004 0,0015

PCR vs BDG 60 0,31 0,23 0,04 0,06

(1,3)-β-D-glucan (BG) – Biomarqueur de le candidose invasive – Pronostic ?

257 patients avec candidose invasive – Étude anidulafungine (Pfizer)

Exclusion: – Neutropénie chronique – Endophthalmie – Endocardite – Méningite, Ostéomyélite, or – with prosthetic devices as suspected sites of infection without – Pas d’ablation de matériel suspect dans les 24h

Candida 203 Albicans 81 40% Non-Albicans 108 53%

Glabrata 42 39%

Parapsilosis 32 30%

Tropicalis 21 19%

Autr

es Krusei 7

12 % Guilliermondi 3

Lusitaniae 2

Kefyr 1

Plusieurs 16 7%

Sang 170-84%

Tissu 30-15%

Les deux 3-1%

* *

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Cohorte totale (n=203) Fungémie (n=170)

(1,3

)-B-D

-Glu

can

pg/m

l * *

(1,3)-β-D-glucan

Se Spé VPP VPN

62% 61% 90% 22%

61% 62% 22% 90% BDG Initial <416 pg/ml 62% 58% 89% 21%

ROC de la valeur initiale du BG Prédiction de la réussite du traitement candidemia/candidose invasive/Infection de tissu

Prise en charge

Que dois-je faire si l’infection est prouvée

Le retard • à l’instauration d’un traitement antifungique efficace • au contrôle de la source de l’infection

sont les facteurs les plus importants associés à la mortalité des patients candidémiques en choc septique.

Kollef Choc+Délai Candida 224

APACHE II 24,8 28,7 Mortalité 63,5% Albicans 49,3% 55,5% Non-Alb. 50,7% 44,5

Glabrata 30% 22% Parapsilosis 15% 12%

Tropicalis 6% 7% Traitement<24h 99% 72% <0,001

Traitement<12h 45% 42% 0,676 Echinocandines 77% 49% <0,001

Source non contrôlée 1% 39% <0,001

N= 142 38 20 24

TTT <24h + + - - Source Contrôlée + - + -

90%

50%

Mor

talit

é

Vivants N=69

Morts N=114

20 h

10 h

Déla

i ent

re l’

appa

ritio

n du

cho

c et

l’i

nsta

urat

ion

du tr

aite

men

t 95%

5%

25%

75%

672 min 756 min

Traitement efficace dans les 24h du choc

Pas de traitement efficace dans les 24 h du choc

P < .001

Facteurs OR [95%CI] p M

orta

lité

Cancer+Métastases 6,01 [2,98–12,10] 0,010

Ins Card. classe 4 4,95 [2,53–9,68] 0,017

Apache score 1,37 [1,26-1,48] <0,001

Source non contrôlée 77,44 [21.52–278,38] <0,001

TTT retardé 33,75 [9,65-118,04] 0,005

Transfusion 6,49 [4,06–10,38] <0,001

Albumine (+1g/dl) 0,42 [0,30-0,59] 0,012

Inclusion • Hémoculture à Candida. • Catheter central

Le Retard à l’ablation du Catheter et à l’administration d’antifungiques est associé à une augmentation de la mortalité chez les patients candidémiques En cas de candidémies non associées au catheter, le management du catheter n’influence pas le pronostic

Garnacho-Montero Catheter

Candida 188 ICU 50%

APACHE II 11 Mortalité 36% Albicans 46% Non-Alb. 54%

Glabrata+ Kruzei 16%

121 67

41%

11%

25%

23%

Survivant N=121 (67%)

57% 24%

10%

Décès N=67 (36%)

9%

47%

15% 20%

18%

Ablation KT seule

AntiF + Ablation KT

Inadapté ni KT

ni AntiF

AntiF adaptés seuls Dans les 48h

48% 19% ABLATION de

CATHETER

Cohorte totale N=188

50 13

30 28

38 16

7 6

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Inadapté(KT+AntiF)

AntiF adaptés<48h

AntiF +Ablation KT

Ablation KT

39 8 28 25

29 8 6 5

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Inadapté(KT+AntiF)

AntiF adaptés<48h

AntiF +Ablation KT

Ablation KT

Cohorte totale N=188

Candidémie primaire N=148

Traitez vite il semble que c’est mieux…

Grim Candida 446

ICU 55% APACHE II 18,9 Mortalité 33,9% Albicans 50% Non-Alb. 40%

Glabrata 22% Parapsilosis 13%

Tropicalis 11%

32% 36% 34%

0%

10%

20%

30%

40%

≤72h (n=231) >72h (n=215) Total (n=446)

Mor

talit

é

32% 36%

34%

20%

30%

40%

≤72h (n=231) >72h (n=215) Total (n=446)

Mor

talit

é

Délai avant un traitement antifungique adapté: Mortalité

P=0,18 !

Délai avant un traitement antifungique adapté: Survie Ce

n’est pas possible !

Kumar CCM 2006

Morrell AAC 2005

Vers 72h…

Délai avant un traitement antifungique adapté: Survie

Groupe <72h 18 décès avant 24 h Dont 14 avec un ttt correct

Changement de groupe <72h vers >72h

P=0,18 P=0,001

CQFD

Facteurs HR [95%CI] p M

orta

lité

Âge 1.01 [1.00–1.02] 0,06

APACHE II 1.11 [1.08–1.13] <0,001 Cirrhose 2,15 [1,48-3,13] <0,001

VIH 2,03 [1.11–3,72] 0,02

Délai>72h 1.10 [0.80–1,52] 0,57

Surv

ie

Traitement précoce 0,4 [0,23-0,83] 0,012

Ablation de catheter 0,34 [0,16-0,70] 0,03

identified optimal therapy Essais randomisés comparant au moins 2 antifungiques 1915 patients issus de 7 essais Mortalité J30: 31.4% Succès du traitement: 67.4%.

Andes Candida 1915

ICU 56% APACHE II 14.9 ± 7.2 Mortalité 31,4% Albicans 44% Non-Alb. 56%

Glabrata 11% Parapsilosis 16%

Tropicalis 18%

Facteurs OR [95%CI] p M

orta

lité

Âge 1.01 [1.00–1.02] 0,02

APACHE II 1.11 [1.08–1.14] 0,0001

Immuno-suppresseurs 1.69 [1.18–2.44] 0,001

Candida tropicalis 1.64 [1.11–2.39] 0,01

Surv

ie Ablation KTc 0.50 [0.35–0.72] 0,0001

Échinocandines 0.65 [0.45–0.94] 0,02

Bonne posologie

n = 111 candidoses invasives en réanimation

Mortalité en fonction du nombre de facteurs de risque

(Labelle, Crit Care Med 2008)

Bonne molécule ?

• 433 candidémies • Facteurs indépendants de mortalité :

(Ortega, J Antimicrob Chemother 2010)

Paramètre OR ajusté IC95% p

Age (par année) 1,07 1,03-1,12 0,001

I Rénale C 8,27 2,17-31,5 0,002

MacCabe C 3,74 2,32-5,89 0,001

Etat de choc 6,54 2,21-19,4 0,001

Echinocandine 0,22 0,06-0,81 0,02

Pronostic et type de candida

2507 candidémies (Lortholary, Intensive Care Med 2014)

Adaptation du traitement • 213 patients en choc septique avec une candidémie

P<0,001

Facteurs de risques indépendants de survie hospitalière: Apache II bas Contrôle de la source Traitement antifongique adapté

(Bassetti, Intensive Care Med 2014)

En conclusion

Infection à Candida:

Rare 2,6% mais grave avec une Mortalité élevée Pas de test de dépistage efficace BDG, PCR… Scores ???? Gravité ????

Contrôle de la source rapide primordial • cathéters centraux +++

Traitement large et puissant: échinocandines (durée?)

Pas de monitorage de l’efficacité du traitement

Conclusions

Infections graves, avec une mortalité élevée et assez fréquentes en réanimation Nécessité d’un traitement précoce, adapté et à bonnes posologies L’intérêt du ß-D glucane n’est pas encore établi sauf pour éliminer une infection Candida albicans en France et en Europe reste en première position (hors hématologie) Enlever tous les cathéters Echinocandines sont à utiliser en réanimation pour le traitement probabiliste (tolérance++). Après identification du Candida: rétrocession au fluconazole si possible