Actualités dans les thérapeutiquesdu paludisme (P. falciparum)

Avril 2002

J.F. FAUCHERService des Maladies Infectieuses et Tropicales.

CHU Besançon

Actualités dans les thérapeutiquesdu paludisme (P. falciparum)

Avril 2002

J.F. FAUCHERService des Maladies Infectieuses et Tropicales.

CHU Besançon

IntroductionIntroduction

Orientations des essais:Orientations des essais: traitements préventifs:traitements préventifs:

alternatives (avenir des résistances?)alternatives (avenir des résistances?) simplification des schémassimplification des schémas femmes enceintes : alternatives la chloroquinefemmes enceintes : alternatives la chloroquine

traitements curatifstraitements curatifs ambulatoiresambulatoires

• efficaces, maniables (<3 jours, 1prise/j), bon marchéefficaces, maniables (<3 jours, 1prise/j), bon marché hospitaliséshospitalisés

• formes sévères: traitements adjuvantsformes sévères: traitements adjuvants

traitements curatifstraitements curatifs

les moléculesles molécules artémisinine et dérivésartémisinine et dérivés pyronaridinepyronaridine benflumétol (luméfantrine)benflumétol (luméfantrine) atovaquoneatovaquone

schémas thérapeutiquesschémas thérapeutiques

traitements curatifs (molécules)traitements curatifs (molécules)

artémisinine et dérivésartémisinine et dérivés principe actif du Qinghao (1975)principe actif du Qinghao (1975) endopéroxydes: alkylation de l’hème et TCTPendopéroxydes: alkylation de l’hème et TCTP neurotoxicité neurotoxicité in vitro in vitro et et in vivo in vivo (pré-cliniques) ; (pré-cliniques) ;

réfutée (utilisation large) ; pharmacovigilance.réfutée (utilisation large) ; pharmacovigilance. dérivés éther et ester: solubilisation (lipo-, dérivés éther et ester: solubilisation (lipo-,

hydro-) accrue.hydro-) accrue.

traitements curatifs (molécules)traitements curatifs (molécules)

artémisinine et dérivés (suite)artémisinine et dérivés (suite) puissant, rapide (anneau jeune-schizonte jeune), puissant, rapide (anneau jeune-schizonte jeune),

PRR= 10PRR= 1044

clearance fièvre: 24 h (halofantrine=36 h)clearance fièvre: 24 h (halofantrine=36 h) clearance parasitémie: 32 h (halofantrine= 48h)clearance parasitémie: 32 h (halofantrine= 48h)

« gamétocytocide » (bénéfice collectif?) « gamétocytocide » (bénéfice collectif?)

Spectres de la quinine et de l’artémisinineSpectres de la quinine et de l’artémisinine

Pharmacodynamie des antimalariquesPharmacodynamie des antimalariques

PharmacodynamiePharmacodynamie

traitements curatifs (molécules)traitements curatifs (molécules)

artémisinine et dérivés (suite)artémisinine et dérivés (suite) bien tolérébien toléré 1/2 vie courte ( mais 1 prise par jour)1/2 vie courte ( mais 1 prise par jour) 5 jours minimum en monothérapie (cf modèle)5 jours minimum en monothérapie (cf modèle) autres indications: schistosomesautres indications: schistosomes Afrique francophone: artémether (PalutherAfrique francophone: artémether (Paluther®®, ,

Co-artemCo-artem®®) et artésunate (Arsumax) et artésunate (Arsumax®®, , PlasmotrimPlasmotrim®®))

traitements curatifs (molécules)traitements curatifs (molécules)

pyronaridinepyronaridine benzonaphtyridine (mépacrine)benzonaphtyridine (mépacrine) actif sur actif sur P. falciparum P. falciparum et et vivaxvivax Cl parasites = 72 h (Cl Cl parasites = 72 h (Cl h)h) paludisme non compliqué chloroquino-R: paludisme non compliqué chloroquino-R:

efficace, bon marchéefficace, bon marché Développement en association (artésunate)Développement en association (artésunate)

traitements curatifs (molécules)traitements curatifs (molécules)

benflumétol (luméfantrine)benflumétol (luméfantrine) amino-alcool ; 1/2 vie=36 heuresamino-alcool ; 1/2 vie=36 heures d’action plus lente que la méfloquine et d’action plus lente que la méfloquine et

l’halofantrinel’halofantrine tolérance > méfloquine et halofantrine (QTc)tolérance > méfloquine et halofantrine (QTc) association (artémether)association (artémether) biodisponibilité= 10% à jeunbiodisponibilité= 10% à jeun

traitements curatifs (molécules)traitements curatifs (molécules)

atovaquoneatovaquone hydroxynaphtoquinonehydroxynaphtoquinone transport d’électrons / mitochondriestransport d’électrons / mitochondries schizonticides: puissant, lentschizonticides: puissant, lent bien tolérébien toléré monothérapie: 30% de récidive (souches R)monothérapie: 30% de récidive (souches R) association: tétracycline, association: tétracycline, proguanilproguanil

traitements curatifs (molécules)traitements curatifs (molécules)

atovaquone (suite)atovaquone (suite) atovaquone-proguanil: paludisme non atovaquone-proguanil: paludisme non

compliqué (>12 ans)compliqué (>12 ans) actif sur les souches chloroquine-R et actif sur les souches chloroquine-R et

méfloquine-R; infections mixtesméfloquine-R; infections mixtes onéreuxonéreux biodisponibilité: AUC (x2-3) et graissesbiodisponibilité: AUC (x2-3) et graisses

traitements curatifs (schémas)traitements curatifs (schémas)

paludisme non compliquépaludisme non compliqué zone d’endémiezone d’endémie

pyronaridine (p.o.): 8 mg/kg x 2 (J0), 8 mg/kg (J1, J2)pyronaridine (p.o.): 8 mg/kg x 2 (J0), 8 mg/kg (J1, J2) artésunate (Arsumax, Plasmotrim): 2 mg/kg H0, H12, J1 à artésunate (Arsumax, Plasmotrim): 2 mg/kg H0, H12, J1 à

J4.J4.Giao PT et al.. Artemisinin for treatment of uncomplicated Giao PT et al.. Artemisinin for treatment of uncomplicated

falciparum malaria: falciparum malaria: is there a place for monotherapyis there a place for monotherapy? Am ? Am J Trop Med Hyg. 2001 Dec;65(6):690-5. J Trop Med Hyg. 2001 Dec;65(6):690-5.

dapsone-proguanil( dapsone-proguanil( 2,5 mg/kg- 2mg/kg ; 3 jours) 2,5 mg/kg- 2mg/kg ; 3 jours) ::• association inhibiteur DHPS/DHFR ; 1/2 vie association inhibiteur DHPS/DHFR ; 1/2 vie

courte(<Fansidarcourte(<Fansidar®®))• efficacité établie (1988/ Afrique de l’Est)efficacité établie (1988/ Afrique de l’Est)• première intention en Afrique de l’Est.?première intention en Afrique de l’Est.?• C.I.C.I.: déficit G-6-PD: déficit G-6-PD

traitements curatifs (schémas)traitements curatifs (schémas)

paludisme non compliquépaludisme non compliqué zone d’endémiezone d’endémie

associations :antimalarique action longue-dérivé associations :antimalarique action longue-dérivé artémisinineartémisinine

• accroître éventuellement l’efficacitéaccroître éventuellement l’efficacité

• protéger la molécule d’action longue vis-à-vis des résistances des protéger la molécule d’action longue vis-à-vis des résistances des souches primaires (pharmacodynamie)souches primaires (pharmacodynamie)

• réduire la transmission (gamétocytocidie)?réduire la transmission (gamétocytocidie)?

– artéméther-benflumétol (Co-artem): 1,5 mg/kg A + 9 mg/kg artéméther-benflumétol (Co-artem): 1,5 mg/kg A + 9 mg/kg B) H0, H8, J1, J2. Biodisponibilité.B) H0, H8, J1, J2. Biodisponibilité.

– artésunate 4 mg/kg (J0, J1, J2)+ méfloquine (15 mg/kg J1, artésunate 4 mg/kg (J0, J1, J2)+ méfloquine (15 mg/kg J1, 10 mg/kg J2). Etc…(TDR-OMS)10 mg/kg J2). Etc…(TDR-OMS)

Associations à base d’artésunate(1)Effects of artesunate-mefloquine combination on incidence of Plasmodium falciparum malaria and mefloquine resistance in western Thailand: a prospective study. Nosten F et al. Lancet 2000 ;356:297-302.

Associations à base d’artésunate(1)Effects of artesunate-mefloquine combination on incidence of Plasmodium falciparum malaria and mefloquine resistance in western Thailand: a prospective study. Nosten F et al. Lancet 2000 ;356:297-302.

Associations à base d’artésunate(2)Associations à base d’artésunate(2)

Associations à base d’artésunate (3)Associations à base d’artésunate (3)

traitements curatifs (schémas)traitements curatifs (schémas)

paludisme non compliquépaludisme non compliqué zone d’endémiezone d’endémie

Association de 2 antimalariques d ’action longue:Association de 2 antimalariques d ’action longue:

• SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE-AMODIAQUINE?SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE-AMODIAQUINE?

Staedke SG,et al. Amodiaquine,S/P, and combination Staedke SG,et al. Amodiaquine,S/P, and combination therapy for treatment of uncomplicated falciparum therapy for treatment of uncomplicated falciparum malaria in Kampala, Uganda: a randomised trial. malaria in Kampala, Uganda: a randomised trial. Lancet. 2001 Aug 4;358(9279):368-74. Lancet. 2001 Aug 4;358(9279):368-74.

traitements curatifs (schémas)traitements curatifs (schémas)

paludisme non compliquépaludisme non compliqué paludisme d’importationpaludisme d’importation

atovaquone-proguanil (>12 ans): atovaquone 1 g + atovaquone-proguanil (>12 ans): atovaquone 1 g + proguanil 400 mg (4 cp/j) pdt 3 jours.proguanil 400 mg (4 cp/j) pdt 3 jours.

• efficaceefficace

• simple et courtsimple et court

• CI exceptionnellesCI exceptionnelles

• onéreuxonéreux

traitements curatifs (schémas)traitements curatifs (schémas)

paludisme modéré ou sévèrepaludisme modéré ou sévère artémether (I.M.)artémether (I.M.)

8 mg/kg x2 J0, puis 8 mg/kg J1-J48 mg/kg x2 J0, puis 8 mg/kg J1-J4 artéméther = quinineartéméther = quinine

• Clearance parasitaire: artémether>quinineClearance parasitaire: artémether>quinine• Clearance fièvre: artémether=quinineClearance fièvre: artémether=quinine• durée coma et N convulsions:quinine>artémetherdurée coma et N convulsions:quinine>artémether• séquelles neurologiques: artémether> quinine(NS)séquelles neurologiques: artémether> quinine(NS)

relative déception: limites de l’activité relative déception: limites de l’activité antiparasitaire? traitements adjuvants,,,antiparasitaire? traitements adjuvants,,,

traitements curatifs (schémas)traitements curatifs (schémas)

paludisme “modéré” ou sévèrepaludisme “modéré” ou sévère artéméther (I.M.)artéméther (I.M.)

ATU nominative:ATU nominative:• CI à la quinineCI à la quinine

• échec documenté à la quinineéchec documenté à la quinine

associations quinine-ABassociations quinine-AB quinine-clindamycine (24 mg/kg/j-15mg/kg/j ; quinine-clindamycine (24 mg/kg/j-15mg/kg/j ; 3 3

joursjours)) quinine-doxycycline (24 mg/kg-3 mg/kg ; 7 jours)quinine-doxycycline (24 mg/kg-3 mg/kg ; 7 jours)

ProphylaxiesProphylaxies

les moléculesles molécules azithromycineazithromycine atovaquoneatovaquone amino-8-quinoléines: primaquine, tafénoquineamino-8-quinoléines: primaquine, tafénoquine

schémas thérapeutiquesschémas thérapeutiques

prophylaxies (molécules)prophylaxies (molécules)

azithromycine:azithromycine: pénétration tissulaire (hépatique)pénétration tissulaire (hépatique) 1/2 vie longue (plasma-tissu hépatique)1/2 vie longue (plasma-tissu hépatique) efficace: efficace: in vitroin vitro, modèles animaux, modèles animaux inoculation: activité causale et suppressiveinoculation: activité causale et suppressive terrain (vs terrain (vs placeboplacebo):):

Kenya : 83% de protection (95% CI: 68-91)Kenya : 83% de protection (95% CI: 68-91) Indonésie: 71% (Indonésie: 71% (P. falciparumP. falciparum)< doxycycline (96%))< doxycycline (96%)

prophylaxies (molécules)prophylaxies (molécules)

atovaquone-proguanil:atovaquone-proguanil: activité causale: formes hépatiquesactivité causale: formes hépatiques bien toléréebien tolérée protection puissante (Afrique, zone III: 95-protection puissante (Afrique, zone III: 95-

100%)100%) durée: exposition + 7 joursdurée: exposition + 7 jours cher ; autorisée CEEcher ; autorisée CEE

prophylaxies (molécules)prophylaxies (molécules)

primaquineprimaquine amino-8-quinoléine ; activité causaleamino-8-quinoléine ; activité causale taux de protection (0,5 mg/kg/j):taux de protection (0,5 mg/kg/j):

Thaïlande: 94,5%Thaïlande: 94,5% Kenya: 85% ( méfloquine=77%, doxycycline= 84%)Kenya: 85% ( méfloquine=77%, doxycycline= 84%)

tolérance comparable aux alternativestolérance comparable aux alternatives C.I.: déficit en G-6-PDC.I.: déficit en G-6-PD

prophylaxies (molécules)prophylaxies (molécules)

tafénoquinetafénoquine dérivé de la primaquinedérivé de la primaquine demi-vie: 14 joursdemi-vie: 14 jours qualités requises pour qualités requises pour traitement radicaltraitement radical et et

prophylaxie:prophylaxie: active sur les formes hépatiques (active sur les formes hépatiques (P. falciparumP. falciparum, , P. P.

vivaxvivax))

prophylaxies (molécules)prophylaxies (molécules)

tafénoquinetafénoquine bonne tolérance (0-600 mg)bonne tolérance (0-600 mg) C.I.: déficit en G-6-PD C.I.: déficit en G-6-PD inoculation: bonne activité (causale? inoculation: bonne activité (causale?

suppressive?)suppressive?) traitement radical de traitement radical de P.vivaxP.vivax prophylaxie de prophylaxie de P. falciparumP. falciparum:: 4 semaines de :: 4 semaines de

protectionprotection

Tafénoquine-efficacitéTafénoquine-efficacité

prophylaxies (molécules)prophylaxies (molécules)

tafénoquinetafénoquine indications:indications:

médecine des voyages:médecine des voyages:• traitement radical: traitement radical: P vivax P vivax et et P. ovaleP. ovale

• prophylaxie de prophylaxie de P. falciparumP. falciparum

zone d’endémie:zone d’endémie:• population transitoirement exposée (migrations population transitoirement exposée (migrations

saisonnières, réfugiés)saisonnières, réfugiés)

prophylaxies (schémas)prophylaxies (schémas)

atovaquone -proguanil (>12 ans):atovaquone -proguanil (>12 ans): 1 cp/jour (séjour + 7 jours)1 cp/jour (séjour + 7 jours)

tafénoquine (200 mg):tafénoquine (200 mg): dose de charge: 1 cp, 3 jours de suite avant le dose de charge: 1 cp, 3 jours de suite avant le

départdépart 1 cp hebdomadaire jusqu’au retour1 cp hebdomadaire jusqu’au retour

conclusionsconclusions

traitement curatifs:traitement curatifs: stratégie d’associations (pharmacodynamie)stratégie d’associations (pharmacodynamie)

prophylaxies et traitement radical:prophylaxies et traitement radical: Schémas plus courts:Schémas plus courts:

atovaquone+proguanil et tafénoquineatovaquone+proguanil et tafénoquine

traitement radical de traitement radical de P. vivax P. vivax et et ovale ovale : : tafénoquinetafénoquine