Biologiste et Praticien Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Professeur...

Biologiste et Praticien

Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers

• Professeur Jean-Pierre Lotz Oncologie Médicale – Tenon• Dr Didier Brault Service de Biochimie - Tenon• Dr D. Soltani et S. Aloulou, Tunisie

• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques

• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques

• Action cytotoxique : – conséquence d’une interaction directe : entre

l’agent et l’ ADN cellulaire• Cas des alkylants qui forment des adduits en

modifiant la structure de l’ADN– Conséquence d’une interaction indirecte : Perturbation

du système enzymatique impliqué dans les phénomènes de transcription et/ou de réplication de l’ADN

• Cas des topo-isomérases, des tubulines, ou des enzymes impliqués dans la synthèse des nucléotides

– Action mixte : interaction indirecte avec l’ADN• Anthracyclines

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiquesAGENTS ALKYLANTS

• Dérivés organiques de synthèse possédant le groupement CH2-CH2-CL

• Puissant caractère électrophile : liaisons covalentes avec l’ADN cellulaire

• Bi-fonctionnalité pour la plupart des agents : formation de ponts inter et intra-brins

• Inhibition de la transcription et de la réplication des régions d’ADN concernées

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiquesAGENTS ALKYLANTS

• Moutardes à l’Azote (CPM, IFM)

– Métabolisation au niveau hépatique par différents enzymes (dont P450) en métabolites actifs

• Organo-Platines

– Hydrolyse de leurs groupements labiles (chlore ou carboxylate) di-aquo-platines

– Adduits de platine sur l’ADN

– Similitude CDDP – CBDCA : même DAP diaminé

– Différence L-OHP : di-amino-cyclo-hexane

AGENTS INTERCALANTS

• Topo-Isomérases

– Coupures provisoires sur l’ADN d’où maintien de la structure de l’ADN

– Inhibition des phénomènes de réparation

– Cassure simple-brin (II) et double-brin (I)

• Topo – I : CPT11, TPC

• Topo – II : VP16, VM26

Inhibiteurs des Topo-Isomérases

AGENTS INTERCALANTS

• Anthracyclines et anthraquinones

– Structure coplanaire : intercalation au sein de la double hélice déformation, blocage transcription et réplication

– Formation d’anions superoxyde capables d’interagir avec l’ADN

– Activation des sphingomyélinases : formation de céramides qui déclenchent les processus apoptotiques

Inhibiteurs des Topo-Isomérases

AGENTS INTERCALANTS

• Mélange de différents peptides de faible poids moléculaires

• Agent intercalant et scindant

• Cassure d’ADN simple, et double brin

Bléomycine

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiquesANTI-METABOLITES

• Analogie structurale étroite avec les bases pyrimidiques ou puriques ou l’acide folique

• Inhibition de systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse de nucléotides

• Anti-pyrimidiques et anti-puriques : analogues de bases qui devront être transformés au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme active de ces molécules

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES

• Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui catalysent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de

– l’adénine : fludarabine

– La guanine (6-TG)

– L’hypoxanthine (6-MP)

– L’uracile (5-FU)

– désoxycytidine (ARA-C et GMT)

• Méthotrexate– Inhibition compétitive de la DiHydrofolate Réductase.

Or les folates doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl

– Déficit en folates : inhibition synthèse purines (?) et thymidine

• Raltitrexed – Inhibition TS en entrant en compétition avec le

cofacteur de l’enzyme (THF)• MTX et RTX sont poly-glutamatés par la folate

polyglutamate synthétase : action cytotoxique prolongée

Antagonistes foliniques

• Les anti-puriques (6-MP, 6-TG, Fludarabine) inhibent la synthèse des AN en entrant en compétition avec les nucléotides puriques physiologiques.

• Ils peuvent être incorporés dans l’ADN ou l’ARN de façon frauduleuse

Antagonistes Puriques

• L’activité cytotoxique du –FU met en jeu 3 de ces métabolites.

• Le 5-FUTP et le 5-dUTP sont susceptibles d’être respectivement intégrés dans l’ARN et l’ADN.

• L’incorporation dans l’ARN empêche la traduction de s’effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique.

• L’incorporation dans l’ADN va s’accompagner d’une inhibition des polymérases et donc inhiber la réplication. Le 5F-dUMP inhibe la TS par compétiton avec un substrat naturel, le dUMP, d’où déficit cellulaire en dTMP, constitunt nécessaire à la synthèse d’ADN.

• L’ARAC et la GMT, triphosphatées, inhibent les ADN polymérases.

Antagonistes pyrimidiques

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiquesPOISONS DU FUSEAU

• Ces médicaments interagissent avec la tubuline, protéine cytoplasmique qui existe sous deux formes : dimérique ou polymérisée. Cette dernière constitue l’appareil micro-tubulaire.

• Les dérivés de la Vinca inhibent la polymérisation de la tubuline.

• Les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée

• Dans les deux cas, rupture de l’équilibre et effet anti-mitotique.

AGENTS PHASE-DEPENDANTS ET CYCLE-DEPENDANTS

• Certains médicaments agissent quelle que soit la phase du cycle de division cellulaire (saug G0).

– Leur action est cycle-dépendante : dérivés alkylants

• Certains possèdent un effet en G0 :

– Leur action est cycle-indépendant : nitroso-urées et melphalan

• D’autres agents exercent leur action sur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) particulière(s).

– MTX (S et G1), Taxanes (M), inhibiteurs Topo-I

Différentes stratégies chimiothérapeutiques

• Chimiothérapie adjuvante

• Chimiothérapie néo-adjuvante

• Chimiothérapie métastatique curative ou palliative

• Association radio-chimiothérapie

Croissance Gompertzienne (18..25)

2 TD30 TD

• Ou chimiothérapie première

• Avant traitement local ou loco-régional

• Traiter la maladie micro-métastatique

• Facteur pronostique de chimio-sensibilité

Chimiothérapie néo-adjuvante

• Au décours du traitement local ou loco-régional

• Traiter la maladie imperceptible

• Faible masse tumorale et faible de taux de cellules chimio-résistantes

• Études difficiles à mener / action jugée sur la survie :

– Séries importantes

– Nécessité d’un délai d’observation très long

Chimiothérapie adjuvante

Cinétique de décroissance tumorale

Alternating Therapy Alternating Therapy

10101212

101000

101099

101033

101066

00 33 66 99 1212 1515

WeeksWeeks

Sequential DoseSequential Dose--Dense TherapyDense Therapy

10101212

101000

101099

101033

101066

00 33 66 99 1212 1515

WeeksWeeks

Combination ChemotherapyCombination Chemotherapy

101011

101000

101099

101033

101066

00 33 66 99 1212 1155

WeeksWeeks

TreatmentTreatment

LES ASSOCIATIONS:LES ASSOCIATIONS:

QUELLES MODALITESQUELLES MODALITES

• Curative ou palliative

• Maladie mesurables ou non mesurables

• Critère qualité de vie

• Problèmes non résolus :

– Dose-intensité

– Durée du traitement

Chimiothérapie métastatique

• Raccourcir les intervalles entre deux cycles

• Augmenter les posologies

• Les deux !

• Facteurs de croissance

• Support hématopoïétique

• Services spécialisés

• Toxicités

• Pathologies ciblées

Intensifications des chimiothérapies

Mobilisation Collection Intensification (1-3)

G-CSF G-CSF

No. Cycles Cumulative dose DI

Design of High-Dose Chemotherapy

Intensifications

• Cancer du sein adjuvant

• Cancer du sein inflammatoire

• Cancer du sein métastatique

• Cancer de l’ovaire

• Dysgerminomes

• Sarcomes des parties molles

• Tumeurs rares

Pathologies

• Chimiothérapie intra-artérielle hépatique

• Perfusion de membres

• Chimiothérapie intra-péritonéale

• Chimiothérapie intra-thécale

Chimiothérapie loco-régionale

Hormonothérapie

• Deux grandes pathologies :

– Cancer de la prostate

– Cancer du sein : corrélé aux récepteurs hormonaux

• Quelques autres :

– Cancer de l’endomètre

– Cancer de l’ovaire

– Sarcome, mélanome

Hormonothérapie

• Suppressive

– Castration chirurgicale : ovariectomie

– Radiothérapique

– Chimique : analogues LH-RH

• Additive

– Anti-oestrogènes : Tamoxifène

– Anti-aromatases : Anastrozole, Létrozole, Exémestane

– Progestatifs

Cancer du sein

Hormonothérapie

• En situation adjuvante :

– Tamoxifène : 5 ans

– Anti-aromatases

• En situation métastatique

– Selon statut ménopausique

– Selon cibles métastatiques

• Analogues chez la femme jeune

Cancer du sein

Hormonothérapie

• Suppressive

– Orchidectomie

– Castration chimique : analogue LH-RH

• Additive

– Anti-androgènes stéroïdiens

– Anti-androgènes non stéroïdiens

Cancer de la prostate

Corticothérapie

• Antitumorale

– MDH

– LNH

– Myélome

• De nécessité

– Action antalgique

– Action décompressive

– Action ‘’psychologique’

• Adjuvante à la chimiothérapie (taxanes)

Immunothérapie

• Deux pathologies :

– Cancer du rein

– Mélanomes (adjuvant ou méta&statique)

• Deux molécules :

– Interféron

– Interleukine 2

• Deux voies d’abord

– Sous-cutanée

– Intra-veineuse

Anticorps Monoclonaux

• Rituximab (Mabthéra®)

– Anti CD20

– LNH de haut grade

– Associé au CHOP

• Toxicité cardiaque et modifications tensionnelles

– Perfusion lente à vitesse croissante

Anticorps monoclonaux

• Trastuzumab (Herceptin®)

– Anti HER2

– Cancer du sein

– Associé ou non à la chimiothérapie

• Taxane, platine, NVB, GMT

– En situation métastatique (AMM)

• Augmente : réponse / bénéfice clinique / SSR / SG

– En situation adjuvante (essais en cours)

– Durée ? ? ?

Anticorps monoclonaux

• Complications cardiaques

– Anthracyclines

– Taxol

• Troubles respiratoires

• Réactions allergiques

• Nausées, vomissements (rares)

• Douleurs ‘aux métastases’

• Insomnies

• Œdème des petites articulations

Herceptin®

• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la

chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie

• Pr J-P. LOTZ Oncologie Médicale Tenon

• Dr D. BRAULT Biochimie Tenon

Classification OMS de la Toxicité des cytotoxiquesHémato Hb

Rénale Creat

Protéinurie

Hématurie

Gastro-Intestinale ASAT-ALAT

Ph. Alc

Bilirubine

muqueuse buccale

Nausées

Diarrhées

Toxicité pulmonaire

Toxicité cutanée

Toxicité cardiaque

Fièvre

Infection

NeuroToxicitécentrale

périphérique

douleurs

Complications hématologiques

AnémieNeutropénie

Thrombocytopénie

Complications Hématologiques

Hb <7 (selon terrain)

Leucocytes < 4 x 10E9/L < 1 x 10E9/LPNN < 2 x 10E9/L < 1 x x 10E9/LLymphopénie

Plaquettes < 25 x 10E9/L < 10 x 10E9/L

Hémorragie

Anémie

Neutropénie

Thrombocytémie

• Fréquente

– Plus fréquente qu’on ne le croît (CDDP)

– Prolongée en l’absence de traitement

– Aggravée par les traitements associés (RTH)

• Traitement

– Transfusions et supplémentation

– EPO

– NESP

• Surveillance virologique

Anémie

quand Hb < 7

Anémies

Signes : dysérythropoièse, macrocytose

Anémie progressive, sauf si hémolyse (Cisplatine, Mito-C)

Anémies

- Inflammatoires

- Carence martiale

- Envahissement médullaire

- Hypoplasie médullaire ( chimio)

Pas de traitement sans bilan de l’anémie

Leuconeutropénies

• Le chiffre le + bas (nadir) survient 8-10j après la chimio.

• La neutropénie dure 4-5 j et la récupération s’opère en 14-21 j

•* Cordonnier C et al, Nouv Rev Hematol 1994; 64: 328-40

•** Biron P et al, J Antimicrob Chemother 1998; 42: 511-8

Neutropénie = Nombre absolu de PN < 2 x 10E9/L

Neutropénie sévère < 1 x 10E9/L

Lymphopénie

• Réparation lente (10-12 mois)

• Risque d’infections opportunistes si CD4 < 0.2 x 109/L

Particulièrement observée avec les alkylants

Risque infectieux // intensité & durée neutropénie

germes endogènes = entérobactéries, strepto

cathé vasculaire = staph

retardé Pseudomonas, Aspergillus

Candidoses

• Neutropénie fébrile (NF) :

• une seule détermination > 38.3°C ( en pratique 38.5 )

• deux déterminations ou plus > 38°C sur un période de 12 heures

Quelques généralités

• Toujours considérer la fièvre comme d ’origine infectieuse en situation de neutropénie

• Se méfier de l ’hypothermie (T°C < 36)

• Infections cliniquement documentées (30%)

• Infections micro-biologiquement documentées (29%)

• Fièvres d ’origine indéterminée ou inexpliquée (41%)

Evolution épidémiologique:

Aspects bactériologiques

• Nette augmentation des infections à cocci Gram+: 70%

• Stabilité en valeur absolue des infections à Gram-: 30%

• Principales espèces bactériennes identifiées par ordre décroissant: Staphylocoques à coagulase négative, Escherichia coli, staphylococcus aureus, les streptocoques oraux et pseudomonas aeruginosa

• Documentation systémique dans 88% des cas

• 65-88% de bactériémies

• 10-20% de fongémies

• 5-10% de virémies

• Coullioud D et al, Bull Cancer 1990; 77: 893-900

• Awidi et al, Eur J Cancer 1991; 27: 423-6

Epidémiologie : infections micro-biologiquement documentées

• Fréquence des portes d’entrées veineuses (33.3%) et digestives (12.7%)

• Absence de porte d ’entrée identifiée dans 32.2%

• Escande et al, Support Care Cancer1998; 6:273-80

• Systèmes d ’accès veineux permanents prolongés et de + en + fréquents

• Altération des muqueuses digestives (toxicités de la chimiothérapie et réactivations herpétiques)

• Sélection des cocci Gram+ par l ’antibiothérapie à large spectre

• Staphylocoque à coagulase - (1er rang): 20 à 50% des isolats, porte d ’entrée (mucite, VVC), résistant à la méthicilline dans 50 à 70% des cas

• Staphylocoque doré (3ème rang): porte d ’entrée (VVC, peau et poumon), résistant à la méthicilline dans 30% des cas mais forte mortalité

• Streptocoques oraux (4ème rang): porte d ’entrée (mucite +++), mortalité attribuée varie de 6 à 30%

• Entérobactéries: 21% des isolats (E.coli puis klebsielle,enterobacter, Citrobacter)

• Pseudomonas aeruginosa: fréquence à 5% mais forte mortalité (20 à 50%)

Facteurs de risques infectieux

• La profondeur et la durée de la neutropénie restent les éléments fondamentaux dans la survenue d ’une infection, de son incidence et de sa gravité

– type de chimiothérapie et la dose utilisée

– type de la néoplasie traitée, son ancienneté et son caractère évolutif

– Liés au terrain

• l ’âge• performance status• diabète• cirrhose• corticothérapie

• FDR iatrogènes

– mucite

– systèmes d ’accès veineux permanent

• Prédire le risque de l ’apparition d ’une neutropénie fébrile au moment de la prescription de la chimiothérapie

• Corrélation très significative avec l ’intensité de dose de chimiothérapie (CTE) reçue et le taux de lymphocytes < 700 à J5 de la CTE

• Blay JY, Le Cesne A et al, Presse Med 2000;29:2004-8

• Apprécier le risque de complication en termes de morbidité et de mortalité au moment de la déclaration de l’épisode fébrile

• Etude de Talcott JA et al, Arch Intern Med 1988; 148:2561-8

• Identification de 3 FDR indépendants

• patients déjà hospitalisés

• patients porteurs de co-morbidités sévères

• patients ayant une néoplasie non contrôlée

FDR infectieux: nouvelles approches

• Liés au terrain (et corrélés à une augmentation de la mortalité globale)

• âge > 40 ans et < 20 ans

• hospitalisation prolongée avant l ’épisode fébrile

• Pathologie sous jacente (leucémie aiguës, tumeurs solides en évolution

• Mauvais indice de performance

• Présence d ’une voie veineuse profonde

• Etat hématologique: taux de PNN < 100 (initialement), leur diminution à J4 et leur non restauration à J5

• Insuffisance rénale

• HIV

Facteurs pronostiques

• Trois facteurs corrélés à une augmentation de la mortalité infectieuse

• hémopathie

• insuffisance rénale

• âge

• Liés aux caractéristiques de l ’infection

• présence d ’un choc septique ou d ’un foyer infectieux (surtout pulmonaire)

• risque relatif de décès en fonction du germe*

• *Andremont A et al, Clin Microbiol Infect 1996; 1:160-7

Facteurs pronostiques

• Pas d ’hospitalisation

• Pas d ’antibiothérapie prophylactique

• Attention aux corticoïdes: la CAT est celle d ’une neutropénie fébrile

Gestion de la neutropénie non fébrile

• Risque vital

• Urgence médicale infectieuse

• Antibiothérapie sans délai

Gestion hospitalière

Gestion ambulatoire ?

• C ’est un standard

• Permet d ’administrer l ’antibiothérapie classique recommandée (β lactamine + aminoglycoside)

• Sécurité assurée en cas de complications relevant de la réanimation

Arguments pour une gestion hospitalière

• Améliorer la qualité de vie des patients

• Diminuer le risque d ’infections nosocomiales inhérent aux hospitalisations itératives

• Diminuer le coût de la prise en charge

Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile

• Pour un sous groupe de patients « à faible risque » identifiés par :

• FDR infectieux

• Facteurs pronostiques

• Examen médical +++

Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: quels patients ?

• Nécessité d ’études prospectives randomisées

• Collaboration étroite entre l ’hôpital et les acteurs du système de santé libérale

Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: sur quelles bases ?

• L ’information du patient relative au risque neutropénique est capitale : celle-ci doit être claire, détaillée et adaptée au patient

• Rôle de l ’oncologue médical

• Rôle de l ’IDE des services d ’oncologie médicale

• Rôle du médecin traitant

• Rôle l ’IDE libérale

• Il faudra encore mieux communiquer +++

• Courrier médical: doit préciser les toxicités théoriques de la chimiothérapie reçue, les ATCD bactériologiques du patient et toute notion de sites colonisés

• téléphone

• e-mail

• Transfert de certaines compétences hospitalières en direction de « la ville »

• organisation de formations adaptées

• accessibilité à des formations continues

• désignation de correspondants privilégiés

• site d ’information internet

• Meilleure définition des différentes situations infectieuses au cours des neutropénies

• Prise de conscience médicale des modifications importantes de l ’épidémiologie bactérienne

• Individualisation du concept de durée de neutropénie

• Meilleure définition des FDR de survenue d ’infections liées à certaines bactéries et des facteurs pronostiques

Conclusion (1) : des progrès importants

• Renforcer l ’information auprès du patient

• Collaboration active entre les différents intervenants

Conclusion (2)

• Le but à terme est de mieux identifier les patients qui pourraient bénéficier d ’une prise en charge beaucoup plus ambulatoire mais tout aussi sûre

• L ’objectif d ’une meilleure qualité de vie du patient ne peut être atteint sans que celui-ci ait le sentiment d ’une très grande sécurité

Conclusion (3)

Thrombopénies

Décalée de quelques jours / neutropénie

retardée - Carboplatine- nitroso-urée

prolongée - Busulfan

• Risque hémorragique :– Taux de plaquettes – Syndrome infectieux– Dans certains types histologiques (choriocarcinomes)– Dans certaines localisations tumorales (cerveau)

• Traitement– Transfusion : consensus quand Pl < 10 x 10E9/L (sauf

infection ou risque lié au patient)

– Thrombopoïétine ?

Thrombocytopénie

• ASP : inhibition de la synthèse des FC vitamine-K dépendants (ATIII, II, VII, IX, X)

• MTC : syndrome hémolytique et urémique

• Prévention :

– Connaissance et dépistage

Troubles de la coagulation

Complications rénales et métaboliques

Néphropathie uratiqueSyndrome de lyse tumoraleNéphropathies cytotoxiques

• Lyse cellulaire augmentation de la quantité d’acide urique libéré par les cellules tumorales

• Précipitation urinaire à pH bas (<6)

• Risque d’insuffisance rénale aiguë anurique

• Prévention :

– Alcalinisation, hydratation

– Uricozyme, zyloric

Néphropathie uratique

• Explosion cellulaire K+, uricémie, LDH, CPK Phosphorémie , Ca ++

– IRA

• Spontanée (tumeurs à TD rapide) ou provoquée par une corticothérapie ou une chimiothérapie

• Gravité +++

• Prévention : en avoir peur, induction en deux temps, hydratation et alcalinisation, traitement hypo-uricémiant, surveillance biologique policière

Syndrome de lyse tumorale

• Tubulopathie systématique ++

• Prévention en aigu :

– fractionnement des doses (1h)

– perfusion lente (3h),

– sérum salé

– éviter diurétiques et mannitol

– levée d’obstacle (sonde double JJ, néphrostomie)

• Néphropathie cumulative au delà de 800 mg/m², pouvant aboutir à une insuffisance chronique et à la dialyse

Néphropathies cytotoxiques : CDDP

• Beaucoup plus rare

• Favorisée par obstacle

• Se voit aux fortes doses

• Évitée par l’utilisation de la formule de Calvert

Dose = AUC x (DFG + 25)

Néphropathies cytotoxiques : CBDCA

• Tubulopathie voisine de celle observée avec le CDDP• Favorisée par les fortes doses et le fractionnement des doses

(auto-induction)• Syndrome de Fanconi

– Insuffisance rénale, hypophosphorémie, hypomagnésémie• A part : les cystites hémorragiques (CPM / IFM)• Alcalinisation / mesna préventif

Néphropathies cytotoxiques : IFM

Néphropathies cytotoxiques : MTX

• Tubulopathie

• Or élimination rénale quasi exclusive => toxicité extra-rénale.

• Alcalinisation / acide folinique / méthotréxatémie

Rem : MTX non épurable par tech de dialyses classiques

STZ : néphrite tubulo-intersticielle avec atrophie tubulaire

Lomustine : fibrose rénale

Néphropathies cytotoxiques : Nitroso-urée

Mitomycine -C

• Toxicité vasculaire > rénale

• Microangiopathie Thrombotique (MAT)• Thrombop énie

• HTA

• Anémie hémolytique

• AVC transitoire

Hypercalcémies

Complications endocriniennes

• 60% des hypercalcémies sont d’origine maligne

• Diagnostic clinique ++ : troubles digestifs, psychiatriques, déshydratation, troubles du rythme, HTA, IRA

• Gravité +++

• Traitement :

– Hydratation

– Bisphosphonates IV et oraux

– Chimiothérapie

Hypercalcémies

• Busulfan : syndrome addissonien

• STZ : hyperglycémies

• L-ASP : chute insulinémie, DID

Complications endocriniennes

• Hyponatrémie – Erreurs de réanimation– SIADH : VCR, CPM, CDDP– Tumeurs : CBPC

• Hypomagnésémie– Tubulopathie induite par CDDP favorise fuite K+

hyper excitabilité musculaire Mg en IV• Hypophosphorémie (surtout avec IFM)

– si < 0.32 mmol/l manif cliniques troubles neurologiques– Anomalies CV Phosphates HCO3

- -> acidose métabolique=>apport IV

Divers

Complications digestives

Nausées et vomissementsDiarrhées et constipation

Complications hépato-biliaires et pancréatiques

• Redoutées

• Sels de platine

• Vomissements intercurrents et prémonitoires

• Prévention

– 5-HT3

– Corticoïdes

– Neuroleptiques

– Anxiolytiques

Nausées et vomissements

• Diarrhées

– 5-FU

– CPT11

• Diarrhée immédiate prévenue par Atropine dans le cadre d’un syndrome cholinergique

• Diarrhée retardée en période d’aplasie

• Constipation et iléus

– VCR, NVB, VLB

• A part : l’entérocolite nécrosante

Diarrhées et Constipation

Dénutrition

• 5 Fu et Di-Hydro-Pyrimidine déshydrogénase

– Dosage sur les lymphocytes

– Carences partielle ou totale

– Toxicités hématologiques et muqueuses

• MTX :

– Cytolyse aiguë

– Stéatose et fibrose

• ARA-C : cytolyse

• L-ASP : pancréatite

• STZ : pancréatite

• tous les alkylants : maladie Veino-occlusive du foie (MVO)

Complications hépato-biliaires et pancréatiques

Adaptation des doses des agents anti-cancéreux à la fonction Rénale et Hépatique du patient

icar.nephro@psl.ap-hop-paris.fr

• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de

l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie

Anti-oestrogènesOestrogènes

Anti-aromatasesProgestatifsAndrogènesCorticoïdes

• Jean Paul Guastalla

• Centre Léon Bérard, Lyon

CANCER DU SEINeffets secondaires

des traitements adjuvants

Le tamoxifène

TAMOXIFENE profil lipidique – coagulation - vaisseaux

• Baisse 10% cholestérol et lipoprotéines de basse densité

• Protection cardiovasculaire ?

• Baisse : antithrombine III, protéine S , fibrinogène

• Risque : thrombophlébite, embolie pulmonaire

(Reis, JNCI 2001)

Effet oestrogénique du tamoxifène

TAMOXIFENE Système cardiovasculaire

• Oestrogènes

– ne réduisent pas le risque d’infarctus ni d ’AVC

– augmentent le risque d’infarctus en début de traitement

• Protection par Tamoxifène

– Oui Rutqvist JNCI 1993McDonald BMJ 1995

– Non Fisher JNCI 1998 (NSABP P1)

Scottish Cancer Trials Breast Group

1312 pts

Tamoxifène 20 mg/j 5 ans

Groupe Contrôle

• plus d ’ infarctus myocardiques• RR = 1.92 ( 0.99 - 3.73)

• moins d ’évènements thromboemboliques• RR = 0.40 (0.18 - 0.90)

McDonald, BMJ 1995

Stockholm Breast Cancer Study Group

2365 patientes en post-ménopause suivi 6 ans

Tamoxifène 40 mg/j 2 - 5 ans

Réduction significative d ’accidents cardiaques

– RR = 0.68 (0.48-0.97) P = .03

– 5 ans vs 2 ans RR = 0.37 (0.15-0.92) P = .03 – maladie thromboembolique NS

Rutqvist, JNCI 1993

Placebo Tam RR

Insuf. coronarienne 62 71 1,15

A.V. Cérébraux 24 38 1,59< 50 ans 4 3 0,76> 50 ans 20 35 1,75

NSABP P1

Fisher, JNCI 1996

13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833 ;

> 50 = 7998 Suivi 69 mois

Placebo Tam RR

Phlébites 22 35 1,60< 50 ans 8 11 1,39> 50 ans 14 24 1,71

Embolies 6 18 3,01< 50 ans 1 2 2,03> 50 ans 5 16 3,19

TAMOXIFENE Thrombophlébites

NSABP P1

Fisher, JNCI 1996

13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833 ;

> 50 = 7998

Tamoxifène 5 ans Cancer de l ’endomètre

Suivi Contrôle TAM

0-4 ans 14 / 29.000 44 / 30.500

5-9 ans 11 / 16.000 42 / 18.000

10-14 ans 2 / 5700 15 / 6700

15+ 1 / 817 4 / 926

Total 27 / 51 600 105 / 56 300

Méta-analyse

Le risque est corrélé à la durée du tamoxifène

Tamoxifène 2-5 ans > 5 ans pRR 2 7 < .001

Les cancers sous tamoxifène sont de moins bon pronostic

Contrôle Tam pStades III & IV 5 % 17 % .006Sarcome 3 % 15 % .02ER - 26 % 61 % .001Survie spécifique 3 ans 94 % 76 % .02

TAMOXIFENE Pronostic des cancers de l’endomètre

Bergman, Lancet 2000

Globalement risque x 2,53 : 0,91 / 1000 / an vs 2,30

placebo (6707) Tam (6681) RR

< 50 ans 8 9 1,21

> 50 ans 7 27 4,01

TAMOXIFENE Cancer de l’endomètre NSABP P1

Fisher, JNCI 1996

Tous de stade 1 sauf un stade IV (placebo)

13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998

Pas d ’épaississement de la muqueuse ni d ’altération cyto histologique [Cheng Gyn Oncol 1997]

Sauf si aménorrhée due au tamoxifène [Chang BCRT 1998]

Tam : effet anti-oestrogénique sur la muqueuse utérine si milieu riche en oestradiol

suppression ovarienne + Tam ?

TAMOXIFENE et endomètre Femme non ménopausée

Placebo Tam

B. de chaleur 69 % 80% Métrorragies 35% 55% S. dépressif 35% 35%

TAMOXIFENE et symptômes gynécologiques : NSABP P1

Fisher, JNCI 1996

13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833;

> 50 = 7998

Tamoxifène : symptômes en pré-ménopause

bouffées dechaleur

pertes vaginales irrégularitésmenstruelles

tamoxifèneplacebo

Kystes ovariens sous Tamoxifène

• 142 patientes sous Tam, écho-vaginale, oestradiol, FSH

• Kystes : 24 patientes

– Pré-ménopause (60 pts) 40%

– Post-ménopause (82 pts) 0

• A. multi-variée : corrélation avec – taux d’œstradiol p < .001– âge jeune,absence de chimiothérapie

• Persistance de règles sous Tam = 81% de kystes

• Recommande traitement conservateur des kystes fonctionnels

Mouritz, BJC1999Effet direct sur l’ovaire du tamoxifène

Tamoxifène pendant la grossesse

• Grossesse sous Tam (arrêté à la semaine 20)• Amniocentèse : caryotype 46 XX• Utérus et ovaires échographiquement normaux• Fille avec organes sexuels ambigus

o gros clitoriso ouverture urétrale intra-vaginaleo fusion des lèvres

Rappel : distilbène

Tamoxifène et sexualité

• Études difficiles : impact psychologique du cancer, impact de la chimiothérapie, avancée en âge durant les études

• Les études ne distinguent pas ‘ménopause ou non’

• Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et dyspareunie (effet anti-oestrogénique sur la muqueuse)

[Ganz BCRT 1996]

• Réversibilité à l ’arrêt du Tamoxifène (sauf si ménopause) [Mouritz, IJGC 1999]

Tamoxifène et qualité de vieNSABP - P1

• pas de différence de qualité de vie (questionnaires)

entre tamoxifène et placebo

Day, JCO 1999]

13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ;

40-49 = 4833;

> 50 = 7998

Placebo Tam RR

Cataractes 507 574 1,14

opérées 73 114 1,57

Fractures os 137 111 0,81< 50 ans 23 20 0,88> 50 ans 114 91 0,79

TAMOXIFENE Autres effets secondaires : NSABP P1

Fisher, JNCI 1996

13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833;

> 50 = 7998

Tamoxifène Autres effets secondaires

Prise de poids : pas de différence avec placebo

Rétinopathie réversible

Douleurs articulaires

Céphalées

Migraines de type cataménial si ATCD

(rôle probable du taux d ’oestradiol circulant)

Tamoxifène Autres effets secondaires : stéatose hépatique

66 pts ; âge moyen = 49 ans ; tam 40 mg x 3 – 5 ans

scanner : stéatose hépatique = 36%

SGOT, SGPT, GGT = 50% Début focalisé puis diffusion totalité du foie Régression : 1 - 14 mois après arrêt du tam

Deux cas décrits d’évolution CIRRHOTIQUE Prévention par bezafibrate ? (activateur enzymatique)

Ogawa, Lancet 1998

Les anti aromatases

en post-ménopause

Etude ATAC Tolérance

Anastrozole mieux toléré %

bouffées de chaleur 40 / 34

prise de poids 9 / 11pertes vaginales 3 / 11métrorragies 4 / 8cancer endomètre 0,1 / 0,5thrombo-embolies 2 / 3accidents vasculaires cérébraux 1 / 2

Tamoxifène mieux toléré

fractures 1 / 2

troubles musculo-squelettiques 21 / 28

Baum, San Antonio 2001

Suppression de la fonction ovarienne

Castration définitive

Pas de données de toxicité exploitables

dans les études randomisées anciennes

Agonistes de LH-RH

ZEBRA: taux d ’aménorrhée

0 1 2 3 4 5 6 7

Time after entry (years)

goséréline 3.6 mg : 797 pts

CMF : 817 pts

Jonat W. Proc ASCO 2000

-12-14

1 year 2 years 3 years

rachis col fémur

goséréline CMF

ZEBRA sous protocole densité osseuse

Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000;

96 pts (goséréline n=53; CMF, n=43)

ZEBRA : Qualité de vie

-2 3 mois 2 an 3 an Visit

goséréline 3.6mgCMF

Traitement

1 an6 mois

p<0.00001

Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000;

Agonistes de LH-RH+ Tamoxifène

Estradiolémie sous Goséréline / Tam (pg/ml)

Moyenne basale 6 Sem 1 an

Goséréline 123 23 21

Tamoxifène 123 425 338

Gos. + Tam 116 23 19

Klijn, JNCI 2000

Symptômes sous Buséréline / Tam

Tam (54) B. (54) B.- Tam (53) p

Bouffées chaleur 40% 88% 87% .001

Aménorrhée 23% 98% 100% .001

Vomissements 12% 0 2%

Kystes ovariens 3 pts 0 0

Ménorragies 1 pt 0 0

Troubles visuels 1 pt 0 0

Klijn, JNCI 2000

Augmentationde risque

Bouffées de chaleur

Métrorragies

Cancer endomètre

Thrombophlébites

Acc. Vasc. Céréb.

Pas d ’augmentation de risque

DépressionPrise de poidsNausées-vomissementsDiarrhéeDysfonctions sexuelles

Conclusion sur l’hormonothérapieTamoxifène

Pas de protection cardiovasculaire

Conclusion sur l’hormonothérapie

Tamoxifène pré-ménopause– moins de : thromboses, AVC, cancer endomètre, bouffées de chaleur – plus de : kystes ovariens, irrégularité menstruelle,

retentissement sexuel

• Anastrozole : mieux toléré que Tam sauf os et muscles

• Agonistes de LHRH : castration transitoire, réversible

• Agonistes + Tam : corrections de certains effets du Tam• mais données encore parcellaires

• Agonistes + anti-aromatases ?

• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de

l’immunothérapie

Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

– Ces effets sont doses – et rythme-dépendants

• Syndrome pseudo-grippal

• Troubles psychiatriques

• Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie

• Insuffisance rénale

• Insuffisance médullaire (30% de grade II)

• Troubles hépatiques : cytolyse, ictère, ascite

• Troubles glycémiques

Interféron

Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

• Troubles hématologiques : anémie et thrombocytopénie• Cytolyse• Insuffisance rénale aiguë• Dysthyroïdie• Fièvre, frissons• Syndrome rétentionnel transitoire mais parfois

impressionnant

– Ces effets sont dose et voies - dépendants

Interleukine 2

CONCLUSION

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Biologiste et Praticien Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Professeur...

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