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Actualités thérapeutiquesSyndrome de l’Intestin Irritable
Pr Jean‐Marc SABATE
Service d’Hépato‐Gastroentérologie
AP‐HP, Hôpital Louis Mourier (3BLM), Paris 7 Denis Diderot
INSERM U‐987
Président du Conseil Scientifique de l’APSSII
ECMD, Marseille le 24 ECMD, Marseille le 24 ‐‐1111‐‐20122012
Douleurs abdominales chroniques ou Inconfortau moins 3 jours par mois dans les 3 derniers mois associée avec au moins 2 des points suivants:
1. amélioration avec la défécation2. début associé avec une modificationo De la fréquence des selleso De l’aspect (apparence) des selles
Sous type SII : transit prédominant:o SII-C, SII-D, SII Mixte, SII non classé
SII: classification basée sur les symptômes (Rome III)
SII: classification basée sur les symptômes (Rome III)
Heaton Gut 1992; 33:818-24
Généralités• Maladie Chronique, non grave
• ≈ 5 % de la population, prédominance féminine
• Qualité de vie : Altération importante
– Domaines divers (travail, relation, vie sexuelle,…)– équivalente à dépression, diabète, insuffisance rénale
dialysée
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels
Anomalie dans le contrôlede la douleur
Mécanismes Centraux
Physiopathologie du SII
SII
Micro-inflammationperméabilité
Trouble de la motricité
Flore, pullulation, AB
Mécanismes Périphériques
2 – Quel traitement en 2012 ?
Objectifs et efficacité des traitements
• Objectifs: – Guérison : NON REALISTE
– Diminution de la douleur de 30 à 50 %
– Gestion des crises: traitement à la demande/continu
• Évaluation:– Globale (tous les symptômes)– Par symptôme (EVA)– Qualité de vie
• Comparaison avec placebo
Différents type de traitements
• Traitements conventionnels basés sur notion ancienne de physiopathologie SII = trouble de la motricité :– antispasmodiques– modificateurs du transit
• Traitements + récents basés sur rôle de sérotonine dans hypersensibilité viscérale:– agoniste et antagonistes 5 HT (non disponibles en France)
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels
Anomalie dans le contrôlede la douleur
Mécanismes Centraux
Physiopathologie du SII
SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammationperméabilité
Flore, pullulation, AB
Mécanismes Périphériques
Etude randomisée vs placebo : 2cp x3/j300 pts (46,9 ans, 73% femmes), population MG↓ intensité douleur à J7 :57,8 ±32 vs 46,3±32, p=0,0029% pts avec ↓ intensité douleur >50%: 62% vs 47% , p=0,007
Chassany et al. Aliment Pharmacol Ther 2007
Phloroglucinolexacerbation des douleurs du SII
Citrate d’Alvérine + siméthicone
30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Baseline Week 1 Week 2 Week 4
Med
iane
s VA
S va
lues
(mm
)
ACS
Placebo
p=0,0212
p=0,0467
median: 40 mm vs. 50 mm, P = 0.047
Taux répondeur (46.8% vs. 34.3%, OR = 1.3; P = 0.01)
Amélioration globale symptomes vs placebo (P = 0.0001)
Wittmann et al. Aliment Pharmacol Ther 2010
• 412 patients SII, EVA DA >60/100• CA (60mg) + S (300 mg) x3 /j vs placebo ; 4 sem
Recommandations GBRecommandations GB
Linaclotide pour SII‐CLinaclotide pour SII‐Cagoniste R guanylate cyclase C des entérocytes(augmente les sécrétions intestinales et le transit)Etude randomisé (n=420 pts) 75, 150, 300 ou 600 µg p.ox1/j vs placebo amélioration:o SBM>3/sem/9-12 sem (critère principal) : 23,6 à 32,1% vs 11,8%o consistance des selleso diminution des efforts de poussée, les ballonnements et l’inconforto L’effet secondaire le plus fréquent = diarrhée.
Johnston et al. Gastroenterology 2010
Lubiprostone pour SII‐CLubiprostone pour SII‐CStimule sécrétion des canaux chloride (type II) du TD (augmente les sécrétions intestinales et le transit)2 phases III randomisées (n=1171 pts) 8 mg p.o x2/j vs placebo pendant 12 s amélioration:o 17,9 vs 10,1% de répondeurs P=0,001 (amelioration score
clinique)., et sur autres symptômeso maintenu à 52 semaines
Drossman et al. Aliment Pharmacol Ther 2009 Chey et al. Aliment Pharmacol Ther 2012
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels
Anomalie dans le contrôlede la douleur
Mécanismes Centraux
Physiopathologie du SII
SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammationperméabilité
Flore, pullulation, AB
Mécanismes Périphériques
Anomalie au Niveau Périphérique ? SII post‐infectieux
• Infection digestive• 20 % (5‐30%) SII dans l’année (6‐12mois)• > 5 jours• Stress associé
• Formes cliniques– SII‐D (2/3)
• Troubles de la motricité• Hypersensibilité• Évolution à 6 ans : identique avec SII
– 50 % symptomatique Spiller R, Gastroenterology 2003
D’après Perdue et al. 2000
Stress
Corticoides et SII
Corticoïdes 30 mg/j
Dunlop et al, Aliment Pharmacol Ther2003
Dérivés du 5‐ASA
Effet sur bien être général (p=0.038)tendance sur douleur abdominale (p=0.084)Diminution des cellules inflammatoires et libération IL1β, histamine, tryptase
Corinaldesi et al, Aliment Pharmacol Ther 2009
Mesalasine 2,4 g/j, 8 semaines
Etude randomisée vs placebo, 20 patients
ketotifen : stabilisateur de la dégranulation des mastocytes
ketotifen : stabilisateur de la dégranulation des mastocytes
ketotifen (n=60 patients)2 mg x2, ↑ progressivement jusqu’à 6 mg x2/j à S6plus efficace que placebo pouro normaliser les seuils de perceptions ( si hypersensibilité viscérale).
mécanisme d’action ? pas effet sur la libération d’histamine ou de tryptase sur biopsies rectales
Klooker et al, Gut 2010
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels
Anomalie dans le contrôlede la douleur
Mécanismes Centraux
Physiopathologie du SII
SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammationperméabilité
Flore, pullulation, AB
Mécanismes Périphériques
Flore Intestinale (Microbiote)
• Biomasse : 1014 bactéries (~1 Kg ) vs.1013 cellules eucaryotes
• Biodiversité : 500 1000 différentes espèces• Spécificité: 2/3 des espèces spécifiques d’un sujet, 1/3 en
commun
• Stabilité:– genres constants chez homme: Firmicutes, Actinobacteria,
Bacteroidetes
– Stabilité dans le temps chez un sujet
malgré modif. alimentation et antibiotiques
Acquisition dans enfance àpartir de la flore maternelle et après contact avec environnement
Rôle de la Flore: Arguments « POUR »
• Exacerbation des symptômes de SII par les antibiotiques
Maxwell Am J Gastroenterol 2002
• Pullulation bactérienne au niveau du grêle chez patients
Pimentel AM J Gastroenterol 2000, 2003
• Etude avec approche moléculaire (ARN16s) différence entre flore SII et sujets sains
Kassinen et al. Gastroenterology 2007
Probiotiques• microorganismes, bactéries ou levures, qui exercent après ingestion en quantité suffisante, un effet bénéfique sur la santé.
• L'efficacité est variable suivant– le type de bactéries, la souche, la quantité– et le mode d'administration utilisés (gelule, lait,
yahourt)• Non remboursés• le plus souvent non disponibles sous la forme
qui a pu parfois avoir une efficacitédémontrée (chez homme ou animal)
Bifidobacterium infantis 35624
(de –0,89 à –0,58 ; p=0,023)
Douleur abdominale/ inconfortDouleur abdominale/ inconfort
Whorwell et al. Am J Gastroenterol 2006
Métanalyses : Probiotiques dans le SII
Auteur Nbétudes
Étudesgardées
résultat
Mc Farland2008 38 20
En faveur des probiotiquesRR de rester symptomatique : 0.77 (IC 95% = 0.62-0.99)
Hoveyda2009 22 14
En faveur des probiotiquesRR d’amélioration : 1.6 (IC 95% = 1.2-2.2)
Brenner 2009
16 16 B.infantis 35624 seul efficaceAutres probiotiques : efficacité non démontrée
Moayyedi2010 26 18
En faveur des probiotiquesRR de rester symptomatique : 0.71 (IC95%= 0.57-0.88); NNT = 4
Rifaximin et SII400 mgx3/j (10 j) vs placebo (n=87)
Pimentel et al. Ann Intern Med 2006
Pimentel et al. New Engl J Med 2011
score global (40.7% vs. 31.7%, P<0.001) à S4
ballonnements (40.2% vs. 30.3%, P<0.001) à S4
Rifaximin: antibiotique non absorbable et SII non C
2 études phase III (Target 1 et 2)
Rifaximin: antibiotique non absorbable et SII non C
2 études phase III (Target 1 et 2)
550 mgx3/j (14 j) vs placebo
Acides biliaires et microbiote• Flore: transforme AB primaires en secondaires
• AB: Laxatifs endogènes – motricité colique, perméabilité muqueuse, sécrétion colique
• Rôle dans la sensibilité viscérale
• impliqués dans la pathogénie du SII-D– Malabsorption des AB en cas de diarrhée chronique (30-50%)
Acides biliaires fécaux et SII-D
• 14 SII-D vs 18 VS• Analyse de selles
– HPLC - spectométrie de masse
• Corrélation % AB primaires– Score de Bristol– nombre de selles
• Microbiote (RT q-PCR)
Duboc H, Neurogastroenterol Motil 2012
La dysbiose est associée à des anomalies du pool des acides biliaires
Chenodexycholate et SII-C
Rao et al. Gastroenterology 2010
• 36 femmes SII-C, CDC 500 mg, 1000 mg ou placebo, 4j• Effet sur selles, transit gastrointestinal, colique
Colesevelam et SII-D
Odunsi-Shiyanbade et al. Clin Gastroenterol 2010
• 24 femmes SII-D, colesevelam 1,875 g x2 /j ou placebo, 4j• Effet sur selles, transit gastrointestinal, colique
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels
Anomalie dans le contrôlede la douleur
Mécanismes Centraux
Physiopathologie du SII
SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammationperméabilité
Flore, pullulation, AB
Mécanismes Périphériques
Voie de la sérotonineétudes cliniques
(Rome II, indépendamment physiopathologie, selon type transit prédominant)
Kellow et al, Gut 2003
Tegaserod : agoniste 5-HT4SII C
Camilleri et al, Arch Int Med 2001
Alosetron : antagoniste 5-HT3SII D
Traitement conventionnel aux USA (sous conditions)mais pas en Europe
Anti‐dépresseurs• Fréquemment prescrits, effets retardés
• Mécanisme :– Action modulation centrale* et périphérique des mécanismes de la douleur
– Action sur le transit/ troubles anxio‐dépressifs associés au SII.
*Amytryptiline ↓ la douleur rectale en ↓ l’activation du CCAMertz et al. Gut 2005
Douleurs neuropathiques périphériques de l'adulte : Le traitement doit débuter à faibles doses : 12,5 mg à 25 mg /j 1 semLa dose est ensuite progressivement augmentée par paliersde 12,5 mg à 25 mg toutes les semaines selon la tolérance. La posologie est individuelle, elle varie de 50 à 150 mg par jouret doit tenir compte des traitements analgésiques associés.
Pregabaline (Lyrica®)
Houghton et al. Gut 2007
• α2δ ligand : bloque neurostransmission• Etude randomisée vs placebo (26 pts
hypersensibles : seuil douleur <28mmHg)• pregabaline (dose progressive: 50 mg x3 200 mgx3)
vs placebo. Durée 3 semaines
Tendance pour score douleur-1.79 (95% CI=-3.86, 0.143); p=0.068
*p <0.05*p <0.001
*p <0.05
Traitements non médicamenteux
Rôle de l’alimentation• Lien « repas ou aliments » et symptômes
• Mécanismes:– « Allergie alimentaire »
ou intolérances (lactose)
– Excès de fermentations
– FODMAPS
« FODMAPs »Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides,
Monosaccharides and Polyols
• Lactose• Fructose , fructanes =polymère du fructose :
• Fructo‐oligosaccharides (polymères courts <10)• polymères long présents notamment dans les produits à base de blés (farines) et les oignons; inuline
• Oligo‐saccharides: raffinose, galactane (légumes, choux, pois chiches,…)•Polyols (sucre alcool utilisés dans produits « sans sucre » ) : sorbitol (fruits à noyau), xylitol, mannitol (champignon), maltitol, lactitol,..
FODMAPsFermentable Oligo‐, Di‐, Monosaccharides et Polyols
Barrett S and Gibson P Practical Gastroenterology 2007
Fructose, fructanes, lactose, galactane, polyols
Charge osmotique Substrat fermentable
Liquides production gaz
Distension luminale
Troubles moteurs Ballonnements Douleurs/inconfort gaz
malabsorption
microbiote
Mesures hygiéno‐diététiquesMesures hygiéno‐diététiques
Conseil éviction aliments avec FODMAPS vs groupe « conseils diététiques standard »o Amélioration des symptômes (score composite, 86% vs 49%, p<0,001)
Staudacher et al. J Human Nutr Diet 2011
Patients (%)améliorés
85 85 87
61
49 50
Douleur Ballonnement Flatulence
Pauvre en FODMAPS Standardp = 0.02 p = 0.002 p = 0.001
Exercice physique • Effet de l'activité physique sur sévérité du SII (score IBS‐SSS; n=102) :– Groupe contrôle « sans activité physique » (maintien mode de vie)
– Groupe : ↑ activité physique avec physiothérapeute*
Johannesson et al. Am J Gastroenterol 2011
*
Osteopathie et sévéritédu SIIOsteopathie et sévéritédu SII
sévérité du SII (Francis)
-140
-120
-100
-80
-60
-40
-20
0
p=0,04NS
J7 J28
Procédure fictive
Qualité de vie
Ostéopathie
-1,2-1
- 0,8- 0,6- 0,4- 0,2
00,20,4
p=0,02NS
J7 J28
Florance et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012
N= 30 patients, rando 2/1, 2 séances à 7 j
Hypnose et SIIDouleur (SII sévère)
Whorwell PJ et al, Lancet 1984
Whorwell PJ et al, Gut 1987
Effets à long terme Lea Aliment Pharmacol Ther 2003
sensibilité rectale
Éducation thérapeutique
• Niveau de connaissance des patients :– Faible – Idées fausses : nombreuses
Majoration anxiété, recherche de soins, nomadisme, examens complémentaires…
• Coloscopie normale : ne rassure pas !
• Éducation thérapeutique– Améliore qualité de vie, diminue intensité des symptômes
– Livres, sites, éducations en groupe – Association de patients : APSSII
Lacy BE, Aliment Pharmacol Ther 2007Rignstrom, BMC Gastroenterol 2009
www.apssii.orgwww.apssii.org
2 – Quel traitement en 2012 ?
Hypersensibilité viscérale
Facteurs psycho-sociauxstress, dépression, anxiétéabus sexuels
Anomalie dans le contrôlede la douleur
Mécanismes Centraux
Médicaments non efficaces ou non disponibles
SII
Trouble de la motricité
Micro-inflammation
Flore
Mécanismes Périphériques
5ASA5ASACorticoidesCorticoidesKetotifenKetotifen
AlosetronAlosetronTegaserodTegaserod
RifaximinRifaximinProbiotiquesProbiotiquesCDC, CDC, colesevelamcolesevelam
LinaclotideLinaclotideLubiprostoneLubiprostone
Traitement du SII
AntispasmodiquesRégulateurs transit
Probiotiques
Traitement « classique »
Mesures hygiéno-diététiques
Antidépresseurs
Education thérapeutique
Acupuncture
Traitement alternatifs
HypnoseThérapie cognitivo--comportementales
Homéopathie
Phytothérapie
Ostéopathie ?