M. Pasquet
PH hémato-oncologie pédiatrie
Toulouse
Vaccination
notions de déficit immunitaire chez l’enfant
Les différentes possibilités
d’immunointervention thérapeutique
Stimulation des réponses immunes
Actives : Vaccination
Passive adoptives (substitutives) : gammaglobulines
Modulation
Réorientation des réponses : gammaglobulines
Déplétion ou inhibition
Immunosuppresseur
Cas particulier du déficit immunitaire
Vaccination chez l’ enfant immunocompétent
Mode d’action immunologique, physiopathologie, types de
vaccins et calendrier (cf cours Pr Massip)
Nourisson et enfant entre 0 et 5 ans : acquisition immunité/
infections infantiles « banales »
Protection vaccinale
Directe et individuelle contre infections potentiellement graves
Indirecte et collective/protection de la population générale
Objectifs de la vaccination
Élimination de l’agent infectieux (rougeole, polio) vaccination avec
un taux élevé de couverture et transmission strictement inter-
humaine
Diminution de la circulation de l’agent infectieux (diphterie ou
tetanos), plusieurs rappels nécessaires
Vaccination chez l’ enfant immunocompétent
Vaccination à visée
Préventive :
diminution de l’incidence d’une maladie infectieuse, voire disparition (ex
polio),
Diminution incidence cancer lié à un mécanisme oncogénique viral
(Gardasil° et HPV)
Curative : non disponible chez enfant (hormis rage)
Limites liées
À la recherche pour curatif (vaccin et cancer)
A l’éducation des population : recrudescence actuelle cas de
rougeole : >10 000 cas depuis 2008, 16 encéphalites et 3 DC
(Invs, 2011) Communiqué OMS en dec 2009, « le nombre des décès dus à la rougeole dans le monde a chuté de
78% entre 2000 et 2008, étant ramené selon les estimations de 733 000 décès en 2000 à 164 000
décès en 2008. »
Vaccination chez l’ enfant immunocompétent
Efficacité :
Obtention d’une réponse rapide et durable
2 ou 3 mois de vie : système immunitaire est relativement immature.
Toutefois, il est en mesure de générer une réponse immunitaire assez
complète, tant humorale que cellulaire.
Lymphocytes B du nourrisson incapables de répondre aux antigènes T
indépendants comme les polysaccharides, jusqu’à l’âge de 2 ans
environ
Début vaccination 2-3 mois
Réponse aux ang thymo indépendants comme polysaccharides de
faible poids moleculaires sont conjugués à des antigènes protidiques
pour etre plus immunogène à un plus jeune age. Ex vaccin anti-
méningo conjugué
Vaccination chez l’ enfant immunocompétent
Efficacité
Immunité acquise passive du nourisson : Transmission in-utero d’anticorps
maternels confère au nourrisson une protection de durée de 6 à 9 mois
environ. Ils peuvent avoir un effet inhibiteur sur la réponse immune.
La qualité et l’intensité de la réponse humorale = persistance des
anticorps maternels spécifiques et à leur efficacité protectrice, qui sont
très variables d’une infection à l’autre.
Les facteurs influençant les recommandations au sujet de l’âge
d’administration
L’interaction antagoniste potentielle entre la réponse du système
immunitaire et le transfert passif d’anticorps maternels;
La capacité d’un individu d’un âge donné à développer une réponse
immunitaire (maturité du système immunitaire);
Le risque, lié à l’âge, de développer la maladie ou ses complications.
Vaccination chez l’ enfant immunocompétent
Les nouveau-nés bénéficient d’un VACCIN HEXAVALENT,
une combinaison de 6 vaccins différents administrés
en une seule injection : polio, diphtérie-tétanos-
coqueluche, Haemophilus influenzae de type b et
hépatite B. Ils bénéficient également d'un vaccin
combiné contre la rougeole, la rubéole et les
oreillons (RRO). Les vaccins combinés permettent un
meilleur confort de l’enfant en limitant le nombre
d’injections
Calendrier vaccinal (cf cours Pr Massip)
Vaccination chez l’ enfant immunocompétent :
quelques exemples vaccinaux
Vaccination contre l’haemophilus influenzae b:
L’Haemophilus influenzae de type b est l’une des bactéries pouvant
provoquer une méningite. Jusqu’à la découverte et l’administration
généralisée d’un vaccin, il s’agissait d’une cause majeure de méningite
bactérienne chez l’enfant de moins de 5 ans.
L’Haemophilus influenzae de type b peut par ailleurs provoquer d’autres
types d’infections graves chez l’enfant comme l’épiglottite ou l’arthrite
Vaccin conjugué : meilleure réponse immunitaire chez l’enfant jeune
++
Nourrisson : Le calendrier de vaccination recommande l’administration
de quatre doses a 2, 3, 4 mois et une dose de rappel entre 13 et 18
mois.Le vaccin contre l’Haemophilus influenzae de type b est inclus dans le vaccin hexavalent.
Vaccination chez l’ enfant immunocompétent :
quelques exemples vaccinaux
Vaccination contre pneumocoque
Présence chez 5 à 25% des personnes en bonne santé, au niveau de la
bouche, du nez et du pharynx. Chez le jeune enfant, le pneumocoque
représente une cause importante d’otite moyenne, de pneumonie, de
méningite et de septicémie.
Jeune âge : déterminant majeur du risque d’infection pneumococcique :
50% des bactériémies et ¾ méningites survenant avant l’âge de 5 ans
affectent les enfants <1an. 1/3 OMA chez jeune enfant. Méningites à
pneumocoques peuvent provoquer de graves séquelles, voire le décès.
Capsule = virulence, 90 antigènes
Vaccin conjugué 7 puis 13 valences actuellement: schéma 2 injections +
1 rappel (anciennement 3 injections), efficacité bonne mais méningite à
sérotype vaccinal observées (en dehors de tout DI?)
Ineffiacité vaccin pneumo 23 <2 ans (vaccin polysaccharide « capsulaire »)
Gravité neuro-dev, surdité ++
Vaccination chez l’ enfant immunocompétent
Inocuité
« peur » actuelle du grand public/vaccination
Incrimination dans dev maladies auto-immunes et
autisme : non prouvé
Cas part de la vaccination d’un patient présentant une
maladie auto-immune : aggravation PTI chronique par
ex? données trop parcellaires, étude PGRx en cours
Généralités sur le déficit immunitaire de l’enfant
Déficit du système immunitaire et de ses effecteurs
Déficit Primitif, lié a une anomalie moléculaire identifiée
Secondaire lié à une pathologie infectieuse (VIH) ou cancéreuse
Survenue d’infections rares et graves dans la petite enfance
ou adulte jeune (DICV)
Manifestations : infections, cancer, auto-immunité
Infections Germes dits « opportunistes » pneumopathie a penumocystis jiroveci ou toxo cérébrale (déficit
T)
Répétitions d’infections par des germes pathogènes « classiques » mais répétées et/ou graves
(déficit B)
Examen clinique devant une suspicion de DI
Anamnèse
ATCDs familiaux, DC bas age, consanguinité
Infection, sévérité, germe, hospitalisation, durée, ATB
Vaccination complète et infection, réaction vaccinale (vaccins vivants)
Signes associés : auto-immunité, cancer, eczéma
Examen clinique
retard de croissance ;
anomalie de la peau et des muqueuses : éruption, candidose chronique, état
buccodentaire, télangiectactasies, aspect des cheveux (albinisme) et des phanères
(dystrophie) ;
anomalies des organes lymphoïdes : adénopathies, splénomé- galie, hépatomégalie,;
pathologie ORL : otites, sinusites ;
pathologie ophtalmologique : conjonctivites chroniques, uvéites, télangiectasies
conjonctivales ;
complications pulmonaires : toux chronique, bronchites ou pneumo-pathies
récurrentes, dilatation des bronches
troubles digestifs : appétit, transit, perte de poids, douleurs abdominales récurrentes ;
atteinte neurologique : ataxie, retard mental, microcéphalie
Les 10 signes cliniques d’alerte d’un déficit immunitaire
chez l’enfant
CEREDIH
• 1- Plus de 8 otites par an
• 2- Plus de 2 sinusites par an
• 3- Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou la
nécessité d’un traitement antibiotique par voie IV
• 4- 2 pneumonies par an
• 5- Ralentissement de la croissance
• 6- Des épisodes de forte fièvre
• 7- Mycose cutanée ou muqueuse récidivante ou chronique
• 8- Diarrhée chronique
• 9- 2 infections sévères dans l’année
• 10- Cas d’immunodéficience connu dans la famille
Bilan biologique de « débrouilllage »
NFS, Pq : neutropénie, lymphopénie, avec frottis (corps de
jolly)
IgG, A, M
Pas de sous classes avant 18 mois
Sérologies vaccinales
Après revaccination complète (tetanos, polio, pneumocoque
polysaccharidique), isohémaglutinines
populations lymphocytaires
Classification « physiopathologique »
Déficit immunité
cellulaire
Autre déficit
identifiés
Défaut de régulation de la
réponse immune
Déficit phagocyte
Déficit en complément
Déficit immunité
inné
Déficit immunité humorale
Vaccination et immunodépression
Problématique de la vaccination chez l’immunodéprimé
Inocuité
Maladie vaccinale
Aggravation de la maladie sous jacente (ex maladie auto-immune)
Immunogénicité ?
Intensité et durabilité de la reponse
Alternatives : augmentation du nombre d’injections, Utiliser des vaccins plus
immunogènes – Améliorer la présentation de l’antigène: vaccination par voie
intra-dermique, nouveaux adjuvants
Recommandations vaccinales chez l’enfant:
Patient présentant un déficit immunitaire primitif Autres : patients infectés par le VIH, patients transplantés d’organe solide, greffés de moelle,
patients traités par immunosuppresseurs ..
Déficit immunitaire primitif de l’enfant et vaccination
Exposition risque infectieux majeur avec risque vital : Intérêt
de la vaccination ++
Principale cause de morbidité et de mortalité dans cette
population
Moyens à disposition : mesures prophylactiques ++
Chimioprophylaxie anti-infectieuse par ATB et/ou
antifongiques
IgIV, vaccination
Mesures environnementales
Données de la littérature pauvres sur inocuité et efficacité
(mesures phrophylactiques), CEREDIH
Vaccination et déficit immunitaire
Enfants avec déficit immunitaire combiné sevère (SCID)
Rappel déficit immunitaire associant un déficit cellulaire T et B +/- NK
Seul traitement curateur : AlloG ou thérapie génique (sauf ADA)
Pas de vaccination possible (impossibilité de réponse du systéme immunitaire
Vaccins vivants formellement CI (risque infectieux, ex BCG : risque mycobactériose disséminée)
Phrophylaxie en attente de greffe: isolement flux, Ig (deficit humoral), Atb, antifongiques
Vaccination et déficit immunitaire
Enfants avec un déficit humoral complet
Ex : agamaglobulinémie de Bruton
TTT : substitution à vie par Ig
DTP et germes encapsulés : non CI mais non efficaces!
Vaccins vivants : peu de données, en pratique non indiqués
car couverture par Ig, CI au polio oral et anti-amarile (risque
maladie vaccinale)
Vaccins anti-grippal : Induit une réponse cellulaire
(pedersen et al. Scan J Immunol 2011) donc indiqué ++ ainsi
que entourage ++
Vaccination et déficit immunitaire
Enfants avec un syndrome d’hyperIgM
Ex : déficit en CD40L
Intéraction B/T:
Défaut de recombinaison de classe dans
les centres germinatifs
Défaut de coopération : défaut
cellulaire (CD40 sur CPA)
DTP et germes encapsulés : substitution
Vaccin contre la grippe : intérêt potentiel
Vaccins vivants CI si déficit T associé (pas si anomalie B
unique)
Vaccination du personnel soignant et de l’entourage des
patients immunodéprimés
Intérêt de la vaccination de l’entourage
Diminuer le risque de transmission virale donc morbidité et
mortalité
Vaccin recommandés :
grippe annuelle, hépatite B (obligatoire pour le personnel soignant)
Varicelle : indiqué pour le personnel soignant non immunisé- à
envisager pour l’entourage non immunisé (mesures d’isolement)
Rougeole-oreillons-rubéole : personnel soignant et entourage non
immun
Haemophilus influenzae b pour les enfants en contact
Polio orale, variole sont strictement CI dans l’entourage des patients
immunodéprimés
Ruef C. Immunization for hospital staff. Curr Opin Infect Dis 2004
Vaccins et immunodéprimé Conclusion Tenter de « quantifier » le déficit immunitaire pour
1. poser les indications vaccinales:quelrisque pour quelle
maladie à prévention vaccinale?Ex: pneumo, grippe,
méningo, .....
2. décider quand et comment vacciner
3. contre-indiquer, sauf cas particulier, les vaccins vivants
et différer leur utilisation
4. Evaluer la réponse vaccinale pour le suivi
Immunogénicité diminuée: évaluer la réponse post-vaccinale
Diminution rapide des anticorps: réévaluer à distance pour proposer des rappels
5. prévoir de répéter les injections vaccinales après
restauration des fonctions immunes
6. Nécéssité d’une vaccination de l’entourage et personnel
soignant
Vaccinations
• Pratique courante…..
• Elément essentiel de prévention des maladies
infectieuses.
• Multiples vaccins,depuis Jenner et la vaccine
jusqu’aux antigènes vaccinaux élaborés par génie
génétique.
• Les progrés vaccinaux ont étés permis par les
avancées en immunologie et biologie moléculaire.
Vaccinations
• Recommandations de vaccinations pour chaque pays, et OMS
• Politique de santé publique: bénéfice individuel et collectif
• Recommandations pour des situations particulières:voyages terrain particulier (asplèniques)
• Contestation de leur intérêt par une société individualiste.
• Exagération des effets secondaires ou accidents: adjuvants,maladies provoquées (SEP et vaccin Hbs)
Vaccination : Sémantique !
• Variolisation : Chine ~ - 2000
• Vaccine : E. Jenner (1796)
• Vaccination : R. Dunning (1800)
L. Pasteur (1881)
• Vaccinologie : J. Salk (1977)
Eléments d’immunologie
La vaccination joue sur la mémoire immunitaire ; elle permet la
mise en place rapide de moyens de défense spécifiques qui
prennent de vitesse le développement de l’infection.
L’efficacité d’un vaccin dépend de la réceptivité de l’hôte à
l’immunogène, de sa capacité à stimuler les moyens de
défense de l’organisme mais aussi de l’adaptation de la
réponse ainsi produite à neutraliser l’agent infectieux.
Evénements cellulaires
Les antigènes vaccinaux doivent franchir les barrières
naturelles isolant l’organisme du milieu extérieur (peau,
muqueuse…) et les facteurs de défense non spécifiques
susceptibles de détruire les corps étrangers avant que le
système immunitaire spécifique ne soit mis en jeu.
Les événements cellulaires font intervenir
Les cellules présentatrices d’antigène : macrophages, cellules
dendritiques, faisant intervenir soit le complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH2 : protéines antigéniques, bactérie à
développement extracellulaire) ou, au contraire, les complexes
majeurs d’histocompatibilité de classe I pour les virus ou bactéries
qui infectent les cellules phagiques (CMH1).
Les lymphocytes T auxiliaires CD4 sont activés précocement soit
par des peptides antigéniques associés à des molécules HLA de
lasse II, soit par l’interleukine 1 produite par les macrophages
sensibilisés. Il s’ensuit une production autocrine d’interleukines,
notamment d’interleukine 2 et d’interféron gamma qui jouent un rôle
important dans le développement de la réponse immune.
Les événements cellulaires font intervenir
Les lymphocytes T cytotoxiques CD8 reconnaissent les fragments
protéiques d’origine virale présentés par les molécules de classe I du CMH. Les
lymphocytes T sont porteurs d’un récepteur pour l’antigène ; ils sont
susceptibles de détruire in vitro comme in vivo des cellules infectées par des
virus ou des bactéries à développement intracellulaire. Les lymphocytes CD4
sécrétants de l’interleukine 2 et de l’interféron gamma stimulent la réponse aux
antigènes viraux et le potentiel cytolytique de ces lymphocytes CD8.
Les lymphocytes B comportent des immunoglobulines de surface qui sont
capables de distinguer la conformation spatiale des antigènes. Le complexe
antigène-immunoglobuline est internalisé par endocytose. Puis ces
lymphocytes vont exprimer à leur surface un peptide associé au récepteur de
classe II du CMH. La présence de ces complexes est reconnue par certains
lymphocytes T auxiliaires qui contribuent (par l’intermédiaire des lymphokines)
à la différenciation de ces lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des
anticorps. Des cellules B à mémoire sont également produites : elles expriment
des récepteurs IgG et IgA très spécifiques et spécialisés permettant une
réponse secondaire plus adaptée et plus rapide.
Réponse immunitaire
La réponse immunitaire implique donc dans tous les cas une
coopération cellulaire.
Elle est très dépendante du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
et, par conséquent, des caractéristiques génétiques de l’individu : ceci
expliquerait la variabilité des réponses obtenues après inoculation d’un
même vaccin chez différents sujets.
La vaccination a permis
l’éradication de la variole
• Dernier cas rapporté de variole : 1977
• L’éradication en a été rendue possible pour 3 raisons : – Virus unique
– Réservoir humain
– Forte mobilisation internationale :
• Dépistage et isolement des cas
• Vaccination obligatoire
La vaccination contre la variole
n’est plus obligatoire depuis
1979, mais..
"En cas de guerre, de calamité publique, d’épidémie ou de menace d’épidémie, la vaccination ou la revaccination antivariolique peut être rendue obligatoire (…) pour toute personne, quel que soit son âge",
Art L.3111-8 du code de la santé publique 2001.
Exemples de maladies épidémiques
qui peuvent être « contrôlées » par la
vaccination…
• Variole
• Fièvre jaune
Originaire d’Afrique, la FJ a été
introduite dans le Nouveau Monde
au XVIIème siècle Responsable d’épidémies dramatiques jusqu’au début du XXème siècle chez les colons et les militaires.
(Ile de Gorée, 1881)
Originaire d’Afrique, la FJ a été
introduite dans le Nouveau Monde
au XVIIème siècle
• 1930 : début de la vaccination (FNV, 17D)
• Fin années 1960 : relâchement des campagnes de vaccination et ré-apparition de la FJ en Afrique puis en Amérique du Sud
Exemples de maladies épidémiques
qui peuvent être « contrôlées » par la
vaccination…
• Variole
• Fièvre jaune
• Poliomyélite
Avant l'ère vaccinale,
la poliomyélite touchait
plus de 600 000
enfants par an dans le
monde et en enfermait
des milliers dans des
poumons d'acier
Il était une fois la poliomyélite...
Symptômes non spécifiques : environ 5% des cas
syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite,
guérison en moins d'une semaine
Infection inapparente mais contagieuse dans 95% des cas
Poliomyélite - Maladie
Formes paralytiques ≤ 1% des cas
Poliomyélite, 1954
Les débuts de la vaccination
Première campagne de
vaccination de masse des
écoliers aux Etats-Unis avec
le premier vaccin inactivé
mis au point par Jonas Salk
en 1954,
puis Lépine en 1955.
Diphtérie – Épidémie en Ex-URSS
Épidémie de Russie : 70% des cas chez les adultes de plus de 15 ans
Taux de létalité : 2,8% en Russie, 23% en Lituanie & Turkménistan
Dissolution
de l’URSS Baisse de la Couverture
Vaccinale des Enfants :
faible épidémie touchant les
enfants
Épidémie
touchant plus
de 50 000
personnes
(adultes++)
Vaccins vivants
BCG,
Poliomyélite oral (situations d’épidémie)
Rubéole, Oreillons, Rougeole,
Fièvre jaune,
Varicelle,
Rotavirus
Virus vivants atténués
Réplication in vivo du virus-vaccin
Réponses : interféron-, anticorps et CTL
Délai entre 2 vaccins vivants ≥ 4 semaines ( ?)
Vaccin utilisant une bactérie vivante
atténuée
• BCG.
• Bacille tuberculeux bovin, dont la pathogénicité est réduite pour un sujet "normal"
• Immunité à médiation cellulaire.
• Protection limitée: aux formes disséminées et dans le temps.
• Prémunition
Vaccins inactivés : Vaccins entiers
Coqueluche,
Poliomyélite injectable,
Hépatite A,
Rage,
Encéphalite japonaise,
Encéphalite à tiques d’Europe centrale,
Leptospirose
Vaccins inactivés : fractions antigéniques
•Tétanos : anatoxine,
•Diphérie : anatoxine,
•Coqueluche acellulaire : anatoxine+FHA±PME,
•H. influenzae b : polysaccharide*,
•Méningocoque : polysaccharide (A,C*,Y,W135),
•Pneumocoque : polysaccharide (13* à 23 valences),
•S. Typhi : polysaccharide,
•Grippe : HA, NA (split vaccines)
•Hépatite B : Ag HBs (recombinant génétique)
•HPV : pseudo-particule virale (protéïne L1)
*vaccins conjugués
Antigènes polysaccharidiques
(capsulaires)
• Ag Thymo-Indépendants
• Epitopes répétitifs : cross-linkage des m-Ig
• Production d’IgM (IgG2) ; pas de switch
• Pas de cellules-mémoire B
• inefficace < 2 ans
Antigènes polysaccharidiques «conjugués»
•Réponses IgG et IgAs
•Cellules B mémoire
•Efficace < 2 ans
•Protection contre infections invasives + réduction du portage
rhinopharyngé
Exemples :
•Vaccin anti-Hib
•Vaccin anti-pneumocoque
Vaccin anti-méningo C (ACYW135 )
Vaccins vivants atténués
•Réponse immune proche de l’immunité naturelle : une (ou deux)
dose(s) suffisante(s)
•Risque infectieux : réversion (polio), « BCGites », vaccine
généralisée.
•Risque d’échec par interférence avec les virus naturels
apparentés.
Vaccins tués inactivés
•Plusieurs doses sont nécessaires pour une immunisation
durable.
•Pas de risque infectieux .
•Parfois sensibilisants.
Nombre de cas maximum
diphtérie 206.939 (1921)
oreillons 894.134 (1941)
rougeole 152.209 (1968)
coqueluche 265.269 (1934)
poliomyélite 21.269 (1952)
rubéole 57.686 (1969)
rubéole congénitale 20.000 (1964-65)
tétanos 1.560 (1923)
H. influenzae 20.000 (1984)
en 1997 Nombre de cas
5
135
612
55,519
0
161
4
43
242
Variation (%)
-99,99
-99,98
-99,60
-97,92
-100,00
-99,72
-99,98
-97,24
-98,79
MMWR, 1997 Morbid Wkly Report
Impact de la vaccination sur la morbidité - USA
Impact de la vaccination sur la morbidité
Données françaises
Avant 1950 Après 1992
Morbidité annuelle Morbidité annuelle
(par million) (par million)
Poliomyélite 100 0
Coqueluche 2000 - 10 000 < 50
Diphtérie 100 - 1000 0
Tétanos >30 0.5
Tuberculose 1000 100-150
Les risques liés à une interaction
particulière entre un vaccin et un
organisme
Maladie naturelle Apr�s vaccination
Rougeole Eruption, T¡ Thrombop�nie Enc�phalite
100% 1/3000 1/1000
5% 1 / 30,000 1 / million
Oreillons R M�ning �e 5% 2 / million
Polio Oral Paralysie 1% 1 / 2,5 millions
Fi�vre jaune l�ta lit� > 50% ~ 5 / 1 million >60 ans: ~ 20/ 1 million
MMWR 1996, 45 RR 12
Risque maladie /risque vaccinal > 1000
Risque d’effet secondaire grave <1/100 000
Nombre de cas maximum
Nombre de cas en 1997
Variation (%)
diphtérie 206.939 (1921) 5 -99,99
oreillons 894.134 (1941) 135 -99,98
rougeole 152.209 (1968) 612 -99,60
coqueluche 265.269 (1934) 55,519 -97,92
polio 21.269 (1952) 0 -100,00
rubéole 57.686 (1969) 161 -99,72
rubéole congénitale 20.000 (1964-65) 4 -99,98
tétanos 1.560 (1923) 43 -97,24
H. influenza 20.000 (1984) 242 -98,79
Evolution de la morbidité
MMWR Rep, 1997 Morbid Wkly
Effets indésirables post vaccinaux 11 365
et effets indésirables
• Vaccination coquelucheuse et atteinte cérébrale ?Effet du couchage ventral des nourissons.
• Vaccination ROR et autisme ?Etude danoise Sur 537.303 enfants 82% de vaccinés :Aucun lien!
• Vaccins, aluminium et myofasciite ? 100 cas depuis 1993!
• Vaccination Hépatite B et sclérose en plaques ?
• Absence de lien entre la vaccination contre l’hépatite
B chez l’enfant et le risque de survenue ultérieure de
SEP, ..
• ..quels que soient le nombre d’injections et la marque
du vaccin
• Les résultats de l’analyse statistique d’un sous
groupe, a posteriori, présente les caractéristiques
d’un résultat statistique fortuit
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