Troubles du métabolisme phospho-calcique
A. BENSMAN
Services de Néphrologie Pédiatrique
Hôpital Necker-Enfants Malades Hôpital Robert Debré
Garçon de 4 ans venant d’Afrique du Nord
Trouble de la croissance (taille = 87 cm)
Jambes arquées
Cas N°1
Adressé en consultation à Paris pour « rachitisme vitamino résistant » car les troubles persistent malgré de fortes doses de vitamine D.
Calcémie : 1,95 mmol/l
Phosphorémie : 2,95 mmol/l
Phosphatases alcalines : 750 UI/l
Il ne peut pas s’agir d’un rachitisme { fonction rénale normale car il existe une hyperphosphorémie avec des Phosphatases alcalines élevées.
Créatinine sanguine : 270 µmol/l
Echographie rénale :
• Reins petits et hyperechogènes
• Dilatation uréteropyélo calicielle bilatérale
CAKUT (Congenital abnormalities of the kidney and the urinary tract)
Si réduction néphronique majeure
Pas assez de 1 Hydroxylase
Stimulation de la PTH par 2 mécanismes différents
VDR (1-25 OH D3)
Ca Sensor
PTH
Insuffisance rénale
Stimulation FGF 23
Hypophosphorémiante inhibe la 1 hydroxylase
Cas N° 2 Garçon de 5 ans
Troubles de la croissance
Jambes arquées
Calcémie : 1,98 mmol/l
Phosphorémie : 0,80 mmol/l
Phosphatases alcalines : 850 UI/l
Créatinine Sanguine : 35 µmol/l
1ere question { poser aux parents…
Est ce que l’enfant prend régulièrement de la vitamine D
Réponse : OUI
Signes de rachitisme malgré
Fonction rénale normale
Prise régulière de vitamine D
Vitamine D
Absorption Intestinale
25 OH D3 (Foie)
1-25 OH D3 (Rein)
Dégradation (CYP 24 A1)
• Prise de médicaments dégradation de la vitamine D ?
• (Gardénal – médicaments antiepileptiques)
• Réponse NON
• Signes de malabsorption : Réponse NON
• -Vitamine K normale
• - pas d’hypoalbuminémie
• Teint carotinemique.
Taux 25 OH D3 Normal
Existe-t-il un déficit en 1 hydroxylase ?
• Tubulopathie proximale ?
• Insuffisance rénale ?
• Il n’existe pas d’insuffisance rénale
• Existe –t’il une tubulopathie proximale ?
cystinose
S. de Dent
Cytopathie mitochondriale
• Comment l’évoquer simplement au lit du malade ?
Réponse : mise en évidence d’une glucosurie à la bandelette urinaire (alors que le dextro est normal)
Exemple : Rachitisme vitaminorésistant chez un enfant ayant un syndrome de Dent
Chez cet enfant il n’existe aucun signe de tubulopaphie proximale
Autre hypothèse
Car il peut exister un déficit en 1 hydroxylase en absence - d’une insuffisance rénale
- Tubulopathie proximale
Déficit en 1 hydroxylase par mutation du gène codant pour la 1 hydroxylase
le diagnostic est évoqué par le dosage de la 1-25 OH D3
MAIS le taux de 1-25 OH D3 est normal
Comment expliquer un rachitisme alors que la vitamine D active (1-25 OH D3) est à un taux normal ?
La 1-25 OH D3 doit être considérée comme une véritable hormone.
Comme toute hormone elle a besoin d’un récepteur
1-25 OH D3
Récepteur
Action
Un récepteur anormal ne permet pas une action normale de la 1-25 OH D3
Le Diagnostic est confirmé par l’étude génétique
qui montre la mutation du gène codant pour ce récepteur .
Il s’agit d’une forme très rare mais très grave de rachistisme vitamino résistant
Cette mutation empêche l’absorption intestinale du calcium malgré de fortes doses de Cacium per os et de vitamine D active.
Nécessité d’apporter le Ca par voie Intra Veineuse
Cas N°3 Garçon de 12 mois
Hospitalisé en urgence pour une crise convulsive
Calcémie : 1,85 mmol/l
Phosphorémie : 2,80 mmol/l
Phosphatases alcalines : 60 UI/l
Créatinine Sanguine : 30 µmol/l
S’agit-il d’un rachitisme carentiel
Ou
vitaminoresistant ?
Réponse :
NON car chez cet enfant qui a une fonction rénale normale en cas de rachitisme
Hypocalcémie
Hyper PTH
Hypophosphorémie
VDR (1-25 OH D3)
Ca Sensor
PTH
Dans la mesure où un rachitisme est éliminé quelle est votre hypothèse diagnostique ?
En présence
• Hypocalcémie
• Hyper phosphorémie
• Phosphatases alcalines basses
Hypo PTH
• 1er mécanisme possible : Pas de parathyroïdes (ex. syndrome de Di Georges)
• 2eme mécanisme possible : Mutation du récepteur VDR ou Calcium Sensor
VDR (1-25 OH D3)
Ca Sensor
PTH
Chez cet enfant il s’agissait d’une hypo PTH due { une mutation du gène du Calcium Sensor
Cas N°4 Enfant de 2 ans • Douleurs osseuses • Signes de rachitisme avec jambes arquées • Ostéopenie
• Fonction rénale normale • Vitamine D et récepteur de la vitamine D Normaux • PTH : taux normal • Calcemie est normale MAIS Phosphorémie : 0,50 mmol/l avec hyperphosphaturie
Diagnostic Rachitisme hypophosphorémique
Le mécanisme ? À longtemps été inconnu
Hypothèses :
Fuite du phosphore non expliqué par hyper PTH
Tubulophatie ?
Synthèse insuffisante de 1 – 25 OH D3 par déficit en 1 hydroxylase mal expliqué
Traitement du Rachistisme hypophosphorémique
Supplémentation en
Phosphore
1 α OH D3
Danger de ce traitement : Néphrocalcinose car les doses
importantes de 1 α OH D3 hypercalciurie
Mécanisme exact
du Rachitisme hypophosphorémique
hypersécrétion inapproprié e de FGF 23
Sécrétion excessive de FGF 23
Hypophosphorémiante inhibe la 1 hydroxylase
Protocole en cours
Traitement du rachitisme hypophorémique
Utilisation d’anticorps anti FGF23
Cas N°5 Enfant de 3 ans
Hospitalisé pour une crise de colique néphrétique.
Echographie rénale :
Lithiase coraliforme droite
néphrocalcinose
Bilan étiologique Hypercalciurie
Calcémie élevée
Hyperphosphorémie
PTH abaissée
Malgré l’hypho PTH et l’hyperphosphorémie ce ne peut être une hypoparathyroïdie qui entraine une
hypocalcémie
Ca
Immobilisation
Acidose
Hyper PTH
Metastases
Hypophosphatasie (Phosphatases alcalines effondrées)
Ca
Ca
Elle entraine une ostéopénie
Mais cet enfant à un os normalement minéralisé
Tubulopathies
S de Dent
Hypocitraturie
Na => Ca
Ca
Vitamine D
25 OHD3
1-25 OHD3
Récepteur
Action
Ca
24 hydroxylase CYP24 A1
Elle entraine une absorption augmenté de Ca par le tube digestif
• Hypercalcémie
• Hypercalciurie
• Hypo PTH hyperphophorémie
L’enfant { pris 1200 UI/j de vitamine D de la naissance { l’age de 18 mois
Puis 1200 UI/j pendant les 3 mois d’hiver
Il existe une symptomatologie d’intoxication { la vitamine D alors que les doses n’étaient pas excessives
Hyper sensibilité à la vitamine D par mutation du gène CYP24 A1
Vitamine D
25 OHD3
1-25 OHD3
Récepteur
Action
Ca
24 hydroxylase CYP24 A1
• Grands progrès dans la compréhension du métabolisme phosphocalcique
• Grace entre autres aux progrès de la génétique
mutations :
- du récepteur de 1 – 25 OH D3
- des gènes responsables de la dégradation de la vitamine D
- du gène du Vitamine D receptor ( VDR)
- du gène du Calcium Sensor
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