Lyon
study group
Florence ADER [email protected] Maladies infectieuses et tropicales Hospices Civils de Lyon Inserm 1111 Centre International de Recherche en Infectiologie CNR légionelles, UCBL1
Thérapies antivirales pour les infections respiratoires communautaires (hors grippe)
Entités de mieux en mieux définie: - Broncho-pneumopathies aigues sévères et compliquées de l’ID:
hémopathies, TOS - Progrès des méthodes de détection et de quantification = biologie
moléculaire (PCR)
Mais... Mécanismes physiopathologiques encore peu connus:
- cytotoxicité exercée au dépend de l’épithélium, - réponse immune
Traitements:
- Peu nombreux - Efficacité faible niveau de preuves
Lien de causalité probable avec des complications non infectieuses:
- Rejet d’organe/GvHD - Tb ventil. obstructif (TVO) > Tb ventil. restrictif (TVR)
Community-acquired respiratory virus (CARV) infections
Paramyxovirus : Virus respiratoire syncytial (VRS),
Parainfluenza humain (PIVh-1, -2, -3, and -4) Metapneumovirus (MPVh)
Rhinovirus humain (RoVh)
3 groupes A, B. and C, plus de 100 serotypes
Picornaviruses
Coronavirus humain (CoVh) Group I-like (HCoV-229E and HCoV–NL63)
Group II-like (HCoV-OC43 and HCoV-HKU1)
Orthomyxovirus
Adenovirus Bocavirus
Polyomavirus
ARN ADN
Les familles de CARV (hors grippe)
Enfants < 5a Sujets âgés
Maladies pulmonaires chroniques (TVO, DDB)
Transplantation organe solide (poumons++)
Transplantation de cellules souches
hématopoïétiques
Shah DP et al., Am J Blood Research 2012
CARV infections
Peghin et al. Am J Transplant 2016
Schwarze & Mackenzie, Thorax 2013
PNN, infiltration PNEo Bouchon muqueux
Epithelial cell necrosis
Mucus plugging
Airway Hyporesponsiveness
Bronchiolitis obliterans syndrome Peribronchial infiltrates
Defect in cytotoxic T cell CD8+-dependent
viral clearance
Aberrant immune response Hypoxia++
Bronchiole normale Sd de bronchiolite oblitérante (SBO)
N Engl J Med 2014;370:1820-1828
Syndrome bronchiolite obliterante
Infection
Rejet organe/GvHD
Fonction respi.
Transplantation : problème à 3 niveaux
Infection PCR+ et pas de symptômes
Maladie PCR+ et symptômes
VA SUP – sphère ORL Rhinite/pharyngite/laryngite, conjonctivite, sinusite
10-40% VA INF – sphère broncho-pulmonaire Toux quinteuse, dyspnée, expectorations Anomalies radiologiques Anomalies fnlles (GDS, EFR)
Symptomatologie bronchitique antibio-résistante chez un patient ID
VA SUP écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx > lavage et aspiration naso-pharyngées
VA INF BALF > aspirations trachéales
1. Aspiration naso-pharyngée 2. Lavage naso-pharyngé 3. Ecouvillon 4. Aspiration trachéale 5. LBA
Techniques et indications de prélèvements
Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013
Ecouvillon virocult
Virus respiratoire syncytial (VRS)
Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319
Membrane basale
IL33 IL13, IL4, IL5 Manifestations asthmatiformes
Decollement cellules épithéliales infectées (NS-2)
Co-infections par cocci G+ et BGN
Voies aériennes
Cellules lymphoïdes innées
Progression de l’infection vers les VA INF
usionlycoprotéine
Adapté de Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319
VRS type A et B
Pas grave LAM
Grave M+2 post-allo
Mais on en guérit M+16 post-allo
Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013;56(2):258–66
Abbreviations: CARV, community-acquired respiratory virus; RTID, respiratory tract infectious disease.
ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
Les data poolées publiées exhortent à (BIII) :
Traiter les maladies à VRS des VA SUP à haut risque de progresser vers les VA INF
Traiter les maladies à VRS des VA INF
optimisation pronostique
Problème 1 : qui traiter ?
Shah DP et al. Blood 2014;123(21):3263-3268
YJ Kim et al. Journal Infect Diseases 2014; 209: 1195–204
Satellite de entrée en ou sortie d’aplasie (neutropénie < 0.5 G/L) Hémopathies malignes (myéloïdes et lymphoïdes)
TOS, particulièrement transplantation pulmonaire < 6M-1 an DICV VIH/SIDA (Lc T CD4+ < 200) Maladie cachectisante (tumeur solide, dénutrition extrême…)
Transplantation CSH (auto = allo) (surtout MAC/TBI, < 100j)
Autres indications cas/cas:
Problème 2: comment traiter ?
Journal Infect Diseases 2015;211(S1):S1–20
Ribavirine: toujours jeune et boute-en-train…
Biodisponibilité orale 45-65% (après effet 1er passage hptq) Ingestion repas: graisse optimisation biodisponibilité 1.46 Diffusion tissulaire (Vd) lente mais importante, SNC inclus ½ vie LONGUE = 150h (1 dose) jusqu’à 300h (doses cumulées) Pas de métabolisation hptq = pas d’adaptation de dose hépatotpathie chnq Clairance dpdte du :
- poids (adapter dose/poids) - fn rénale
GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54
RBV: analogue guanosine
RBV
RBV-phosph.
IMP Deshydrogenase
GTP cellulaire
Th1
Mécanismes d’action
Maniement de la ribavirine (RBV) orale ou IV
30 mg/kg/jour max
Doses progressivement croissantes sur 3j
Adaptation fn rénale
ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
+ Ig polyvalentes parentérales
RBV
RBV-phosph.
IMP Deshydrogenase
GTP cellulaire
Anémie hémolytique dose-dpdte et réversible
weeks
Déplétion GTP et ATP Acidose lactique
Autres effets secondaires: - nausées, vomissements - insuffisance rénale - tératogénicité
Difficulté pop° avec hémopathies Considérée sévère si perte Hb > 2g/dL
RBV PO 14% (54/375 patients) RBV IV 36% (405/1112 patients)
Transfusion
Riner A et al. Postgraduate Medicine 2009; 121:3, 5-15 Gross AE et al. Annals of Pharmacotherapy 2015; 49(10) 1125–1135 GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54
Impact sur la progression de l’infection à VRS Probabilité de progression VA sup vers VA inf en fonction du traitement antiviral
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51
Diminution moyenne de la progression VA sup vers inf de 45 à 16%
Optimisation pronostique Probabilité de survie de la maladie à VRS en fonction du traitement antiviral
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51
Amplitude de diminution de la mortalité 70 à 35%
VA sup (les moins graves)
VA inf (les plus graves)
Palivizumab: Ac monoclonal humanisé recombinant prophylactique de l’infection à VRS de l’enfant
Andabaka et al., Cochrane Data Base 2013
15 mg/kg de poids corporel (nb de cures ?)
Indications et positionnement du Palivizumab chez l’adulte immunodéprimé ?
En aigu: pneumopathie à VRS sous RBV en état critique ? En prophylaxie post-exposition sur les patients immunodéprimés à haut risque ? - Comment déterminer l’exposition ? - Délai de post-exposition ? - Critères d’efficacité ?
écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx postérieur
Kit multiplex virus pneumotropes
TDM thorax SPC ?
Grippe, VRS
Patient immunodéprimé symptômes ORL et/ou respiratoire ± fébrile
période automno-hivernale
Patient adulte ID + symptômes + PCR VRS+
MALADIE des VA INF Infection des VA SUP
Ig polyvalentes et
RIBAVIRINE* PO ou IV 7-10j FdR progression vers les VA INF ?
Réa/défaillance respiratoire PALIVIZUMAB# ?
TDM thorax SPC
Ig polyvalentes
± RIBAVIRINE* PO ou IV
Aggravation
Monitoring respi PCR VRS Monitoring anémie hémolytique et fn rénale
*ATU, non disponible en aérosol en France # ATU
Pipeline
EAF Simoes et al. Challenges and opportunities in developing Respiratory Syncytial Virus therapeutics. Journal of Infectious Diseases 2015;211(S1):S1–20
Virus Parainfluenza humain (VPIh)
Human parainfluenza virus (HPIV) espèces -1, -2, -3, and -4 Mortalité : 10%-30% des maladies à virus pneumotropes des VA INF Traitement NON consensuel
- RBV - et/ou Ig poly. IV
Metapneumovirus humain (MPVh)
Transplant Infect Dis 2011; 13(3): 324-328
Ig IV polyvalentes (?) Rien à perdre à essayer la RBV Efficacité in vitro + modèles animaux mais non prouvée in vivo
Wide PR et al. antiviral Res 2003
Hamelin et al. Antimicrobial Ag Chemother 2006 Ruuskanen O et al., Lancet 2010
Shah DP et al., Am J Blood Res 2012
ADENOVIRUS humain (ADVh)
Infection à ADENOVIRUS (ADV) en transplantation de CSH
MALADIE à ADV PREEMPTIF
Virémie ≥ 1 000 copies/mL BRONCHO-PNEUMOPATHIE
(Maladie systémique disséminée)
Sauvetage: transfert adoptif de CTL
CIDOFOVIR 3-5 mg/kg/sem
2 à 3 sem
Facteur(s) de risque Augmentation++ ADN ADV selles
Virémie ≥ 1 000 copies/mL
CIDOFOVIR 1 mg/kg x3:sem
2 à 3 sem
CIDOFOVIR + Probenicid 5 mg/kg/sem
2 à 3 sem Réévaluation
OU
Adapté de ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012 Feghoul L et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 701–709
Monitoring
selles
10 points
Facteur saisonnier Kit PCR multiplex virus pneumotropes + PCR ADV Ecouvillon naso-pharyngé+++ Littérature hématologique VRS = RBV ± possibilité Ig spécifiques Palivizumab (enfants++) ADV = cidofovir / brincidofovir VPIH/MPV : RBV ? Bronchiolitis obliterans syndrome Acute/chronic rejection GvHD
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