Actualités thérapeutiquesSyndrome de l’Intestin Irritable

Pr Jean‐Marc SABATE

Service d’Hépato‐Gastroentérologie

AP‐HP, Hôpital Louis Mourier (3BLM), Paris 7 Denis Diderot

INSERM U‐987

Président du Conseil Scientifique de l’APSSII

ECMD, Marseille le 24 ECMD, Marseille le 24 ‐‐1111‐‐20122012

Douleurs abdominales chroniques ou Inconfortau moins 3 jours par mois dans les 3 derniers mois associée avec au moins 2 des points suivants:

1. amélioration avec la défécation2. début associé avec une modificationo De la fréquence des selleso De l’aspect (apparence) des selles

Sous type SII : transit prédominant:o SII-C, SII-D, SII Mixte, SII non classé

SII: classification basée sur les symptômes (Rome III)

SII: classification basée sur les symptômes (Rome III)

Heaton Gut 1992; 33:818-24

Généralités• Maladie Chronique, non grave

• ≈ 5 % de la population, prédominance féminine

• Qualité de vie : Altération importante

– Domaines divers (travail, relation, vie sexuelle,…)– équivalente à dépression, diabète, insuffisance rénale

dialysée

Hypersensibilité viscérale

Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels

Anomalie dans le contrôlede la douleur

Mécanismes Centraux

Physiopathologie du SII

SII

Micro-inflammationperméabilité

Trouble de la motricité

Flore, pullulation, AB

Mécanismes Périphériques

2 – Quel traitement en 2012 ?

Objectifs et efficacité des traitements

• Objectifs: – Guérison : NON REALISTE

– Diminution de la douleur de 30 à 50 %

– Gestion des crises: traitement à la demande/continu

• Évaluation:– Globale (tous les symptômes)– Par symptôme (EVA)– Qualité de vie

• Comparaison avec placebo

Différents type de traitements

• Traitements conventionnels basés sur notion ancienne de physiopathologie  SII = trouble de la motricité :– antispasmodiques– modificateurs du transit

• Traitements + récents basés sur rôle de sérotonine dans hypersensibilité viscérale:– agoniste et antagonistes 5 HT (non disponibles en France)

Hypersensibilité viscérale

Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels

Anomalie dans le contrôlede la douleur

Mécanismes Centraux

Physiopathologie du SII

SII

Trouble de la motricité

Micro-inflammationperméabilité

Flore, pullulation, AB

Mécanismes Périphériques

Etude randomisée vs placebo : 2cp x3/j300 pts (46,9 ans, 73% femmes), population MG↓ intensité douleur à J7 :57,8 ±32 vs 46,3±32, p=0,0029% pts avec ↓ intensité douleur >50%: 62% vs 47% , p=0,007

Chassany et al. Aliment Pharmacol Ther 2007

Phloroglucinolexacerbation des douleurs du SII

Citrate d’Alvérine + siméthicone

30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Baseline Week 1 Week 2 Week 4

Med

iane

s VA

S va

lues

(mm

)

ACS

Placebo

p=0,0212

p=0,0467

median: 40 mm vs. 50 mm, P = 0.047

Taux répondeur (46.8% vs. 34.3%, OR = 1.3; P = 0.01)

Amélioration globale symptomes vs placebo (P = 0.0001)

Wittmann et al. Aliment Pharmacol Ther 2010

• 412 patients SII, EVA DA  >60/100• CA (60mg) + S (300 mg) x3 /j  vs placebo ; 4 sem

Recommandations GBRecommandations GB

Linaclotide pour SII‐CLinaclotide pour SII‐Cagoniste R guanylate cyclase C des entérocytes(augmente les sécrétions intestinales et le transit)Etude randomisé (n=420 pts) 75, 150, 300 ou 600 µg p.ox1/j vs placebo amélioration:o SBM>3/sem/9-12 sem (critère principal) : 23,6 à 32,1% vs 11,8%o consistance des selleso diminution des efforts de poussée, les ballonnements et l’inconforto L’effet secondaire le plus fréquent = diarrhée.

Johnston et al. Gastroenterology 2010

Lubiprostone pour SII‐CLubiprostone pour SII‐CStimule sécrétion des canaux chloride (type II) du TD (augmente les sécrétions intestinales et le transit)2 phases III randomisées (n=1171 pts) 8 mg p.o x2/j vs placebo pendant 12 s amélioration:o 17,9 vs 10,1% de répondeurs P=0,001 (amelioration score

clinique)., et sur autres symptômeso maintenu à 52 semaines

Drossman et al. Aliment Pharmacol Ther 2009 Chey et al. Aliment Pharmacol Ther 2012

Hypersensibilité viscérale

Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels

Anomalie dans le contrôlede la douleur

Mécanismes Centraux

Physiopathologie du SII

SII

Trouble de la motricité

Micro-inflammationperméabilité

Flore, pullulation, AB

Mécanismes Périphériques

Anomalie au Niveau Périphérique ? SII post‐infectieux

• Infection digestive• 20 % (5‐30%) SII dans l’année (6‐12mois)• > 5 jours• Stress associé

• Formes cliniques– SII‐D (2/3)

• Troubles de la motricité• Hypersensibilité• Évolution à 6 ans : identique avec SII 

– 50 % symptomatique Spiller R, Gastroenterology 2003

D’après Perdue et al. 2000

Stress

Corticoides et SII

Corticoïdes 30 mg/j

Dunlop et al, Aliment Pharmacol Ther2003

Dérivés du 5‐ASA

Effet sur bien être général (p=0.038)tendance sur douleur abdominale (p=0.084)Diminution des cellules inflammatoires et libération IL1β, histamine, tryptase

Corinaldesi et al, Aliment Pharmacol Ther 2009

Mesalasine 2,4 g/j, 8 semaines

Etude randomisée vs placebo, 20 patients

ketotifen : stabilisateur de la dégranulation des mastocytes

ketotifen : stabilisateur de la dégranulation des mastocytes

ketotifen (n=60 patients)2 mg x2, ↑ progressivement jusqu’à 6 mg x2/j à S6plus efficace que placebo pouro normaliser les seuils de perceptions ( si hypersensibilité viscérale).

mécanisme d’action ? pas effet sur la libération d’histamine ou de tryptase sur biopsies rectales

Klooker et al, Gut 2010

Hypersensibilité viscérale

Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels

Anomalie dans le contrôlede la douleur

Mécanismes Centraux

Physiopathologie du SII

SII

Trouble de la motricité

Micro-inflammationperméabilité

Flore, pullulation, AB

Mécanismes Périphériques

Flore Intestinale (Microbiote)

• Biomasse : 1014 bactéries (~1 Kg ) vs.1013 cellules eucaryotes

• Biodiversité : 500  1000 différentes espèces• Spécificité: 2/3 des espèces spécifiques d’un sujet, 1/3 en 

commun

• Stabilité:– genres constants chez homme: Firmicutes, Actinobacteria, 

Bacteroidetes

– Stabilité dans le temps chez un sujet 

malgré modif. alimentation et antibiotiques

Acquisition dans enfance àpartir de la flore maternelle et après contact avec environnement

Rôle de la Flore: Arguments « POUR »

• Exacerbation des symptômes de SII par les antibiotiques 

Maxwell Am J Gastroenterol 2002

• Pullulation bactérienne au niveau du grêle chez patients

Pimentel AM J Gastroenterol 2000, 2003

• Etude avec approche moléculaire (ARN16s) différence entre flore SII et sujets sains

Kassinen et al. Gastroenterology 2007

Probiotiques• microorganismes, bactéries ou levures, qui exercent après ingestion en quantité suffisante, un effet bénéfique sur la santé. 

• L'efficacité est variable suivant– le type de bactéries, la souche, la quantité– et le mode d'administration utilisés (gelule, lait,

yahourt)• Non remboursés• le plus souvent non disponibles sous la forme

qui a pu parfois avoir une efficacitédémontrée (chez homme ou animal)

Bifidobacterium infantis 35624

(de –0,89 à –0,58 ; p=0,023)

Douleur abdominale/ inconfortDouleur abdominale/ inconfort

Whorwell et al. Am J Gastroenterol 2006

Métanalyses : Probiotiques dans le SII

Auteur Nbétudes

Étudesgardées

résultat

Mc Farland2008 38 20

En faveur des probiotiquesRR de rester symptomatique : 0.77 (IC 95% = 0.62-0.99)

Hoveyda2009 22 14

En faveur des probiotiquesRR d’amélioration : 1.6 (IC 95% = 1.2-2.2)

Brenner 2009

16 16 B.infantis 35624 seul efficaceAutres probiotiques : efficacité non démontrée

Moayyedi2010 26 18

En faveur des probiotiquesRR de rester symptomatique : 0.71 (IC95%= 0.57-0.88); NNT = 4

Rifaximin et SII400 mgx3/j (10 j) vs placebo (n=87)

Pimentel et al. Ann Intern Med 2006

Pimentel et al. New Engl J Med 2011

score global (40.7% vs. 31.7%, P<0.001) à S4

ballonnements (40.2% vs. 30.3%, P<0.001) à S4

Rifaximin: antibiotique non absorbable et SII non C

2 études phase III (Target 1 et 2)

Rifaximin: antibiotique non absorbable et SII non C

2 études phase III (Target 1 et 2)

550 mgx3/j (14 j) vs placebo

Acides biliaires et microbiote• Flore: transforme AB primaires en secondaires

• AB: Laxatifs endogènes – motricité colique, perméabilité muqueuse, sécrétion colique

• Rôle dans la sensibilité viscérale

• impliqués dans la pathogénie du SII-D– Malabsorption des AB en cas de diarrhée chronique (30-50%)

Acides biliaires fécaux et SII-D

• 14 SII-D vs 18 VS• Analyse de selles

– HPLC - spectométrie de masse

• Corrélation % AB primaires– Score de Bristol– nombre de selles

• Microbiote (RT q-PCR)

Duboc H, Neurogastroenterol Motil 2012

La dysbiose est associée à des anomalies du pool des acides biliaires

Chenodexycholate et SII-C

Rao et al. Gastroenterology 2010

• 36 femmes SII-C, CDC 500 mg, 1000 mg ou placebo, 4j• Effet sur selles, transit gastrointestinal, colique

Colesevelam et SII-D

Odunsi-Shiyanbade et al. Clin Gastroenterol 2010

• 24 femmes SII-D, colesevelam 1,875 g x2 /j ou placebo, 4j• Effet sur selles, transit gastrointestinal, colique

Hypersensibilité viscérale

Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels

Anomalie dans le contrôlede la douleur

Mécanismes Centraux

Physiopathologie du SII

SII

Trouble de la motricité

Micro-inflammationperméabilité

Flore, pullulation, AB

Mécanismes Périphériques

Voie de la sérotonineétudes cliniques

(Rome II, indépendamment physiopathologie, selon type transit prédominant)

Kellow et al, Gut 2003

Tegaserod : agoniste 5-HT4SII C

Camilleri et al, Arch Int Med 2001

Alosetron : antagoniste 5-HT3SII D

Traitement conventionnel aux USA (sous conditions)mais pas en Europe

Anti‐dépresseurs• Fréquemment prescrits, effets retardés

• Mécanisme :– Action modulation centrale* et périphérique des mécanismes de la douleur

– Action sur le transit/ troubles anxio‐dépressifs associés au SII. 

*Amytryptiline ↓ la douleur rectale en ↓ l’activation du CCAMertz et al. Gut 2005

Douleurs neuropathiques périphériques de l'adulte : Le traitement doit débuter à faibles doses : 12,5 mg à 25 mg /j 1 semLa dose est ensuite progressivement augmentée par paliersde 12,5 mg à 25 mg toutes les semaines selon la tolérance. La posologie est individuelle, elle varie de 50 à 150 mg par jouret doit tenir compte des traitements analgésiques associés.

Pregabaline (Lyrica®)

Houghton et al. Gut 2007

• α2δ ligand : bloque neurostransmission• Etude randomisée vs placebo (26 pts

hypersensibles : seuil douleur <28mmHg)• pregabaline (dose progressive: 50 mg x3 200 mgx3)

vs placebo. Durée 3 semaines

Tendance pour score douleur-1.79 (95% CI=-3.86, 0.143); p=0.068

*p <0.05*p <0.001

*p <0.05

Traitements non médicamenteux

Rôle de l’alimentation• Lien « repas ou aliments » et symptômes

• Mécanismes:– « Allergie alimentaire »

ou intolérances (lactose)

– Excès de fermentations

– FODMAPS

« FODMAPs »Fermentable  Oligosaccharides, Disaccharides, 

Monosaccharides and Polyols

• Lactose• Fructose ,  fructanes =polymère du fructose :

• Fructo‐oligosaccharides (polymères courts <10)• polymères long présents notamment dans les produits à base de blés (farines) et les oignons; inuline

• Oligo‐saccharides: raffinose, galactane (légumes, choux, pois chiches,…)•Polyols (sucre alcool utilisés dans produits « sans sucre » ) : sorbitol (fruits à noyau), xylitol, mannitol (champignon), maltitol, lactitol,..

FODMAPsFermentable Oligo‐, Di‐, Monosaccharides et Polyols

Barrett S and Gibson P Practical Gastroenterology 2007

Fructose, fructanes, lactose, galactane, polyols

Charge osmotique Substrat fermentable

Liquides production gaz

Distension luminale

Troubles moteurs Ballonnements Douleurs/inconfort gaz

malabsorption

microbiote

Mesures hygiéno‐diététiquesMesures hygiéno‐diététiques

Conseil éviction aliments avec FODMAPS vs groupe « conseils diététiques standard »o Amélioration des symptômes (score composite, 86% vs 49%, p<0,001)

Staudacher et al. J Human Nutr Diet 2011

Patients (%)améliorés

85 85 87

61

49 50

Douleur Ballonnement Flatulence

Pauvre en FODMAPS Standardp = 0.02            p = 0.002                   p = 0.001

Exercice physique • Effet de l'activité physique sur sévérité du SII (score IBS‐SSS; n=102) :– Groupe contrôle « sans activité physique » (maintien mode de vie)

– Groupe : ↑ activité physique avec physiothérapeute*

Johannesson et al. Am J Gastroenterol 2011

*

Osteopathie et sévéritédu SIIOsteopathie et sévéritédu SII

sévérité du SII (Francis)

-140

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

p=0,04NS

J7 J28

Procédure fictive

Qualité de vie

Ostéopathie

-1,2-1

- 0,8- 0,6- 0,4- 0,2

00,20,4

p=0,02NS

J7 J28

Florance et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012

N= 30 patients, rando 2/1, 2 séances à 7 j

Hypnose et SIIDouleur (SII sévère)

Whorwell PJ et al, Lancet 1984

Whorwell PJ et al, Gut 1987

Effets à long terme Lea Aliment Pharmacol Ther 2003

sensibilité rectale

Éducation thérapeutique

• Niveau de connaissance des patients :– Faible – Idées fausses : nombreuses

Majoration anxiété, recherche de soins, nomadisme, examens complémentaires…

• Coloscopie normale : ne rassure pas !

• Éducation thérapeutique– Améliore qualité de vie, diminue intensité des symptômes

– Livres, sites, éducations en groupe – Association de patients : APSSII

Lacy BE, Aliment Pharmacol Ther 2007Rignstrom, BMC Gastroenterol 2009

www.apssii.orgwww.apssii.org

2 – Quel traitement en 2012 ?

Hypersensibilité viscérale

Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels

Anomalie dans le contrôlede la douleur

Mécanismes Centraux

Médicaments non efficaces ou non disponibles

SII

Trouble de la motricité

Micro-inflammation

Flore

Mécanismes Périphériques

5ASA5ASACorticoidesCorticoidesKetotifenKetotifen

AlosetronAlosetronTegaserodTegaserod

RifaximinRifaximinProbiotiquesProbiotiquesCDC, CDC, colesevelamcolesevelam

LinaclotideLinaclotideLubiprostoneLubiprostone

Traitement du SII

AntispasmodiquesRégulateurs transit

Probiotiques

Traitement « classique »

Mesures hygiéno-diététiques

Antidépresseurs

Education thérapeutique

Acupuncture

Traitement alternatifs

HypnoseThérapie cognitivo--comportementales

Homéopathie

Phytothérapie

Ostéopathie ?