Lyon

study group

Florence ADER florence.ader@chu-lyon.fr Maladies infectieuses et tropicales Hospices Civils de Lyon Inserm 1111 Centre International de Recherche en Infectiologie CNR légionelles, UCBL1

Thérapies antivirales pour les infections respiratoires communautaires (hors grippe)

Entités de mieux en mieux définie: -  Broncho-pneumopathies aigues sévères et compliquées de l’ID:

hémopathies, TOS -  Progrès des méthodes de détection et de quantification = biologie

moléculaire (PCR)

Mais... Mécanismes physiopathologiques encore peu connus:

-  cytotoxicité exercée au dépend de l’épithélium, -  réponse immune

Traitements:

-  Peu nombreux -  Efficacité faible niveau de preuves

Lien de causalité probable avec des complications non infectieuses:

-  Rejet d’organe/GvHD -  Tb ventil. obstructif (TVO) > Tb ventil. restrictif (TVR)

Community-acquired respiratory virus (CARV) infections

Paramyxovirus : Virus respiratoire syncytial (VRS),

Parainfluenza humain (PIVh-1, -2, -3, and -4) Metapneumovirus (MPVh)

Rhinovirus humain (RoVh)

3 groupes A, B. and C, plus de 100 serotypes

Picornaviruses

Coronavirus humain (CoVh) Group I-like (HCoV-229E and HCoV–NL63)

Group II-like (HCoV-OC43 and HCoV-HKU1)

Orthomyxovirus

Adenovirus Bocavirus

Polyomavirus

ARN ADN

Les familles de CARV (hors grippe)

Enfants < 5a Sujets âgés

Maladies pulmonaires chroniques (TVO, DDB)

Transplantation organe solide (poumons++)

Transplantation de cellules souches

hématopoïétiques

Shah DP et al., Am J Blood Research 2012

CARV infections

Peghin et al. Am J Transplant 2016

Schwarze & Mackenzie, Thorax 2013

PNN, infiltration PNEo Bouchon muqueux

Epithelial cell necrosis

Mucus plugging

Airway Hyporesponsiveness

Bronchiolitis obliterans syndrome Peribronchial infiltrates

Defect in cytotoxic T cell CD8+-dependent

viral clearance

Aberrant immune response Hypoxia++

Bronchiole normale Sd de bronchiolite oblitérante (SBO)

N Engl J Med 2014;370:1820-1828

Syndrome bronchiolite obliterante

Infection

Rejet organe/GvHD

Fonction respi.

Transplantation : problème à 3 niveaux

Infection PCR+ et pas de symptômes

Maladie PCR+ et symptômes

VA SUP – sphère ORL Rhinite/pharyngite/laryngite, conjonctivite, sinusite

10-40% VA INF – sphère broncho-pulmonaire Toux quinteuse, dyspnée, expectorations Anomalies radiologiques Anomalies fnlles (GDS, EFR)

Symptomatologie bronchitique antibio-résistante chez un patient ID

VA SUP écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx > lavage et aspiration naso-pharyngées

VA INF BALF > aspirations trachéales

1.  Aspiration naso-pharyngée 2.  Lavage naso-pharyngé 3.  Ecouvillon 4.  Aspiration trachéale 5.  LBA

Techniques et indications de prélèvements

Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013

Ecouvillon virocult

Virus respiratoire syncytial (VRS)

Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319

Membrane basale

IL33 IL13, IL4, IL5 Manifestations asthmatiformes

Decollement cellules épithéliales infectées (NS-2)

Co-infections par cocci G+ et BGN

Voies aériennes

Cellules lymphoïdes innées

Progression de l’infection vers les VA INF

usionlycoprotéine

Adapté de Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319

VRS type A et B

Pas grave LAM

Grave M+2 post-allo

Mais on en guérit M+16 post-allo

Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013;56(2):258–66

Abbreviations: CARV, community-acquired respiratory virus; RTID, respiratory tract infectious disease.

ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013

Les data poolées publiées exhortent à (BIII) :

Traiter les maladies à VRS des VA SUP à haut risque de progresser vers les VA INF

Traiter les maladies à VRS des VA INF

optimisation pronostique

Problème 1 : qui traiter ?

Shah DP et al. Blood 2014;123(21):3263-3268

YJ Kim et al. Journal Infect Diseases 2014; 209: 1195–204

Satellite de entrée en ou sortie d’aplasie (neutropénie < 0.5 G/L) Hémopathies malignes (myéloïdes et lymphoïdes)

TOS, particulièrement transplantation pulmonaire < 6M-1 an DICV VIH/SIDA (Lc T CD4+ < 200) Maladie cachectisante (tumeur solide, dénutrition extrême…)

Transplantation CSH (auto = allo) (surtout MAC/TBI, < 100j)

Autres indications cas/cas:

Problème 2: comment traiter ?

Journal Infect Diseases 2015;211(S1):S1–20

Ribavirine: toujours jeune et boute-en-train…

Biodisponibilité orale 45-65% (après effet 1er passage hptq) Ingestion repas: graisse optimisation biodisponibilité 1.46 Diffusion tissulaire (Vd) lente mais importante, SNC inclus ½ vie LONGUE = 150h (1 dose) jusqu’à 300h (doses cumulées) Pas de métabolisation hptq = pas d’adaptation de dose hépatotpathie chnq Clairance dpdte du :

-  poids (adapter dose/poids) -  fn rénale

GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54

RBV: analogue guanosine

RBV

RBV-phosph.

IMP Deshydrogenase

GTP cellulaire

Th1

Mécanismes d’action

Maniement de la ribavirine (RBV) orale ou IV

30 mg/kg/jour max

Doses progressivement croissantes sur 3j

Adaptation fn rénale

ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013

+ Ig polyvalentes parentérales

RBV

RBV-phosph.

IMP Deshydrogenase

GTP cellulaire

Anémie hémolytique dose-dpdte et réversible

weeks

Déplétion GTP et ATP Acidose lactique

Autres effets secondaires: -  nausées, vomissements -  insuffisance rénale -  tératogénicité

Difficulté pop° avec hémopathies Considérée sévère si perte Hb > 2g/dL

RBV PO 14% (54/375 patients) RBV IV 36% (405/1112 patients)

Transfusion

Riner A et al. Postgraduate Medicine 2009; 121:3, 5-15 Gross AE et al. Annals of Pharmacotherapy 2015; 49(10) 1125–1135 GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54

Impact sur la progression de l’infection à VRS Probabilité de progression VA sup vers VA inf en fonction du traitement antiviral

Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51

Diminution moyenne de la progression VA sup vers inf de 45 à 16%

Optimisation pronostique Probabilité de survie de la maladie à VRS en fonction du traitement antiviral

Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51

Amplitude de diminution de la mortalité 70 à 35%

VA sup (les moins graves)

VA inf (les plus graves)

Palivizumab: Ac monoclonal humanisé recombinant prophylactique de l’infection à VRS de l’enfant

Andabaka et al., Cochrane Data Base 2013

15 mg/kg de poids corporel (nb de cures ?)

Indications et positionnement du Palivizumab chez l’adulte immunodéprimé ?

En aigu: pneumopathie à VRS sous RBV en état critique ? En prophylaxie post-exposition sur les patients immunodéprimés à haut risque ? -  Comment déterminer l’exposition ? -  Délai de post-exposition ? -  Critères d’efficacité ?

écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx postérieur

Kit multiplex virus pneumotropes

TDM thorax SPC ?

Grippe, VRS

Patient immunodéprimé symptômes ORL et/ou respiratoire ± fébrile

période automno-hivernale

Patient adulte ID + symptômes + PCR VRS+

MALADIE des VA INF Infection des VA SUP

Ig polyvalentes et

RIBAVIRINE* PO ou IV 7-10j FdR progression vers les VA INF ?

Réa/défaillance respiratoire PALIVIZUMAB# ?

TDM thorax SPC

Ig polyvalentes

± RIBAVIRINE* PO ou IV

Aggravation

Monitoring respi PCR VRS Monitoring anémie hémolytique et fn rénale

*ATU, non disponible en aérosol en France # ATU

Pipeline

EAF Simoes et al. Challenges and opportunities in developing Respiratory Syncytial Virus therapeutics. Journal of Infectious Diseases 2015;211(S1):S1–20

Virus Parainfluenza humain (VPIh)

Human parainfluenza virus (HPIV) espèces -1, -2, -3, and -4 Mortalité : 10%-30% des maladies à virus pneumotropes des VA INF Traitement NON consensuel

-  RBV -  et/ou Ig poly. IV

Metapneumovirus humain (MPVh)

Transplant Infect Dis 2011; 13(3): 324-328

Ig IV polyvalentes (?) Rien à perdre à essayer la RBV Efficacité in vitro + modèles animaux mais non prouvée in vivo

Wide PR et al. antiviral Res 2003

Hamelin et al. Antimicrobial Ag Chemother 2006 Ruuskanen O et al., Lancet 2010

Shah DP et al., Am J Blood Res 2012

ADENOVIRUS humain (ADVh)

Infection à ADENOVIRUS (ADV) en transplantation de CSH

MALADIE à ADV PREEMPTIF

Virémie ≥ 1 000 copies/mL BRONCHO-PNEUMOPATHIE

(Maladie systémique disséminée)

Sauvetage: transfert adoptif de CTL

CIDOFOVIR 3-5 mg/kg/sem

2 à 3 sem

Facteur(s) de risque Augmentation++ ADN ADV selles

Virémie ≥ 1 000 copies/mL

CIDOFOVIR 1 mg/kg x3:sem

2 à 3 sem

CIDOFOVIR + Probenicid 5 mg/kg/sem

2 à 3 sem Réévaluation

OU

Adapté de ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012 Feghoul L et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 701–709

Monitoring

selles

10 points

Facteur saisonnier Kit PCR multiplex virus pneumotropes + PCR ADV Ecouvillon naso-pharyngé+++ Littérature hématologique VRS = RBV ± possibilité Ig spécifiques Palivizumab (enfants++) ADV = cidofovir / brincidofovir VPIH/MPV : RBV ? Bronchiolitis obliterans syndrome Acute/chronic rejection GvHD