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12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 1
Anti-infectieux
Jean-Sébastien MARTINEZ
Pharmacien Assistant
CHRU Carémeau
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Généralités
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Généralités
Médicament anti-infectieux Activité contre les infections microbiennes.
4 sous-catégories Antibiotique Antifongique Antiparasitaire Antiviral
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Généralités
Antibiotiques Lutte contre les infections causées par des bactéries Origine : naturel ou synthétique, Action
Bactériostatique = empêche le développement des micro-organismes
Bactéricide = toxicité directe
Antifongiques Lutte contre les affections provoquées par des
champignons ou des levures parasites ou saprophytes.
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Généralités
Antiparasitaires Lutte contre les maladies dues aux parasites
(helminthes, protozoaires) Antiviraux
Lutte contre les maladies virales
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Généralités
Sensibilité 1 germe est dit sensible lorsqu’un anti-infectieux est actif
sur lui Résistance
Capacité que possède un agent infectieux pathogène de s’opposer à l’action d’un médicament
Critères de choix d’un anti-infectieux Nature du germe Localisation de l’infection Résultats de l’antibiogramme, l’antifongigramme… Terrains pathologiques associés : IH, IR, allergie
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Généralités
Types de traitement anti-infectieux Prophylactique
Thérapie ayant pour but de prévenir les infections 24 h avant et 24 - 48 h après intervention
Curatif Thérapie ayant pour but de guérir les infections Durées de traitement variables
Documenté : germe identifié Probabiliste : germe non identifié
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Généralités
Modalités pratiques d'administration Mono ou bithérapie ?
Effet synergique vitesses de bactéridie Elargissement du spectre émergence de souches résistantes
Voies d'administration VO : germes régulièrement sensibles, biodisponibilité
bonne, infection non sévère IV : biodisponibilités, formes graves
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Antibiotiques
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Classification des bactéries
Selon leur habitat Saprophytes
Présentes dans l’environnement Occasionnellement chez l’homme Non vectrices de maladies
Commensales Hôtes habituels d'un organisme sans lui causer de
dommage Opportunistes
Saprophytes ou commensales Vectrices de maladies
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Classification des bactéries
Selon leur morphologie Cocci : cellules rondes, isolées ou en colonies Bacilles : cellules allongées, +/- mobiles Spirochètes : cellules spiralées
Selon la coloration de gram Technique de coloration permettant de visualiser les
bactéries à l’examen microscopique Mise en évidence des différences de structures de la paroi des
bactéries Après coloration
Cellules violettes : Gram + Cellules roses : Gram -
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Mode d’action des ATB
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Modes d’action des ATB
Activité = résultat des interactions Organisme - ATB et ATB - Bactérie
Pour être actif, un ATB doit Avoir un mode d’action compatible avec le germe supposé
ou identifié Diffuser localement à des concentrations efficaces Avoir un temps de contact avec le germe suffisant pour
permettre la pénétration jusqu’à sa cible bactérienne Ne pas être inactivé Être capable de se lier à sa cible
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Modes d’action des ATB
CMI (Concentration minimale inhibitrice) Plus faible concentration d’ATB capable de provoquer une inhibition
complète de la croissance d'une bactérie donnée, appréciable à l'œil nu, après une période d'incubation donnée
C° locale < CMI pas d’action germe résistant C° locale > CMI activité germe sensible
CMB (Concentration minimale bactéricide) Plus faible concentration d’ATB capable de tuer les bactéries après
24 h d'incubation dans un milieu de croissance spécifique en laissant un pourcentage de bactéries survivantes < 0,01% de l’inoculum de départ
CMI # CMB => ATB bactéricide CMI <<< CMB => ATB bactériostatique
Intermédiaire Le succès thérapeutique est imprévisible
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Modes d’action des ATB
Bactériostatique Se dit de toute substance capable d’inhiber la multiplication des
bactéries sans les tuer
Bactéricide Se dit de toute substance capable de détruire les bactéries Temps dépendante
Activité dépendante du temps d'exposition mais pas de la concentration
Peu ou pas d’effet postATB Concentration dépendante
Activité avec la concentration Effet postATB important et dépendant de la dose
Modes d’action des ATB
ATB temps dépendant Le temps pendant lequel la concentration est
maintenue au delà de la CMI du germe combattu est le meilleur paramètre prédicteur de leur efficacité.
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Modes d’action des ATB
ATB concentration dépendant Le rapport concentration-
pic/CMI est le meilleur paramètre prédicteur de leur efficacité. Le schéma ci-dessous met
en évidence de façon logique qu'une augmentation de la dose unitaire (par voie intraveineuse) permet de maximiser le rapport pic/CMI.
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ATB inhibant la de la paroi bactérienne
Paroi bactérienne Constituant principal = Peptidoglycane (PTG)
Spécifique du monde bactérien Polymère de longues chaînes polyosidiques reliées /
des ponts peptidiques maillage autour de la bactérie forme et rigidité Lié au processus de croissance et de division
cellulaire Position différente chez Gram + ou Gram - Nécessité d’enzyme (PLP) intervenant dans la
synthèse
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ATB inhibant la de la paroi bactérienne
Mode d’action des -lactamines Cibles : PLP = protéines de la MC Substrats suicides bloque la formation de PTG
bloque la multiplication lyse du PTG par autolysine
Effet des -lactamines varie selon Nombre et nature des PLP (fonction de l’espèce) Affinité des PLP pour les molécules
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ATB inhibant la de la paroi bactérienne
Mode d’action des -lactamines Gram +
Traversée facile du PTG Fixation aux cibles
Gram - Molécules hydrophobes : diffusion passive de la
bicouche lipidique de la ME Molécules hydrophiles : passage à travers les porines
exclusion de part la taille des molécules
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ATB inhibant la de la paroi bactérienne
Mode d’action des glycopeptides Fixation au PTG empêchant le fonctionnement des
PLP Arrêt de la du PTG Lyse bactérienne Volumineuses molécules actives que sur les Gram
+ Mode d’action de la fosfomycine
Fixation à une enzyme du cytoplasme arrêt de la synthèse précoce du PTG lyse cellulaire
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ATB inhibant la des protéines
dans le cytoplasme à l’aide des ribosomes
Mécanisme d’action des aminosides Petites molécules passage aisé des mb
concentration dans le cytoplasme fixation au ribosome
Blocage de la synthèse des protéines + altération des membranes
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ATB inhibant la des protéines
Mode d’action des macrolides et apparentés ATB de structures chimiques différentes mais de
modes d’action et de spectres d’activité similaires : macrolides, lincosamides, synergistines
Grande taille + hydrophobicité absence d’activité sur Gram -
Fixation au ribosome inhibition de l’élongation du peptide en formation
M et L : bactériostatiques mais bactéricides à fortes doses
S : bactéricides car formées de 2 composés synergiques
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ATB inhibant la des protéines
Mode d’action des tétracyclines Diffusion passive à travers la ME Accumulation intracytoplasmique Fixation aux ribosomes Interruption de la protéique
Mode d’action de la rifampicine Très hydrophobe mauvais passage de ME des
Gram - Inhibition de la transcription de l’ADN en ARN
inhibition de la protéique
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ATB inhibant le fonctionnement de l’ADN
Mode d’action des quinolones Fixation aux topo-isomérases et à l’ADN gyrase
inhibition du fonctionnement Stabilisation des coupures de l’ADN Autolyse
Mode d’action des imidazolés Ne concerne que les bactéries anaérobie strictes Fixation à des protéines réductrices dans le
cytoplasme Libération de radicaux libres toxiques Oxydation de l’ADN coupure
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ATB inhibant le fonctionnement de l’ADN
Mode d’action de l’association sulfamides/triméthoprime Inhibiteurs compétitifs des 2 enzymes entrant
dans la synthèse des folates Folates = composés nécessaires à la des
acides nucléiques
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ATB entraînant la destruction de la membrane cytoplasmique
Mode d’action des polymyxines (colistine) Destruction de la membrane cytoplasmique
après désorganisation de la ME des Gram -
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ATB : mécanismes d'action et de résistance
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ATB : mécanismes d'action et de résistance
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Mécanismes de résistances
Connaître les résistances Permet d’être actif sur les bactéries impliquées
dans l’infection Limiter l’émergence de souches résistantes Éviter l’apparition de nouveaux mécanisme de
résistance 2 types de résistances
Naturelles ou intrinsèques Acquises
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Mécanismes de résistances Naturelles ou intrinsèques
Mécanisme développé par l’agent infectieux sans jamais avoir été en contact avec le médicament
Caractéristique génétique propre à une espèce bactérienne Partagée par toutes les souches normale de cette espèce Définition de phénotypes « sensibles » ou « sauvages »
Acquises Mécanisme développé par l’agent infectieux contre le
médicament auquel il était auparavant sensible Que certaines souches au sein de l’espèce considérée Par mutation ou acquisition de matériel génétique facultatif
(plasmide, transposons) Définition de phénotypes « résistants »
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Mécanismes de résistances
4 mécanismes Défaut de perméabilité de la paroi bactérienne
vis-à-vis de l’antibiotique Excrétion de l’antibiotique Inactivation de l’antibiotique par synthèse
d’enzymes Défaut d’affinité de la cible pour l’antibiotique
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Phénomènes d’imperméabilité
ATB doit potentiellement traverser diverses structures bactériennes pour aller se fixer sur sa cible Capsule : n’est pas un obstacle Membrane externe : bicouche lipidique ≈> obstacle Espace périplasmique : +/- enzymes qui dégradent PTG : réseau lâche pas de rétention Membrane cytoplasmique : bicouche lipidique ≈>
obstacle
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Phénomènes d’imperméabilité
Membrane externe Bicouche lipidique peu perméable aux ATB
hydrophiles (majorité) Présence de porines : hydrophilie suffisante + petite
taille nécessaire Résistance naturelle
Macrolides, glycopeptides = molécules hydrophobes inactivité sur Gram -
Pseudomonas : nombre réduit de porines + moindre perméabilité
Résistance acquise Diminution de la production de porines : ex. Pseudomonas
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Phénomènes d’imperméabilité
Membrane cytoplasmique Résistance naturelle
Pas chaîne respiratoire chez les bactéries anaérobies strictes et anaérobies aéro-tolérantes pas de production d’énergie pas de transport actif (ex : aminoside)
Résistance acquise Modification des systèmes de transport (ex :
fosfomycine)
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Phénomènes d’efflux
ATB entre dans la bactérie mais pris en charge par des protéines mb avant fixation à la cible excrétion Résistance naturelle
Existence à l’état naturel chez P. aeruginosa : aminosides Staphylocoques : quinolones
Résistance acquise Acquisition de gènes par plasmide ou mutation entraînant la
surexpression de gênes chromosomiques existants mais peu E. coli, P. aeruginosa, S. aureus : quinolones Staphylocoques : macrolides P. aeruginosa : -lactamines
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Défaut d’affinité Après pénétration cellulaire de l’ATB, existence d’une étape
de reconnaissance de la cible Résistance naturelle
Mauvaise affinité de certains ATB, au sein d’une même famille, pour les cibles bactériennes Astréonam : PLP des Gram + et anaérobies strictes Quinolone 1ère génération (ac. pipémidique, ac. nalidixique) : ADN gyrase
des staphylocoques Résistance acquise
Modification des cibles et perte d’affinité des ATB pour les cibles Acquisition de matériel génétique
-lactamine : staphylocoques Mutation chromosomique
FQ
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Résistance par modification enzymatique
Mécanisme quantitativement et qualitativement le plus important
Nombreuses classes d’ATB et pratiquement toutes les espèces bactériennes sont concernées
Pour être actif, l’ATB doit arriver intact à sa cible. Si modification enzymatique le plus souvent inactivité
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Résistance par modification enzymatique
Résistance naturelle Production de -lactamases
Klebsiella Pseudomonas Acinetobacter …
Production de céfalosporinases Enterobacter cloacae Serratia marcescens Pseudomonas Acinetobacter …
Production d’enzyme inactivant les aminosides Serratia marcescens : tobramycine, nétilmicine, amikacine Providencia stuartii : gentamicine, tobramycine, nétilmicine
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 40
Résistance par modification enzymatique
Résistance acquise Résistance plasmidique
Acquisition de matériel génétique par l’intermédiaire de plasmide Pénicillinases Céphalosporinases Acétyltransférase (aminosides)…
Mutation des gènes gouvernant la synthèse d’enzyme de synthèse de la céphalosporinase naturelle
inhibition
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ATB : mécanismes de résistance
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Sommaire
Pénicillines Céphalosporines Aminosides Quinolones Macrolides Glycopeptides Sulfamides Autres antibiotiques
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Bactéricide / Bactériostatique
ATB bactéricides Pénicillines Quinolones Aminosides Glycopeptides Fosfomycine Rifamycines
ATB bactériostatiques Macrolides Lincosamides Synergistines Cyclines Sulfamides Chloramphenicol Acide fusidique
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Concentration / Temps dépendant
ATB temps dépendants Béta-lactamine (pénicilline, céphalosporine),
glycopeptides, macrolides, tétracyclines
ATB concentration dépendants Aminosides, fluoroquinolones, imipénème,
kétolides,
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Pénicillines
Mode d’action Bactéricide, temps dépendant Inhibition de peptidoglycane (PLP)
Spectre Elargissement : Pénicilline G (CGP et BGP) pénicillines
plus récentes (Gram +, Gram -, anaérobies strictes) Résistance
Imperméabilisation (altération des porines) Altération des PLP Inactivation enzymatique : pénicillinases (-lactamases,
céphalosporinases) Augmentation de l’efflux
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Spectre et indication des pénicillines
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Pénicillines Cinétique
Absorption variable Bonne diffusion dans les tissus et ~ LCR Élimination rénale
Effets Indésirables Réactions allergiques
Fréquentes (mécanismes divers), imprévisibles, de gravité variable Allergie croisée avec céphalosporines (5 à 10%)
CI définitivement la réadmission Interrogatoire patient +++
Pénicilline G : choc anaphylactique (grave) ou éruption fébrile Risque de convulsions si contact direct avec le tissu nerveux ou si
concentration sanguine trop élevée Troubles digestifs
NVD (avec inhibiteur de -lactamases) diminuent prise d’aliments
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Pénicillines
Contre-indications Allergie Mononucléose infectieuse : rash cutanée intense
Interactions médicamenteuses Associations favorables : action synergique avec
les quinolones, aminosides, glycopeptides, fosfomycine
Association déconseillées : Allopurinol ZYLORIC (éruption cutanée), AVK, méthotrexate
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Pénicillines
Précautions d’emploi Ne pas mélanger d’autres médicaments dans la
perfusion Avec aminoside : précipitation
VO 1h avant repas
IV Apport non négligeable de Na avec les
carboxypénicillines attention chez les IR
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Céphalosporines
Mode d’action Bactéricidie, temps dépendant Inhibition de peptidoglycane (PLP)
Spectre Gram + : C1G > C2G > C3G Gram - : C1G < C2G < C3G
Cinétique Résorption digestive limitée Bonne diffusion Élimination rénale (1ale), biliaire (Rocephine)
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Céphalosporines
Indications
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Céphalosporine Effets indésirables
Allergies cutanées ou réactions anaphylactiques (+/- croisées avec les Pénicillines)
Trouble de l’hémostase (hypothrombinémie) Toxicité locale : douleur au point d ’injection (IM), veinite (IV) Potentiellement néphrotoxique si association avec des
aminosides et diurétiques puissants (nécrose tubulaire rénale) Toxicité nerveuse centrale Effet antabuse
Contre-Indications Allergie, HS IM : allergie à la lidocaïne et enfant < 30 mois
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Céphalosporines
Interactions médicamenteuses Associations favorables
Action synergique avec les aminosides, quinolones, glycopeptides et fosfomycine
Associations déconseillées Alcool avec le céfamendole et la céfopérazone
Précautions d’emploi Incompatibilités avec autres ATB dans la perfusion Incompatibilités avec les sels de Ca cristalisation
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Aminosides
Mode d’action Bactériostatique à faible dose / Très bactéricides à forte dose Effet post antibiotique marqué : persistance de l'effet antibiotique
même après arrêt d'administration
Résistances Naturelles : CG+, méningocoques, anaérobies strictes,
mycoplasme, pseudomonas, spirochète, rickettsie, chlamydiae
Spectres Germes + : Staphylocoques métiS, listeria B - : pyocyanique et entérobactéries (E.coli, salmonelles…) Streptomycine, kanamycine : Mycobactérium
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Aminosides
Cinétique Non absorbable VO
administration parentérale IM, perfusion lente Distribution ++
Liquides extracellulaires, bronches, poumons, oreille interne.
Élimination rénale ++ Nouveau-né : immaturité de fonction rénale Personne âgée et IR ou dialysé : fonctionnalité
rénale
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Aminosides
Indications Monothérapie
Rare : infections urinaire et rénales à germes sensibles
Association (- lactamines) dans les infections sévères à germes sensibles Rénales, urinaires, génitale, ostéo-articulaires,
cutanées, endocardiques, septicémiques. Tuberculose
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 57
Aminosides
Effets Indésirables Toxicité
Dépend du tx sanguin : + il est élevé + il demeure longtemps élevé + toxicité
Rénale Réversible à arrêt du Ttt préférer 1 dose quotidienne et Ttt < 5 j
Auditive Cumulative et irréversible : streptomycine la plus toxique
Blocage neuromusculaire Allergie
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Aminosides
Contre-indications Myasthénies IR et auditive Allergie, grossesse
Administration SC : peu employée : risque de nécrose cutanée IVD : à exclure (pH acide) Perfusion : 30 à 60 min IM : préférable VO : décontamination digestive Voies locales : gentamicine ciment (chirurgie orthopédique),
collyres, pommades ophtalmiques et tobramycine (mucoviscidose)
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Aminosides
Précaution d’emploi : vigilance particulière Auditive
Audiogramme Rénale
Suivi biologique de la fonction rénale Dosage sanguin
adaptation posologique. Interaction avec médicaments néphrotoxiques
Diurétique, glycopeptides, amphotéricine B (IV), ciclosporine et cisplatine
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Quinolones
Mode d’action Bactéricides dose dépendante Inhibiteur le l’ADN-gyrase qui permet la transcription de l’ADN
Résistance Mutation chromosomique
Perte d’affinité Diminution de la pénétration Efflux
Spectres Q1 génération : Entérobactéries Q2 génération (Fluoroquinolone) : spectre élargi :
entérobactéries, St. MS, pyocyanique
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Quinolones
Principales molécules utilisées Quinolones pour infection urinaires basses
NEGRAM, PIPRAM, UNIFLOX (dose unique) NOROXINE, MONOFLOCET
Fluoroquinolones systémiques OFLOCET, TAVANIC, IZILOX, CIFLOX
Cinétique Excellente absorption digestive
100 % Oflocet® > 80 % Ciflox®
Excellente diffusion tissulaire, intracellulaire Élimination urinaire
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Quinolones
Indications Q1G : Infections urinaires basses à germes
sensibles FQ : visée systémique
Infections urinaires hautes /basses, MST (gonocoque et chlamydiae), prostatites
Infections ostéo-articulaires Pneumopathies, mucoviscidose, légionellose Diarrhées bactériennes
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Quinolones
Effets indésirables Digestifs (+++) : NVD Neurologiques (+++) : céphalées, vertiges, confusions,
convulsions, Photosensibilisation (+++) Locomoteurs
Arthralgies (+++) Tendinopathies (+++)
rupture du tendon d ’Achille Perturbations organes sensoriels : goût, odorat, vision Hématologiques : leucopénie, thrombopénie Hépatiques
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Quinolones
Contre-indications Enfant < 15 ans, grossesse, allaitement Exposition au soleil et UV ATCD tendinopathie Interaction médicamenteuse
AVK, antiacides, produits laitiers…
Surveillance Hémogramme Fonctions rénales et hépatiques
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Macrolides
Mode d’action Bactériostatiques Action sur le ribosome (50S) inhibition de la protéique
Résistances Naturelles
Entérobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter, St. MetiR Acquises
Modification de la cible Inactivation de la cible par des enzymes Efflux
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Macrolides
Spectre C+ (+++) : mais apparition de nombreuses souches
résistantes (staphylocoques 15 - 30% , pneumocoque 20 - 30% et streptocoque 50 - 70% )
B + (+++) : Listéria, C .diphéteriae C - : Neisseria sp (gonocoque, méningocoque) B - : H. influenzae mais émergence de R (60%),
Hélicobacter pylori ( ZECLAR) Bactéries intracellulaires (+++)
Légionnella, Chlamydia sp, Mycobacterium Bactéries anaérobies
C.perfringens
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Macrolides
Cinétique Absorption variable selon la molécule
Influencée par la prise alimentaire avant le repas
Excellente pénétration tissulaire et intra cellulaire Pas de passage LCR et liquide articulaire
Métabolisation hépatique inhibiteur enzymatique nombreuses
associations médicamenteuses CI
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Macrolides
Indications 1er intention
Legionellose, diphtérie, coqueluche, chlamydia et toxoplasmose (Spiramycine, même pdt la grossesse), prophylaxie des méningites en cas de CI à la rifampicine (Spiramycine) car passe pas dans LCR
ZECLAR : ulcère à H. pylori Alternative aux pénicillines
Pneumopathies atypiques, prophylaxie du RAA, syphilis, acné ZECLAR : prévention des infections à M. avium (SIDA)
En associations Sulfamide : Pédiazole dans les otites FQ ou Rifampicine : légionellose sévère Synergie avec les aminosides
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Macrolides
Effets indésirables Digestifs (+++) : NVD Colite C.difficile Thrombophlébite : pH alcalin Trouble du rythme cardiaque (torsade de pointe) perfusion
lente Troubles transitoires de l’audition
Contre indications Allergies Insuffisance hépatique grave Incompatibilité entre macrolides injectables et principaux
antibiotiques, l'héparine sodique, soluté de Ringer et les Dextrans.
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Macrolides
Interactions médicamenteuses +++ Erythromycine et médicament entraînant des
torsade de pointe Médicaments à spectre thérapeutiques étroits et
métabolisés par le cytochrome Dérivés de l’ergot seigle (Hydergine, Seglor, vasobral,
Tamig) Cyclophosphorine (immunosuppresseur) Oestroprogestatifs Théophylline Inducteurs enzymatiques: rifampicine, millepertuis…
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Macrolides
KETOLIDES Nouvelle classe développé pour lutter contre les
résistances Présentation
Télithromycine KETEK Mode d’action
Idem macrolide Concentration dépendant macrolides
Spectre Activité égale voire supérieure à l’érythromycine +
pneumocoque
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Macrolides KETOLIDES
Cinétique Bonne absorption Bonne diffusion tissulaire Accumulation tissulaire importante Elimination plutôt urinaire
Indications ORL : angine, pharyngite, sinusite Pulmonaire: pp, sinusite
Effets indésirables Troubles digestifs : +++ Troubles cardiaques : QT allongé Troubles neurologiques : céphalée, insomnie, vertiges
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Macrolides apparentés
LINCOSAMIDES Présentation
Lincomycine LINCOCINE Clindamycine DALACINE
Spectre Etroit : B et C + (sauf entérocoques) et anaérobie (Bacteroides)
Résistance Croisées avec macrolides
Indications Infections oséto-articulaires et cutanées Infections à anaérobies DALACINE + MALOCID : toxoplasmose (SIDA)
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Macrolides apparentés
LINCOSAMIDES Effets indésirables
Colite pseudomembraneuse (C.difficile) Troubles digestif : NVD Troubles hépatiques Troubles hématologiques (leuconeutropénie,
agranulocytose, purpura thrombopénique) thrombophlébite
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 75
Macrolides apparentés
STREPTOGRAMINES / SYNERGISTINES Présentations
Pristinamycine PYOSTACINE Résistance
Résistance croisée avec macrolides. Spectre
CG+, anaérobie, chlamydia, mycoplasme, uréoplasme Indications
Infections cutanées, ostéo-articulaires, otites, sinusites, pneumopathies (allergie pénicillines).
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Macrolides apparentés
STREPTOGRAMINES / SYNERGISTINES Effets Indésirables
Troubles digestifs Nausées, vomissements, diarrhées et risques de colite C.
difficile prise à la fin des repas Allergie
Toute réaction cutanée entraîne un risque de pustulose exanthématique aiguë généralisée imposant l’arrêt du ttt et contre indique toute nouvelle administration
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Tétracyclines
Mécanisme d'action Bactériostatique Action sur le ribosome (30S) inhibition de la
protéique Spectre
Large mais nombreuses résistances Résistance
Naturelle : certains B- (pyo) Acquise : streptocoque, staphylocoque,
haemophilus, entérobactéries
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Tétracyclines
Cinétique Bonne absorption orale
mais par aliments lactés, médicaments anti-acides contenant ions Al, Ca, Mg et préparation contenant Fer chélats insolubles, non résorbés.
Bonne diffusion dans tout l’organisme (EC, IC) sauf LCR
Élimination Biliaire Urinaire : variable qd IV : attention IR
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 79
Tétracyclines
Indications Brucellose, Rickettsioses, infections à
mycoplasmes et chlamydia. Syphilis, angine, acné, prostatite, prophylaxie du
choléra et de la peste. TYGACIL (IV): Infections compliquées de la peau
et des tissus mous et intra-abdominales.
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 80
Tétracyclines
Effets Indésirables Photosensibilisation Digestifs : NVD Allergiques Coloration permanente des dents des enfants < 8 ans ZACNAN : sensation ébrieuse prise au coucher Ulcération œsophagienne (Doxycycline) : ingestion au
milieu des repas et avec une gde qte d ’eau (100ml) au moins 1 heure avant de s’allonger.
Troubles de la résorption de la vitamine K
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 81
Tétracyclines Interactions Médicamenteuses
CI : Rétinoïdes (HTA intracranienne) Anti-acides et fer : attendre intervalle de 2 h
Précaution d’emploi Doxycycline contient des sulfites IVL 60min /8h Conservation à l’abris de la lumière Prendre avec gd verre d'eau éviter ulcérations
Contre-Indications Enfant < 8 ans et femme enceinte Exposition au soleil et aux UV IR sauf doxycycline IH
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 82
Glycopeptides
Mode d'action Bactéricide, temps dépendant Inhibition la de la paroi bactérienne
Spectre Actif que sur gram + C+ : staphylocoques Méti-R, streptocoques, entérocoques B+ : Listéria, C.difficile
Résistances Naturelle : gram- (molécule de très grosse taille ATB ne
traversent pas la membrane externe) Acquise : apparition récente pour teicoplanine sur streptocoque
et qqs mutants staphylocoques résistants.
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 83
Glycopeptides
Cinétique Non absorbé VO voie parentérale Bonne diffusion et élimination rénale (attention IR)
Préparations VANCOMYCINE , TARGOCID
Indications Infections sévères En association (rifampicine, aminosides, fosfomycine, C3G,
fucidine, FQ). Infections graves à germes + qd allergie pénicillines. VO : Colite pseudomembraneuse, décontamination digestive
chez les aplasiques.
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 84
Glycopeptides
Effets Indésirables Toxicité rénale +++ Toxicité auditive +++ (attention aminosides et
furosémide) Réactions allergiques (rash, prurit) croisée 1% Neutropénie allergique (2% pour Vancomycine) Veinite (intolérance à la perfusion) perfusion lente (1h)
Administration Vancomycine : IV et perfusion lente / pousse seringue en
continu Téicoplanine : IV ou IM, SC
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 85
Glycopeptides
Surveillance Rénale, auditive + Dosages sanguins (dosage au bout de 24 H pour la
VANCOMYCINE et avant la 5eme injection pour la TARGOCID)
Contre-Indications Grossesse Allergie
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 86
Sulfamides Mode d'action
Bactériostatiques devenant bactéricides à fortes doses et en association
Inhibition acides nucléiques (dihydrofolate réductase) Spectre
C + : pneumocoque, streptocoques groupe A B + : bacille diphtérie B - : E Coli, Proteus, salmonella, shigella, H.inflenzae,
Yersinia Autres : Pneumocystis carinii (SIDA), toxoplasmes, C.
trachomatis
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 87
Sulfamides Résistances
Nombreuses utilisations, prescription sur antibiogramme Cinétique
Bonne résorption orale Bonne diffusion Métabolisme hépatique Elimination urinaire
Présentations Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)
BACTRIM
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 88
Sulfamides
Indications Infections urinaires Broncho-pneumopathies Gonococcies Typhoïdes Diarrhées bactériennes Septicémie, endocardite et méningite (+
Vancomycine) Pneumocystose, toxoplasmose Paludisme (P. falciparum)
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 89
Sulfamides
Effets Indésirables Toxidermies : Sd Lyell et Stevens Johnson = atteintes
cutanées (certains mortels) Digestifs Hématologiques : anémie hémolytique, agranulocytose,
thrombopénie… Ictère nucléaire Nné Photosensibilisation
Contre-Indications HS, affections hématologiques, IH ou IH sévères Grossesse, allaitement, NN, Exposition soleil.
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 90
Sulfamides
Interactions médicamenteuses Anticoagulants Antidiabétiques oraux
Précaution d'emploi VO : administration au cours des repas Voie parentérale
IV ne doit pas être reconstitué avec bicarbonates Préparation extemporanée (<6h)
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 91
Sulfamides
Surveillance Hématologique dans les Ttt prolongés Hépatique (IH) et rénale (IR)
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 92
Autres antibiotiques PHENICOLES
Présentation Chloramphénicol CEBENICOL collyre pommade opht Thiamphénicol THIOPHENICOL
Mode d’action Bactériostatique Inhibe la des protéines
Résistances Nombreuses Acquises
Cinétique Excellente diffusion dans tout l’organisme En particulier SNC (œil, LCR)
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 93
Autres antibiotiques
PHENICOLES Indications
Salmonellose Dysenterie bacillaire Méningite bactérienne Pneumonies à H. influenzae, Klebsiella Rickettsie Infections oculaires Infections gravissimes Gonococcie (ttt minute THIOPENICOL)
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 94
Autres antibiotiques
PHENICOLES Effets Indésirables
+++ Pratiquement plus utilisés Toxicité hématologique
Dépression de la moelle, réversible, dose dépendante, précoce Aplasie irréversible, dose indépendante, retardée NFS /semaine
Sd gris du Nné Névrite optique Effet antabuse
Contre-Indications Nombreuses ATB de dernier recours
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 95
Autres antibiotiques
5- NITRO IMIDAZOLESAction anti-parasitaire et antibactérien (anaérobies)
Présentations Métronidazole FLAGYL, Ornidazole TIBERAL
Cinétique Bonne absorption Bonne diffusion : cerveau, poumons, sinus, placenta, lait Élimination urinaire et salivaire, coloration rouge des urines
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 96
Autres antibiotiques
5- NITRO IMIDAZOLES Indications
Infections vaginales et uro-génitales à Trichomonas Infections à Giardia Infections à germes anaérobies Amibiases hépatiques et intestinales Colite pseudomembraneuse (C.difficile)
Effets Indésirables Effet antabuse Effets gastro-intestinaux : modification du goût , sensation bouche
sèche, nausée, vomissement Neuropathie périphérique, vertiges, céphalées Coloration brun rougeâtre des urines (FLAGYL) Leucopénie modérée quand Ttt prolongé
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 97
Autres antibiotiques
5- NITRO IMIDAZOLES Contre-Indications
Grossesse (1er trimestre), allaitement, IR sévère Surveillance
NFS TTT prolongé : surveillance neurologique Suppression des boissons alcoolisées
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 98
Autres antibiotiques ACIDE FUSIDIQUE
Présentations : FUCIDINE Mode d’action : Bactériostatique Spectre
Anti-staphylococcique B- sont naturellement résistants
Cinétique Bonne absorption digestive et bonne diffusion (poumons, os et
œil) Indications
Staphylococcies : infection cutanées, ostéo-articulaires, bronchiques, endocardites.
Colite pseudomembraneuse
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 99
Autres antibiotiques
ACIDE FUSIDIQUE Effets Indésirables
VO : troubles digestifs à prendre pendant repas IV : phlébites superficielles IVL dans veine de gros
calibre
Contre-Indications IH quand voie IV
Toujours en association dans les infections sévères. Surveillance de fonction hépatique quand Ttt prolongé
(risque hyperbilirubinémie)
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 100
Autres antibiotiques
FOSFOMYCINE Présentation : FOSFOCYNE, MONURIL Mode d’action : Bactéricide Spectre
Staphylocoques, pneumocoques, méningocoques B - : salmonella, Serratia, pyocyanique
Résistance Nombreuses résistances acquises toujours en
association Cinétique
Bonne diffusion LCR, poumon, bile, prostate
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 101
Autres antibiotiques
FOSFOMYCINE Indications
IV : infections sévères à germes sensibles, en association
VO : TTT minute de cystite non compliquée Précautions d’emploi
Teneur importante de NaCl pour f.injectable Ionogramme Contre indication : IR sévère
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 102
Autres antibiotiques
Oxazolidinone: linezolide (ZYVOXID®) Mode d’action
Phase précoce de la synthèse protéique Cinétique
Bonne diffusion VO : biodisponibilité de 100% Voie parentérale Elimination rénale
Spectre Gram+
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 103
Autres antibiotiques
Oxazolidinone: linezolide (ZYVOXID®) Indications
Pneumopathies nosocomiales: C+multi R Infections de la peau et tissu mous Recours après utilisation des glycopeptides ou si IR
Toxicité Céphalées, N, V Hématologique : Anémie liée à la durée de ttt Névrite optique, troubles de la vision si ttt prolongé
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 104
Récapitulatif des ATB
ATB EII IMβ-lactamines Allergie +++
Aminosides Toxicité rénale et auditive
Macrolides Bien tolérésTroubles digestifs
+++
Fluoroquinolones Bien tolérésTroubles digestifsPhotosensibilisationTendinopathie
+
Tetracyclines Coloration des dents chez enfants <8 ansPhotosensibilisationTroubles digestifs
++
Glycopeptides Toxicité rénale et auditive
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 105
Récapitulatif des ATB
ATB EII IMSulfamides Troubles hématologiques +++
5-nitro imidazolés Troubles digestifsColoration des urines
Linézolide Troubles hématologiquesTroubles de la vision
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 106
Anti-tuberculeux
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 107
Anti-tuberculeux
Généralités Bacille de Koch est une bactérie à multiplication
lente intracellulaire. Primo-infection : le plus souvent asymptomatique
virage d’IDR Phase de latence
Prévalence mondiale 30% Infection non immunisante re-infections
fréquentes en zones d’endémies
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 108
Anti-tuberculeux
Généralités Pronostic fonction
Précocité Bonne observance du Ttt.
Ttt repose sur multi-thérapie pour émergence de mutants résistants.
Développement de la maladie Formes pulmonaires 70-80% Formes extra pulmonaire (os, méninges, ganglions
lymphatiques) Pb de l’émergence de résistance +++
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 109
Anti-tuberculeux
Médicaments ActivitéUtilisation, résistance
Précautions d’emploi
RifampicineRIFADINE
Bactéricide IC et EC
Prendre à jeun
IsoniazideRIMIFON
Bactéricide IC +/- EC
Résistance fréquente
Prendre à jeun
PyrazinamidePIRILENE
Bactéricide IC Prendre à jeun
EthambutolMYAMBUTOL
BactériostatiqueRésistance élevée :
utilisation en association
April 12, 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 110
Anti-tuberculeux
Médicaments EII Surveillance IM
RifampicineRIFADINE
Coloration rouge des secrétions Trouble hépatiqueTrouble hématologique
Transaminases+++ (contraceptifs oraux, AVK,…)
IsoniazideRIMIFON
HépatotoxicitéNeuropathies peripheriquesadministration Vitamine B6
Transaminases
PyrazinamidePIRILENE
HépatotoxicitéHyperuricemie
TransaminasesUricémie
EthambutolMYAMBUTOL
Névrite optique Fond d’oeil Isoniazide
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 111
Anti-tuberculeux
Traitement 6 mois de trithérapie ou quadrithérapie
Deux 1er mois : Isoniazide+ Rifampicine + Ethambutol +/- Pyrazinamide
Quatre derniers mois : Isoniazide+ Rifampicine > 6 mois si tuberculose
Osseuse Méningé Résistance (19 mois)
Avant ttt : bilan rénal, hépatique , visuel et uricémie Surveillance durant le ttt : Transaminases
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 112
Antifongiques
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 113
Généralités Champignons microscopiques
Règne végétal Ubiquitaires dans la nature Saprophytes ou parasites des hommes ou animaux
2 types Champignons filamenteux
Aspergillus Dermatophytes : Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton
Levures Candida Cryptococcus Geotrichum Trichosporum
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 114
Généralités
Transmission À partir du sol Par contact humain Par contact animal
A l’exception de la flucytosine et des échinocandines, les antifongiques les plus couramment utilisés vont agir au niveau de la membrane fongique
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 115
Polyènes Amphotéricine B FUNGIZONE®
Mécanisme d’action Fongicide Complexes insolubles avec l’ergostérol membranaire (analogue du cholestérol
fluidité mb, croissance et division cellulaire) réarrangement de la membrane altération de la perméabilité
ATF de référence Spectre
Levures : Candida, Cryptococcus neoformans, Torulopsis glabrata Aspergillus Blastomyces dermatidis, Coccidioïdes immitis Histoplasma capsulatum
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 116
Polyènes
Amphotéricine B FUNGIZONE Toxicité
nouvelles formes galéniques lipidiques ABELCET® et AMBISOME® toxicité durée de vie Libération progressive de la molécule dégradation enzymatique
diminution des posologies donc - de néphrotoxicité immédiate
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 117
Polyènes
Amphotéricine B FUNGIZONE Précautions d’emploi
IV : que dans des cas où son efficacité est prévisible et sous surveillance stricte
Dosage répétés de la créatinine adapter, suspendre ou arrêter les doses
Association dangereuse avec de nombreux médicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointes
Effet tératogène Supplémentation en Na, K+, Mg Allongement de la perfusion
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 118
Polyènes
POLYENES AMMVoies
d’administration
Posologie
Principaux effets secondaires
FUNGIZONE®
Amphotéricine B
(AmB)
- Candidoses buccales- Mycoses systémiques à germes sensibles
(Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioïdes, Blastomyces)
- Enfant : même dose que l’adulte
IV : 1 mg/kg
(en débutant par 0,1-0,3 mg/kg)
- Insuffisance rénale,- HypoK, HypoMg,- Fièvre, Céphalée, NV,
Frissons à l’injection,- Cytopénie- Thrombophlébite
AMBISOME®
Amphotéricine B
(ABLp)
- Aspergilloses, Candidoses invasives (adulte, enfant) si échec ou intolérance à AmB,
- Cryptococcoses neuroméningées- Leishmanioses viscérales- Ttt présomptif (adultes, enfants neutropéniques,
fébriles),- Prophylaxie chez sujets à risques
IV: 1 à 3mg/kg/j - Mêmes complications que FUNGIZONE®
- Néphrotoxicité moindre
ABELCET®
Amphotéricine B
(ABLC)
- Aspergilloses et candidoses systémiques :Sujet ayant développé une IR sous AmB,Altération préexistante et persistante de la
fonction rénale- Enfant : pas de données
IV : 5 mg/kg/j
Réaction allergique : 1mg (IV lente 15 min) avant perfusion
- Mêmes complications que FUNGIZONE®,
- Fréquence moindre- Tolérance > pour
l’AMBISOME®
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 119
Flucytosine Flucytosine ANCOTYL®
Mécanisme d’action Fongistatique Prodrogue = analogue structural de la cytosine 5FU (métabolite actif) Après transformation Inhibition protéique
Substitution à l’uracile Action sur ARN Inhibition enzymatique Action sur ADN
Spectre Levures = les plus sensibles : Candida, Torulopsis, Cryptococcus, Aspergillus = le sont moins
Résistance Rapide, très nombreuse tjrs en association
Précaution d’emploi Éviter chez femme enceinte sauf nécessité vital Apporte 2 g de Na/flacon
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 120
Flucytosine
AMM Voies d’administration
Posologie
Principaux effets secondaires
ANCOTIL®
Flucytosine
(5FC)
- Mycoses systémiques sévères (candidoses, cryptoccocose, chromomycoses, certaines aspergilloses)
- Toujours en association, particulièrement avec AmphoB.
- Enfant : données disponibles trop limitées pour recommander son emploi
PO : résorption satisfaisante. Doses varient selon âge, localisation, sensibilité du germe, fonction rénale : 100-200 mg/kg/j
IV : plus délicate, surveillance stricte de fonction rénale
- Troubles digestifs (N,V,D),
- Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie)
- Troubles hépatiques dose-dépendants
- Allergie
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 121
Azolés
Mécanisme d’action Bactériostatiques Bloque l’enzyme de de l’ergostérol déplétion
de la mb en ergostérols Spectre
S’élargit en fonction des molécules : levures (Candida, Cryptococcus) vers Aspergillus
Résistance En émergence par différents mécanismes des
levures
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 122
Azolés
Toxicité Réactions allergiques, troubles visuels
transitoires, troubles gastro-intestinaux, troubles sanguins, rash, photosensibilité, altération hépatique
IM +++ Inhibiteurs enzymatiques +/- marqués Rifadine, viramune, mopral, ritonavir,
cyclosporine, benzodiazepines …
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 123
Azolés
AZOLES Indications/AMMVoies d’administration
PosologiePrincipaux effets
secondaires
SPORANOX®
Itraconazole
(ITZ)
- Aspergillose : Aspergillome, Aspergillose invasive (ID), Aspergillose bronchopulmonaire et pulmonaire nécrosante
- Candidose buccale ou oesophagienne (VIH)- …- Enfant : données trop limitées pour
recommander son emploi
IV/per os : 200-400 mg/j - Troubles digestifs,- Cytolyse hépatique,- Cholestase,- Réactions
allergiques et cutanées
- Insuffisance cardiaque congestive
TRIFLUCAN®
Fluconazole
(FCZ)
- Candidose digestive- Candidoses systémiques incluant les
candidoses disséminées et profondes- Prévention des infections à Candida chez
l’adulte avec neutropénie sévère et subissant une allogreffe de cellules souches hématopoiétiques
- Cryptococcose neuroméningée- Enfant : données trop limitées pour
recommander son emploi
Candidose :- Oesophagienne :
100mg/j- Urinaire :100 à 200mg/j
Candidose systémique :- 800 mg (1er jour) puis,- 400 mg/j
(Adaptation chez IR)
- Troubles digestifs,- Cytolyse hépatique,- Cholestase,- Réactions
allergiques et cutanée
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 124
Azolés
AZOLES AMMVoies d’administration
PosologiePrincipaux effets
secondaires
NOXAFIL®
Posaconazole
(PCZ)
- Prophylaxie des infections fongiques
- Aspergillose invasive (patients réfractaires à AmphoB, à ITZ ou intolérants à ces médicaments
- Fusariose- Chromoblastomycose et
mycétome- Coccidioidomycose
- 400 mg x 2/j- Au cours des repas
- Neutropénie,- Anorexie,- Insomnie,- Etourdissements,- Bouffées de chaleur,- Peau sèche,- Douleur dorsale,- Asthénie,- Troubles digestifs
VFEND®
Voriconazole
(VCZ)
- Aspergilloses invasives- Candidoses graves (y compris
C. krusei) résistant au FCZ- Infections graves à
Scedosporium spp. Ou Fusarium spp.
- Enfants < 2 ans : tolérance et efficacité non établies
IV :- 6mg/kg x 2/j (1er jour) puis 4mg/kg
x 2/j- Enfant (2-12 ans): 7mg/kg x2/j
PO:- (>40kg) : 400mgx2/j puis 200mgx2/j- (<40kg) : 200mgx2/j puis 100mgx2/j- Enfant (2-12 ans): 200mg x 2/j
- Troubles digestifs,- Cytolyse hépatique,- Cholestase,- Réactions allergiques
et cutanées- Troubles visuels
réversibles
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 125
Echinocandines ou Candines Mécanisme d’action
Fongicide Sur le glucane de la paroi fongique, responsable de la rigidité, de la
morphologie et de la résistance aux chocs osmotiques stop bio de la paroi
Spectre Large : Candida et aspergillus
Indications Candidoses invasives chez le neutropénique ou non Ttt empirique des infections fongiques Aspergilloses invasives chez patients réfractaires ou intolérants à
fungizone ou sporanox Toxicité : limitées, fièvre, nausées Pas d’IM
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 126
Echinocandines ou Candines
Molécule AMMVoies d’administration
PosologiePrincipaux effets
secondaires
CANCIDAS®
Caspofungine
(CAS)
- Aspergillose invasive (adultes réfractaires ou intolérants à AmB, à des formulations lipidiques d’AmB et/ou ITZ
- Candidose invasive- Ttt empirique chez patients
neutropéniques fébriles- Enfant : pas de données
IV : - <80 kg : 70 mg (1er jour)
puis 50 mg/j,- >80 kg : 70 mg/j
Peu fréquents et bénins :- Fièvre,- Anémie,- Céphalées
MYCAMINE®
Micafungine
- Candidose oesophagienne- Candidose invasive- Ttt préventif chez patients
neutropéniques ou ayant une greffe allogénique
IV : - <40 kg : 1-4 mg/kg/j,- >40 kg : 50-200 mg/j
- Altération importante de la fonction hépatique
- Réaction anaphylactoïde- Hémolyse- Altération fonction rénale
ECALTA®
Anidulafungine
- Candidose invasive- Enfant : pas de données
IV : - <80 kg : 200 mg (1er jour)
puis 100 mg/j
- Altération fonction hépatique
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 127
Autres
Griséofulvine GRISEFULINE Mécanisme d’action
Fongistatique Altération du système microtubulaire inhibe mitose
Spectre Dermatophyte uniquement : Microsporum,
Epidermophyton, Trichophyton Indications
Dermatophytie des cheveux Dermatophytie cutanée Onychomycose
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 128
Autres
Griséofulvine GRISEFULINE Posologie
0,5-1 g/j en 2 prises pendant plusieurs semaines IM +++
Inducteur enzymatique +++ Effets indésirables
Troubles digestifs, Troubles neurologiques, Troubles sanguins, Troubles hépatiques
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 129
Autres Terbinafine LAMISIL
Mécanisme d’action Inhibiteur de la squalène-époxidase, enzyme clef de la des ergostérols
Spectre Filamenteux : Aspergillus Dermatophytes Peu d’action sur les levures
Indications Dermatophytie de la peau glabre Dermatophytie cutanée Onychomycose Keratodermie palmoplantaire Intertrigo des orteils Candidose cutanée (- efficace que Ketoconazole)
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 130
Autres Terbinafine LAMISIL
Posologie 1 cpr/j pendant 3-6 mois
Effets indésirables Troubles digestifs, Troubles du goût, Elévation transaminase Hépatite Érythème polymorphe
Antifongiques topiques Nombreux : AMYCOR, DAKTARIN, PEVARYL,
MYCOSTER…
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 131
Sites d’action des ATF
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 132
Antiviraux
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 133
Rappels
Différents germes HSV : herpes virus VZV : virus varicelle zona CMV : cytomégalovirus
VHC : virus de l’hépatite C VHB : virus de l’hépatite B VRS : virus syncytial respiratoire
Foscarnet , Zovirax, Zelitrex, Cymévan, Rovalcyte Vistide
Rébétol + IFN
IFN +/- Lamivudine
Synagis
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 134
Antiviraux
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 135
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite B et C Rappel
VHB = virus à ADN VHC = virus à ARN Diagnostiquer le + tôt possible car :
Hépatites chroniques actives avec persistance d’une CV positive + Fibroses hépatiques
Contagiosité et évolution vers cirrhose et cancer du foie
Indications thérapeutiques définies par : CV circulante Score de fibrose (ponction biopsie hépatique)
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 136
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite B Lamivudine ZEFFIX 100 mg
Mécanisme d’action Inhibe la TI des virus ARN Inhibe l’ADN polymérase du VHB
Indications Hépatite compensée avec
Réplication virale active, Elévation persistante des taux sériques d'ALAT, Inflammation hépatique active et/ou une fibrose
histologiquement prouvées. Hépatite décompensée
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 137
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite B Lamivudine ZEFFIX 100 mg
Posologies 100 mg 1 fois/j
EI Augmentation des CPK +/- signes cliniques de souffrance
musculaire Pancréatite Neuropathie Acidose lactique (effet INTI)
Résistance Par mutation de l’ADN polymérase du VHB résistance : 20%
après 1 an de traitement et 53% après 3 ans
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 138
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite B Adéfovir dipivoxil HEPSERA 10 mg
Mécanisme d’action Prodrogue de l’adéfovir Adéfovir = analogue des nucléotides à large spectre d’action antiviral
par intermédiaire de son métabolite actif l’adéfovir diphosphate Indications
Hépatite compensée avec Réplication virale active, Elévation persistante des taux sériques d'ALAT, Inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement
prouvées. Hépatite décompensée
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 139
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite B Adéfovir dipivoxil HEPSERA 10 mg
Posologies 10 mg 1 fois/j
Précautions d’emploi PA = néphrotoxique
Surveillance mensuelle de la créatinine et de la phosphorémie
Cytopathie mitochondriale (stéatose hépatique, pancréatite, atteinte neuromusculaire)
Acidose lactique (effet INTI)
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 140
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite C Ribavirine COPEGUS 200 mg, 400 mg
REBETOL 200 mg Indications
Hépatite C chronique en association avec IFN chez l’adulte et l’enfant (> 3 ans)
Posologies < 65 kg : 400 mg x 2/j, aux repas 65-80 kg : 400 mg le matin et 600 mg le soir, aux repas 81-105 kg : 600 mg x 2/j, aux repas > 105 kg : 600 mg le matin et 800 mg le soir, aux repas
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 141
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite C Ribavirine COPEGUS 200 mg, 400 mg
REBETOL 200 mg EI
Hémolyse Troubles psychotiques Effets tératogènes
Précautions d’emploi Bilan biologique régulier (/15-30 j) Contraception efficace pour les hommes et les femmes
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 142
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite C Ribavirine COPEGUS 200 mg, 400 mg REBETOL 200 mg
Contre-Indications Hypersensibilité Femmes enceintes ou allaitante. Initiation que si test de grossesse (juste
avant le début du traitement) négatif. ATCD affection cardiaque sévère IRC : Cl créatinine < 50 ml/minute et/ou sous HD IH sévère Hémoglobinopathies (thalassémies, drépanocytose) Troubles psychiatriques sévères (dépression sévère, idées suicidaires ou
TS) Hépatite auto-immune ou ATCD maladie auto-immune
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 143
Antiviraux
Rappels Interférons
Glycoprotéines 3 types : Alpha, Béta et Gamma
Alpha, Béta : reconnaissent le Rc de type I Gamma : reconnaît le Rc de type II (lymphocyte T ou NK)
Monothérapie ou associés à une chimiothérapie antivirale 3 grandes propriétés complémentaires
Antivirale Antiproliférative Immunomodulatrice
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 144
Antiviraux Rappels
Interférons Alpha
Sécrété par des leucocytes et autres types cellulaires Utilisé dans :
Cancers (leucémie promyélocytaire, carcinome métastasé, cancer du sein métastasé)
Infections virales sévères chronique : hépatite B et C chronique active Béta
Sécrété par des fibroblastes Utilisé dans
Sclérose en plaque Infections virales sévères chronique : hépatite B et C chronique active
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 145
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite C Interféron alpha INTRONA, ROFERON-A,
VIRAFERON Mécanisme d’action
Activation d’enzymes intracellulaires et de protéines kinases dégradation des ARNm arrêt production des protéines virales
Non spécifiques d’un virus protége contre les virus à ADN ou à ARN
Spécifiques d’espèces expérimentation animale difficile
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 146
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite C Interféron alpha INTRONA, ROFERON-A,
VIRAFERON Posologies
Nom de spécialité et DCI abrégée
Posologie Durée, Séquence et Association
INTRONA®
IFN--2b
VHB : 5-10 MUI x 3 fois/sem 4-6 mois
VHC : 3 MUI x 3 fois/sem 6-12 mois + Ribavirine (800-1200 mg/j)
ROFERON-A®
IFN--2a
VHB : 2,5-5 MUI/m2 x 3 fois/sem 4-6 mois
VHC : 3-6 MUI x 3 fois/sem 6 mois + 6 mois à 3 MUI, 3 fois/sem
VIRAFERON® NSFP
IFN--2b
VHB : 5-10 MUI x 3 fois/sem 4-6 mois
VHC : 3 MUI x 3 fois/sem 6-12 mois + Ribavirine
VIRAFERON® PEG
Peg-IFN- -2b
VHC : 0,5-1,5 g/kg x 1 fois/sem 6 mois + 6 mois de consolidation +/- Ribavirine (800-1200 mg/j)
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 147
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite C Interféron alpha INTRONA, ROFERON-A, VIRAFERON
EI (en rapport avec les propriétés proinflammatoires précoces des IFN) Syndrome pseudo-grippal (constamment) : asthénie, fébricule, douleurs
musculaires, frissons, céphalée Troubles psychiques : dépression, risques suicidaires, insomnie, asthénie,
confusion mentale Anomalies thyroïdiennes (biologique ou thyroïdite) temporaires ou régressives
à l’arrêt Inhibition non sélective des CYP 450 possible toxicité accrue des
médicaments associés À fortes doses
Neutropénie, thrombocytopénie, alopécie.. Hypotension et tachycardie compliquées parfois d’un collapsus CV
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 148
Antiviraux Médicaments anti-hépatite C
Interféron alpha INTRONA, ROFERON-A, VIRAFERON Précautions d’emploi
Facteurs de risque ou ATCD cardio-vasculaire Troubles psychiatriques Infections HTA Contraception obligatoire
Contre-indications ATCD syndrome dépressif IDM et autres ATCD cardio-vasculaires Maladie autoimmune
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 149
Antiviraux
Médicaments anti-hépatite C Interféron alpha pégylé VIRAFERON -PEG
Couplage par liaison covalente : IFN + polymère de poly-éthylène-glycol (PEG)
Empêche l’excrétion urinaire 1/2 vie plasmatique fortement prolongée (3-7h 27h) Meilleur contrôle de la CV Espacement des injections à 1 fois/sem Doublement du pourcentage de rémission de longue durée
PEC de l’hépatite IFN- : 15% de rémissions complètes IFN- + antiviral : 40% de rémissions complètes
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 150
Antiviraux Médicaments anti-herpétiques systémiques
Aciclovir ZOVIRAX Mécanisme d’action
Phosphorylé par une thymidine-kinase virale (seules les cellules infectées peuvent le faire) acyclo-GTP inhibition de l’ADN-polymérase virale arrête l’allongement du brin d’ADN multiplication virale bloquée sans action sur les cellules saines.
Spectre HSV type I +++ VZV Virus non éradiqué (intégration dans le génome) récurrences possibles
Posologie PO : 4-10 cp/j répartis dans la journée IV : 5-20 mg/kg 3 fois/j
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 151
Antiviraux
Médicaments anti-herpétiques systémiques Valaciclovir ZELITREX
Mécanisme d’action Ester de valine et d’aciclovir Entièrement métabolisé en aciclovir par une hydrolase
Spectre HSV type I et II VZV CMV EBV HHV-6
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 152
Antiviraux Médicaments anti-herpétiques systémiques
Famciclovir ORAVIR Mécanisme d’action
Transformé en penciclovir (métabolite actif) Spectre
HSV résistante à l’aciclovir VZV résistante à l’aciclovir
Posologie 500 mg x 3/j pendant 7 j
Médicaments anti-herpétiques locaux En application sur la peau et les muqueuses Actifs sur HSV I et II, VZV, EBV, CMV
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 153
Antiviraux
Molécule Indications Effet indésirablePrécaution d’emploi
Contre indication
ZOVIRAX®
Aciclovir
PO- prévention et ttt des infections à HSV
(génitales, oculaires, cutanées)
IV- IC : primo-infection génitale herpétique
sévère- ID : infection HSV, VZV,
méningoencéphalite, Kaposi,
Bien toléré- IR
- Surveillance de la clairance de la créatinine
- Hydratation importante
- Grossesse (sauf varicelle)
- Allaitement
ZELITREX®
Valaciclovir
PO- prévention et ttt de HSV génital, oculaire,- prévention des complications et douleurs
du zona ophtalmique,- prévention des infections CMV (greffe
d’organe
Bien toléré- IR- Thrombopénie- HS avec réaction
cutanée
- Surveillance de la clairance de la créatinine
- Hydratation importante
- Grossesse- Allaitement
ORAVIR®
Famciclovir
PO- Prévention des douleurs associées au
zona- Prévention des complications oculaires
du zona ophtalmique
Bien toléré-IR-Thrombopénie-HS avec réaction cutanée
-Surveillance de la clairance de la créatinine-Hydratation importante
-Grossesse-Allaitement
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 154
Antiviraux Médicaments anti-cytomégalovirus
Ganciclovir CYMEVAN Toxique, dangereux même pour sa manipulation (gant, lunette) Mécanisme d’action
Doit être phosphorylé par les kinases virales et cellulaires Inhibe l’ADN polymérase et s’incorpore dans l’ADN, bloquant sa
synthèse Spectre
CMV +++ Groupe HSV
Posologie Ttt d’attaque : 5 mg/kg x 2/j pendant 14-21 j Ttt d’entretien : 6 mg/kg/j administrés 5 j/sem ou 5 mg/kg/j les 7 jours de
la semaine
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 155
Antiviraux Médicaments anti-cytomégalovirus
Valganciclovir ROVALCYTE 450 mg Mécanisme d’action
Ester de valine et de ganciclovir Rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales
et hépatiques Doit être phosphorylé par les kinases virales et cellulaires Inhibe l’ADN polymérase et s’incorpore dans l’ADN, bloquant sa synthèse
Spectre CMV +++ Groupe HSV EBV VZV HBV
Posologie Rétinite : 900 mg x 2/j pendant 21 j puis 900 mg/j Prévention infection : 900 mg/j débuté dans les 10 j suivant transplantation et
pendant 100 j
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 156
Antiviraux
Molécule Indications Effet indésirablePrécaution d’emploi
Contre indication
CYMEVAN®
Ganciclovir
IV : infections à CMV chez les ID (VIH, transplantation)
- Toxicité hématologique dose dépendante réversible : leuconeutropénie, thrombopénie, anémie
- Troubles neuro-psychique : psychotique, convulsion, coma
- Atteintes hépatiques (ALAT, ASAT)
- Atteintes rénales
- IV stricte (produit très irritant extravasation)
- NFS tous les 2 j puis 1 fois/sem
- Grossesse (tératogène et atteinte spermatogénèse (jusqu’à 90 j après arrêt)
- Allaitement
ROVALCYTE ®
Valganciclovir
PO- ttt d’attaque et
d’entretien des rétinite à CMV (VIH)
- Ttt préventif des infections à CMV (transplantation d’organe)
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 157
Antiviraux Médicaments anti-cytomégalovirus
Cidofovir VISTIDE Mécanisme d’action
Inhibe sélectivement l’ADN polymérase de HSV (I et II) et CMV Double phosphorylation nécessaire
Spectre CMV +++ HSV
Posologie 5 mg/kg à J1, J8 puis toutes les 2 semaines
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 158
Antiviraux Médicaments anti-cytomégalovirus
Foscarnet FOSCAVIR Mécanisme d’action
Inhibe l’ADN polymérase et la TI Spectre (in vitro)
HSV (1, 2, 6) CMV VZV, HIV
Posologie Ttt d’attaque : 180 mg/kg/j en 2-3 prises pendant 2-3 semaines Ttt d’entretien : 90-120 mg/kg/j
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 159
Antiviraux
Molécule Indications Effet indésirablePrécaution d’emploi
Contre indication
VISTIDE®
Cidofovir
IV : rétinites à CMV des patients VIH, ne présentant pas d’IR
- Néphrotoxicité dose dépendante, parfois irréversible
- Oculotoxicité- Hématotoxicité
- Surveillance biologique et oculaire régulière
- Grossesse- Allaitement- IR- Médicaments
néphrotoxiques
FOCAVIR®
Foscarnet
IV- rétinite et atteintes
digestives à CMV- Infection HSV
cutanéo-muqueux résistant au Zovirax
- Néphrotoxicité réversible à l’arrêt- Troubles électrolytiques : hypoCa- Thrombophlébite (veine d’adm)- Ulcération du gland et sillon balano-
préputial (nettoyage après chaque miction)
- Surveillance fonction rénale
- Bonne hydratation
- NFS tous les 2 j puis 1 fois/sem
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 160
Antiviraux
Médicaments antivirus de la grippe Amantadine MANTADIX 100 mg
Mécanisme Mal connu
Indications Prophylaxie dans les quelques heures qui suivent
immédiatement le contage par le virus influenzae A Maladie de parkinson
Posologie 200 mg/j en 1-2 prises
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 161
Antiviraux Médicaments antivirus de la grippe
Zanamivir RELENZA 5 mg Mécanisme
Inhibiteur sélectif de la neuraminidase (enzyme de surface de la grippe) Réplication du virus est essentiellement limitée à la surface des épithéliums des
voies respiratoires administration locale Indications
Ttt grippe A et B si pris dans les 48 premières heures après le contage Posologie
Curatif : 2 inhalations/j pendant 5 j Préventif : 1 inhalation/j pendant 10 j
EI Bronchospasme chez patients asthmatique ou BPCO Troubles neuropsychique : hallucination, délire
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 162
Antiviraux Médicaments antivirus de la grippe
Oseltamivir TAMIFLU Mécanisme
Prodrogue Inhibiteur sélectif de la neuraminidase (enzyme de surface de la grippe)
Indications Ttt grippe A et B si pris dans les 48 premières heures après le contage
Posologie Curatif : 75 mg x 2/j pendant 5 j Préventif : 75 mg/j pendant 10 j
EI Troubles digestifs : N,V,D Hépatite Bronchospasme chez patients asthmatique ou BPCO Troubles neuropsychique : hallucination, délire,…
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 163
Antiviraux
Médicaments anti-virus syncytial respiratoire Palivizumab SYNAGIS
Mécanisme d’action Ac monoclonal Ig G1k anti-virus respiratoire syncytial (VRS)
Dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du VRS
95% humain, 5% murin Empêche la fusion du VRS aux cellules pulmonaires
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 164
Antiviraux Médicaments anti-virus syncytial respiratoire
Palivizumab SYNAGIS Indications
Ttt préventif des infections respiratoires basses graves dues au VRS Enfants nés à 35 semaines d’âge gestationnel et de < 6 mois au
début de l’épidémie Enfant < 2 ans ayant nécessité un ttt pour dysplasie
bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois Enfant < 2 ans atteinte de cardiopathie congénitale avec
retentissement hémodynamique Posologie
15 mg/kg 1 fois/mois EI
Bonne tolérance
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 165
Antirétroviraux
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 166
Généralités sur le VIH VIH (Virus de l ’Immunodéficience Humaine)
Rétrovirus de la famille de lentivirus SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise) : maladie qu’il cause
Différents types VIH 1
Le plus fréquent Répartition mondiale (origine : Afrique du Centre ouest = Cameroun)
VIH 2 Afrique de l’Ouest +++ (origine : Afrique de l’Ouest = Côte d’ivoire,
Libéria, Sierra Léone) 42 % d’homologie au niveau de leur génome Nombreux sous-type pour les 2
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 167
Généralités sur le VIH Variabilité génétique
VIH 1 3 groupes
Groupe M (major), responsable de la pandémie, divisé en 9 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J, K)
Sous-type B du groupe M : épidémie dans les pays industrialisés Groupe O (Outlier) Groupe N (non M, non O)
Origine de la variabilité TI : taux d’erreurs très élevé : 1-2 mutations par cycle de
réplication Taux de renouvellement du virus très élevé
Difficulté à élaborer un vaccin
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 168
Généralités sur le VIH
Transmission Sexuelle
Présence dans les sécrétions vaginale Favorisée par la présence d’autres IST
Sanguine Dons de sang, transfusions (risque quasi nulle actuellement) Échange de seringue entre usagers de drogues AES
Transmission Mère-enfant (TME) Virus traverse le placenta : contamination in utéro Contamination à l’accouchement (traitement préventif) Virus présent dans le lait : allaitement CI
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 169
Généralités sur le VIH Structure du virus
Particule sphérique de 80-120 nm de diamètre Enveloppe externe (= cellules humaines + protéines virales)
Gp120 = fixation aux CD4 des lymphocytes et macrophages Gp41 = participe à la fusion entre l’enveloppe virale et la mb
phospholipidique de la cellule Capside (=protéine virale) à l’origine de la formation d’anticorps
P24 : protéine majeur, + profonde P17
Génome ARN simple brin 3 gène codant pour des protéines de structure : gag, pol env Gènes codant pour des protéines nécessaires à la réplication du virus
mais ne faisant pas partie de la structure
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 170
Généralités sur le VIH
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 171
Généralités sur le VIH
Cycle Cellules cibles possèdent
Rc CD4 Co-Rc CXCR-4 ou CCR-5
Cellules cibles Lymphocytes T4 Monocytes/Macrophages Cellules folliculaires dendritiques, cellules de Langerhans
cutanées, cellule de la microglie cérébrale
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 172
Généralités sur le VIH
Cycle Mécanisme
Gp120 se lie au Rc CD4 changement de conformation de Gp120 qui révèle un
site de liaison pour les co-Rc liaison Gp120-coRc démasquage de Gp41 fusion des 2 membranes pénétration du matériel génétique du virus utilisation de la machinerie cellulaire pour permettre la
multiplication virale.
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 173
Généralités sur le VIH
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 174
Antirétroviraux Historique
3 périodes 1980-1989 : 1ers médicaments actifs (AZT) avec mono puis bi-thérapie 1990-1999 : trithérapie mais apparition d’effets indésirables 2000-2010 : objectifs = vaincre les effets indésirables
2ème période Traitements efficaces Mais qui ont des limites
Durée (à vie) Toxicité Complexité des prises (12-13 cp/j, certains à jeun d’autres au cours des repas) Résistances
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 175
Antirétroviraux
Historique 3ème période
On cherche des traitements - toxiques + actifs (dernières molécules) + faciles à prendre (1 prise/j)
Nouveaux enjeux Continuer à simplifier, améliorer la tolérance, l’activité sur
les souches R Nouvelles stratégies Eradication du VIH Translation ver les PVD
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 176
Antirétroviraux
Différentes classes INTI : Inhibiteurs Nucléosidiques et Nucléotidique
de la Transcriptase Inverse (TI) INNTI : inhibiteurs Non Nucléosidiques de la TI IP: Inhibiteurs de Protéase IF : Inhibiteur de Fusion Anti-integrase Inhibiteur des co-recepteur CcR5
Synergie d’action entre les différents ARV
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 177
Antirétroviraux
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 178
Antirétroviraux INTI
Mécanisme d’action Actifs sur VIH 1 et VIH 2 Analogues de bases nucléiques
AZT et d4T : thymidine ddI : adénosine 3TC et FTC : cytidine
Prodrogues : pour être actif 3 phosphorylations successives par kinases cellulaires
Cas particulier : TDF déjà phosphorylé 1 fois Compétition avec le substrat naturel au niveau du site actif de
la TI Inhibition de la formation de l’ADN viral
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 179
Antirétroviraux
INNTI Mécanisme d’action
Actifs uniquement sur VIH 1 Inhibiteurs non compétitifs Fixation sur des résidus amino acidiques de la TI
Perturbation du site catalytique de la TI TI inactive Inhibition de la formation de l’ADN viral
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 180
Antirétroviraux
IP Mécanisme d’action
Actifs sur VIH 1 et VIH 2 Inhibiteurs spécifiques et réversibles des protéases virales
qui se lient aux sites actifs Production de particules virales immatures et non
infectieuses IF
Mécanisme d’action Polypeptide de 36 aa Fixation sur la gp41 Inhibition de la fusion entre membrane virale et cellulaire
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 181
Antirétroviraux
Inhibiteur du co-Rc Mécanisme d’action
Liaison sélective sur les co-Rc CCR5 Inhibition de l’entrée dans la cellule hôte Pas d’action sur les virus à tropisme CXCR4 ou mixte Conséquence : faire un test de tropisme viral avant toute
prescription Inhibiteur d’intégrase
Mécanisme d’action Inhibition de l’activité catalytique de l’intégrase
Inhibition intégration génome viral dans le génome de la cellule hôte
Pas de production de nouvelles particules virales
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 182
Antirétroviraux
Mécanisme de résistance Par apparition de mutations Définition
Barrière génétique basse : 1 seul mutation peut entraîner une mutation de haut niveau
Barrière génétique haute : accumulation de résistances pour voir apparaître une résistance
Mutations peuvent entraîner Une résistance à une molécule ou une famille d’ARV Une résistance de bas niveau ou de haut niveau
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 183
Antirétroviraux
Mécanisme de résistance INTI
Barrière génétique variable selon les molécules (très faible pour 3TC et FTC)
INNTI Barrière génétique basse, un peu plus haute que l’étravirine
(accumulation de mutations) IP
Barrière génétique élevée IF
Barrière génétique basse
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 184
Antirétroviraux Mécanisme de résistance
Inhibiteur de co-Rc Peu de recul Echecs de traitement = émergence de virus à tropisme CXR4
préexistants au traitement et non détectés par le test de tropisme.
Inhibiteur d’intégrase Barrière génétique basse
En pratique Association d’ARV +++ Faire un test génotypique de résistance avant toute
instauration de traitement (algorithmes pour l’interprétation des données, fréquemment remis à jour)
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 185
Antirétroviraux
PK INTI
Biodisponibilité : bonne sauf ténofovir (artifices chimiques et galéniques pour l’améliorer)
Liaison aux protéines plasmatiques : faibles PM : faibles
Passage transplacentaire Elimination rénale 1 prise/j (sauf zidovudine et stavudine)
INNTI Inducteurs enzymatiques 1/2 vie longue
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 186
Antirétroviraux
PK IP
Ritonavir = booster Liaisons aux protéines plasmatiques = élevées PM = élevé
Inhibiteurs enzymatiques Sauf tipranavir (APTIVUS) = inducteur
1/2 vie entre 7-13 h (2 prises/j) IF
Dégradation par VO = administration SC Métabolisme indépendant du CYP 450
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 187
Antirétroviraux
PK Inhibiteur du co-Rc
Métabolisme via CYP 450 : posologie à adapter aux médicaments associés
1/2 vie = 13h Inhibiteur de l’intégrase
Pas d’interaction avec le CYP450 1/2 vie = 9 h
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 188
Antirétroviraux
INTI : EI communs Toxicité métabolique (lipides) Toxicité mitochondriale Lipoatrophie
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 189
Antirétroviraux
Spécialité DCI FormesPosologies habituelles
Moment de prise EII
INTI
RETROVIR®ZidovudineAZT
Cpr 300 mgGél 100 et 250 mg
300 mg x 2/j Au cours ou En dehors du repas
Anémie,Neutropénie,Myopathie
ZERIT®StavudineD4T
Gel 15, 20, 30 et 40 mg
30 mg x 2/j (<60 kg)40 mg x 2/j (>60 kg)
A jeun ouRepas léger
Neuropathie sensitive,Hyperlactatémie,Lipoatrophie
VIDEX®DidanosineDDI
Gél 125, 200, 250 et 400 mg
250 mg x 1/j (<60 kg)400 mg x 1/j (>60 kg)
A jeun (au - 2h avant ou après le repas)
PancréatiteNeuropathie (rare)
EPIVIR®Lamivudine3TC
Cpr 150 et 300 mg
300 mg/j en 1 ou 2 prises
Au cours ou En dehors du repas
Bonne tolérance
EMTRIVA®EmtricitabineFTC
Gél 200 mg 200 mg x 1/j Au cours ou En dehors du repas
Hyperpigmentation
ZIAGEN®AbacavirABC
Cpr 300 mg 300 mg x 2/j Au cours ou En dehors du repas
Hypersensibilité (fièvre +/- éruption) = 5-8%Réintroduction interdite
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 190
Antirétroviraux
Spécialité DCI FormesPosologies habituelles
Moment de prise EII
INucléotidiqueTI
VIREAD®TénofovirTDF
Cpr 300 mg 300 mg x 1/j Au cours du repas HypophosphatémieTubulopathie (protéinurie)
Association d’INTI
COMBIVIR®Zidovudine/LamivudineAZT/3TC
Cpr 300 mg AZT/150 mg 3TC
1 cp x 2/j Au cours ou En dehors du repas
Anémie,Neutropénie
TRIZIVIR®Zidovudine/Lamivudine/AbacavirAZT/3TC/ABC
Cpr 300 mg AZT/150 mg 3TC/300 mg ABC
1 cp x 2/j Au cours ou En dehors du repas
Anémie,Neutropénie,Hypersensibilité ABC
KIVEXA®Lamivudine/Abacavir3TC/ABC
Cpr 300 mg 3TC/600 mg ABC
1 cp x 1/j Au cours ou En dehors du repas
Hypersensibilité ABC
TRUVADA®Ténofovir/EmtricitabineTDF/FTC
Cpr 300 mg TDF/200 mg FTC
1 cp x 1/j Au cours du repas HypophosphatémieTubulopathie (protéinurie)Hyperpigmentation
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 191
Antirétroviraux INNTI
Avantages Puissance Pas de métabolisme intracellulaire Facilité de prise Demi-vie longue
Désavantages Résistance rapide à haut niveau après une mutation Résistance croisée de classe Hépatotoxicité notamment en cas de d’hépatopathie préalable Interactions médicamenteuses (CYP 450) Inactifs sur VIH 2
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 192
Antirétroviraux
Spécialité DCI FormesPosologies habituelles
Moment de prise EII
INNTI
VIRAMUNE® Névirapine
Cpr 200 mg 200 mg x 2/j(200 mg x 1/j les 14 premiers jours)
Au cours ouEn dehors du repas
• Allergie précoce (6 premières semaines) (15-20%)
- Eruption (20 %) parfois sévère (Stevens-Johnson et Lyell = 0,3 %)
- Hépatite cytolytique (parfois gravissime)
• Hépatite (> plusieurs mois)
SUSTIVA® Efavirenz
Gél 200 mgCpr 600 mg
600 mg x 1/j Au coucherA distance du repas
Eruption (15-20 %),Dyslipidémie,Troubles neuro-psychiatriques (vertiges, troubles du sommeil et de l’humeur…) (= 1/3)
INTELENCE®EtravirineTMC 125
Cpr 100 mg 200 mg x 2/j Eruption
INTI + INNTI
ATRIPLA®(TRUVADA/SUSTIVA)
Ténofovir/Emtricitabine/Efavirenz
Cpr 245 mg/200 mg/600 mg
1 cp x 1/j Au coucherA distance du repas
Ceux du TRAVADA et du SUSTIVA
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 193
Antirétroviraux
IP Avantages
Puissance Résistance lente à apparaître Pas de métabolisme intracellulaire
Désavantages Nécessité de booster par ritonavir
Nombre de comprimés Interactions médicamenteuses Dyslipidémie
Troubles métaboliques Monitorage pharmacologique
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Antirétroviraux
IP EI communs
Lipodystrophie Diabète Dyslipidémie Troubles digestifs
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Antirétroviraux
Spécialité DCI FormesPosologies habituelles
Moment de prise EII
IP
NORVIR®Ritonavirr
Capsule 100 mgSol. Buvable alcoolisée
100-400 mg en booster d’un autre IP
Au cours du repas Troubles digestifs,Hypertriglycéridémie,Nbes interactions médicamenteuses
INVIRASE®SaquinavirSQV
Gél 200 mgCpr 500 mg
(600-1000 mg + 1 Norvir) x 2/j
Au cours ouFin de repas
Troubles digestifs
CRIXIVAN®IndinavirIDV
Gél 200 et 400 mg
(400-800 mg + 1 Norvir) x 2/j
A jeûn ouRepas léger+ 1,5 l d’eau
Hyperbilirubinémie,Cristallurie,Insulinorésistance
TELZIR®Fosamprenavir
Cpr 700 mg (700 mg + 1 Norvir) x 2/j
Au cours ouEn dehors du repas
Troubles digestifs,Rash (10-15 %)
REYATAZ® AtazanavirGél 150, 200 et 300 mg
(300 mg + 1 Norvir) x 1/j
Au cours du repas Ictère (Bilirubinémie libre)
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Antirétroviraux
Spécialité DCI FormesPosologies habituelles
Moment de prise EII
IP
KALETRA®Lopinavir/RitonavirLPV/r
Cpr 200mg/50mg
2 cp x 2/j Au cours ouEn dehors du repas
Troubles digestifs,HypertriglycéridémieHypercholestérolémie
APTIVUS®TipranavirTPV
Capsule molle 250 mg
(500 mg + 2 Norvir) x 2/j
Au cours du repas Troubles digestifs,HépatotoxicitéHypertriglycéridémie
PREZISTA®DarunavirTMC 114
Cpr 300 mg (600 mg + 1 Norvir) x 2/j
Au cours du repas
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Antirétroviraux Inhibiteur de fusion
Avantages Cible virale nouvelle extracellulaire, pas de résistance croisé et synergie
avec les autres classes Puissance Pas d’effets indésirables généraux Pas d’interactions médicamenteuses connues
Désavantages Complexité et disponibilité Coût : 1668,58 € Administration sous-cutanée bi-quotidienne et réactions locales au point
d’injection (changer de site et masser après) Acquisition rapide de résistance possible
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Antirétroviraux
Spécialité DCI FormesPosologies habituelles
Moment de prise EII
IF
FUZEON®EnfuvirtideT20
Flacon poudre 90 mg
1 SC x 2/j Réactions locales au point d’injection
Inhibiteur de l’intégrase
ISENTRESS®RaltégravirMK-0518
Cpr 400 mg 400 mg x 2/j Au cours ou En dehors du repas
Inhibiteur de CCR5
CELSENTRI® MaravirocCpr 150 mg 150-600 mg x 2J Au cours ou
En dehors du repasInefficace sur les souches VIH X4
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Antirétroviraux
En cas d’oubli de prise Si 1 prise/j
Oubli dans les 12 h suivant l’heure de prise habituelle : prendre immédiatement la dose manquée
Oubli dans les 12 h après l’heure de prise habituelle : ne pas prendre la dose manquée et prendre la dose suivante à l’heure habituelle
Si 2 prises/j Oubli dans les 6 h suivant l’heure de prise habituelle :
prendre immédiatement la dose manquée Oubli dans les 6 h après l’heure de prise habituelle : ne pas
prendre la dose manquée et prendre la dose suivante à l’heure habituelle
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Antirétroviraux
Interactions médicamenteuses Très nombreuses Familles les plus concernées : INNTI et IP
INNTI = inducteurs enzymatiques (+ pour l’étravirine, métabolisme par CYP 2C19)
IP = inhibiteurs enzymatiques (+ pour ritonavir , lopinavir, amprénavir , darunavir, et surtout tipranavi)
Prévisions des IM : complexe
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Antirétroviraux Conduite thérapeutique
Objectifs Principal
Efficacité immuno-virologique pour empêcher l’évolution vers le stade SIDA CV indétectable = < 50 copies/ml Taux de lymphocytes CD4 > 500/mm3
SIDA = apparition d’infections opportunistes (toxoplasmose, pneumocystose, rétinite à CMV, infection à mycobactéries, sarcome de kaposi)
Secondaires Réduire les EI des médicaments (cours, moyens, long terme) Préserver la qualité de vie Réduction de la TME
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Antirétroviraux
Conduite thérapeutique En pratique
Tri ou quadri thérapie Protocole initial : 1ère intention
2 INTI + 1 INNT ou 2 INTI + 1 IP/r
Evolution rapide des protocoles ( de + en + tôt)
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Antirétroviraux
Accident d’exposition au sang Exposition professionnelle Exposition non professionnelle
Transmission sexuelle Toxicomanie IV Autres situations
Piqûre par seringue abandonnée ? Projection de sang sur peau lésée ou sur muqueuse
(bagarre…) : risque très faible
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 204
Antirétroviraux
Traitement post exposition Avant toute prescription : évaluation du risque selon
Nature de l’exposition Statut du patient source
CAT Nettoyage immédiat à l’eau et au savon puis rinçage Désinfection par trempage pendant au moins 5 minutes
(eau de javel , à 9° Cl diluée à 1/10 ou AMUKINE®)
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 205
Antirétroviraux
Traitement post exposition Choix du traitement
Débuter le + rapidement possible : < 4 h suivant l’exposition, au + tard jusqu’à 48 h (Kit ou trousse d’urgence pour 3 jours)
Pendant 4 semaines sinon inefficacité Association recommandées
COMBIVIR (2-0-2) + KALETRA (2-0-2) TRUVADA (0-0-1) + KALETRA (2-0-2) Si patient source traité pour le VIH, adaptation au cas par cas
Durée = 48-96 h. Arrêt si résultat négatif de la sérologie, mauvaise tolérance…
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Antirétroviraux
Suivi après exposition Suivi biologique fonction
Présence d’un traitement ou non Nature de l’exposition
Suivi sérologique pendant les 6 mois suivants le risque Efficacité : CV, Tx CD4, recherche de résistances Recherche EI meilleure observance efficacité
Information patient Pas de don de sang pendant 3 mois (4 mois en cas
de traitement) Utilisation de préservatifs
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Antirétroviraux
Objectifs du traitement pendant la grossesse Prévenir la TME (Rétrovir + Epivir) Limiter les résistances et la toxicité chez la mère
et l’enfant CV maternelle indétectable au 3ème trimestre
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 208
Antirétroviraux Quand traiter ?
Patiente non traitée et ne nécessitant pas de ttt : débuter le ttt en cours de grossesse
Patiente non traitée et nécessitant un ttt : choisir des molécules compatibles avec la grossesse (si possible s’assurer de l’efficacité et de la tolérance avant le début de la grossesse)
Patiente traitée avec un ttt efficace et compatible avec la grossesse : ttt poursuivi
Patiente traitée avec un ttt inefficace (CV détectable, CD4 < 200/mm3) : évaluation de l’échec et adaptation du ttt
Patiente traitée avec de molécules déconseillées pendant la grossesse : remplacement par un ttt compatible, efficace et tenant compte des ATCD
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 209
Antirétroviraux Quel ttt ?
Trithérapie 2 INTI + 1 IP/r (à initier au + tard à 26 SA sauf si menace d’accouchement prématuré) (essais en cours pour monothérapie IP/r)
Recul +++ COMBIVIR = EPIVIR (Lamivudine) + RETROVIR (Zidovudine) KALETRA (Lopinavir/r) + INVIRASE/NORVIR (Saquinavir/r)
Toxicité VIDEX (Didanosine) + ZERIT (Stavudine) : acidose lactique SUSTIVA (Efavirenz) : tératogène chez l’animal, anomalies du tube neural
chez l’homme Données insuffisantes
TRIZIVIR REYATAZ/NORVIR (Atazanavir/r) : hyperbilirubinémie fœtus et NN VIREAD (Ténofovir) : risque osseux et rénal
Pas de données : étravirine, darunavir/r, tipranavir/r, maraviroc, raltégravir
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 210
Antirétroviraux
Accouchement Période où le risque de transmission est le plus important Méthode
Par voie basse si CV < 400 copies/ml Sinon césarienne
Prévention de la TME Mére : perfusion d’AZT (RETROVIR) sur 4h NN
Bain rapide (enlever sécrétion et sang maternelle) + ttt préventif par AZT pendant 4-6 semaines à pleine dose Si mère non contrôlée à l’accouchement : intensifier une trithérapie
pleine dose + perfusion AZT
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 211
Antirétroviraux Allaitement
CI car lait = mode de transmission du virus 10-15% de contamination en post-natal (pb en Afrique) Risque diminue au cours des mois
3-4 %/mois les 2 premiers mois 1-2 %/mois les 3 mois suivants 0,5 %/mois ensuite
Essais pour diminuer ce risque Prophylaxie post exposition chez l’enfant
Donner 1 ttt à l’enfant pendant toute la durée de l’allaitement Concept intéressant mais ttt prolongé et risque de toxicité
Multithérapie de la mère pendant l’allaitement 0,9-2 % de TME Risque de contamination résiduel non élucidé
12 avril 2023 Ecole de Sages Femmes de Nîmes 212
Merci de votre attention