Redéfinir les objectifs thérapeutiques en Fibrillation Auriculaire: le temps est venu…!
Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACPMédecine Interne
1923 « Sweet Clover disease » Alberta, North Dakota: Diminution progressive capacité de coaguler (15 jours) Hémorragies internes (30-50 jours)
28 juin 1939: Campbell: identifie cristaux (Dicumarol cristallisé), isole 6 mg Plus de 100 composés dérivés «… arine» en 10 ans
1948: Composé #42 est promu comme poison à rats par
Wisconsin Alumni Research Fondation (Ward Ross CEO)
1953-59: Warfarine: Maladies thromboemboliques veineuses
1980-85: Warfarine: FA - AVC
2010: Anti II, Anti Xa: FA - AVC
ANTICOAGULANTSANTICOAGULANTS
Dabigatran Etexilate: A new oral Thrombin Inhibitor G.J. Hankey and J.W. Eikelboom
Circulation 20112011, 123: 1436-1450
ANTICOAGULANTS
The discovery of Dicumarol and its Sequels Karl Paul Link
Circulation 19591959, 19: 97-107
Prévalence: Prévalence:
5% > 65 ans
9% > 80ans 35% hospitalisations pour arythmie
(2.2 millions USA –300,000 Canadiens)
Pronostic: Pronostic: Mortalité: 2x 2x
ACV: 5x 5x 1/6 ACV 1/6 ACV
30% ACV >70 ans30% ACV >70 ans
FIBRILLATION AURICULAIRE
Prévention AVC
Antiplaquettaires vs Anticoagulants
FIBRILLATION AURICULAIRE:
FA: FA: AAS vs PlaceboAAS vs Placebo
: AAS vs AAS + Clopidogrel Active AActive A AAS AAS + Clop. RR P
Évènements Primaires: 7.6% 6.8% 7.6% 6.8% 0.89 0.01 (ACV, IM ,Décès CV)
Saignements Majeurs 1.3% 2.0% 1.3% 2.0% 1.57 <0.001
Tout saignement 5.7% 9 .7% 1.68 <0.001
FA: FA: WARWARFARINE FARINE vsvs AASAAS
CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANSACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-12
Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM , Décès CV
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0
RR=1.44 (1.18-1.76), p=0.0003
Clopidogrel+aspirin
Warfarine
Cu
mu
lati
ve h
azar
d r
ate
s
Années0 0.5 1.0 1.5
Warfarine: 44%44%
FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel
Active W:Active W:
50% patients reçoivent warfarine…
50% cessent leur Rx…
50% ne sont pas thérapeutiques!!
FA: FA: WARWARFARINEFARINE
FA: profil anticoagulation FA: profil anticoagulation (patients risque élevé)
Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40:235-240
Dose sous-thérapeutique de warfarine
Dose W thérapeutique
Un seul agent antiplaquettaire
Aucun antithrombotique
Traitement antiplaquettaire
double
Dose sous-thérapeutique de
warfarine
Dose W thérapeutique
Aucun antithrombotique
Traitement antiplaquettaire
double
Un seul agent antiplaquettaire
Profil prise Warfarine et FA: prév. primaire
Hospitalisation premierpremier ICT - ACV (N=597)
Profil prise Warfarine et FA: prév. secondaire
Hospitalisation deuxièmedeuxième ICT - ACV (N=323)
(Registre: Canadian Stroke Network)
Warfarine : LIMITATIONS Warfarine : LIMITATIONS
Variabilité « dose response » Interactions Rx (ex ATB,amiodarone)Variations Vit. K alimentairePolymorphisme génétiqueMaladies associées/vieillissement
Monitoring laboratoire fréquent
Restrictions style de vie
Longue demie-vie
Besoin de thérapie Relais
Fenêtre thérapeutique étroite
Fuster, V. et al. Circulation 2006;114:700-752
«TTR»«TTR»
RISQUEHÉMORRAGIQUE
RISQUEEMBOLIQUE
ACO: WARFARINEACO: WARFARINE
BALANCE DÉCISIONNELLEBALANCE DÉCISIONNELLE
FA: Risque EmboliqueFA: Risque Embolique
FAIBLE: 0 FR INTERMÉDIAIRE: CHADS2 score
ÉLEVÉ: ACV (embolie artérielle) Prothèse valvulaire (non biologique) Sténose mitrale
(ESC 2010)
AF: Risque embolique AF: Risque embolique INTERMÉDIAIREINTERMÉDIAIRE
CHADSCHADS22: Score Risque Emb. (%/année)
0 1.9(1.2 to 3)
CCongestive HF 1 1 2.81 2.8 (2.0 to 3.8) HHypertension 1 2 4.02 4.0 (3.1 to 5.1)
AAge >75 1 3 5.93 5.9 (4.6 to 7.3)
DDiabetes mellitus 1 44 11.1 11.1 (6.3 to 11.1)
SStroke,TIA 2 55 17.5 17.5 (8.2 to 17.5)
66 27.4 27.4 (10.5 to 27.4)
(Risque Modéré: 3-5%/année)(Risque Modéré: 3-5%/année) C Statistic: 0.59
FIBRILLATION AURICULAIREFIBRILLATION AURICULAIRE
Facteurs de risque cliniquement significatifs Vasculaire: MCAS, MVAS Age: 65-74
Sexe Catégorie: sexe féminin
CHACHA22DSDS22-VASC-VASC CHACHA22DSDS22-VASC-VASC
CHACHA22DSDS22-VASc-VASc
Risque ACV (%/année)
Score Risque
0 o% bas1 1.3%mod.2 2.2%élev.3 3.2%4 4.0%5 6.7%6 9.8%7 9.6%8 6.679 15.2%
C Statistic: 0.61
AF: Risque embolique AF: Risque embolique CHADS 0 : 20% PATIENTS
Risque Emb. (%/année)
CHADSCHADS22: 0 1.9 %/an
CHA2DS2VASC 0.5 – 1.7%/an
VASC 0: 8.5% patients ≤ 0.5% léger
VASC 1: Femme ou MCAS < 1.5% modéré
VASC 1: Âge > 65 ans ≥ (?) élevé
VASC 2: Femme + MCAS ≥ 2.2%(?)élevé
FA: recommandations CCS
UPDATE 2012UPDATE 2012
RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %
RISQUERISQUEHÉMORRAGIQUEHÉMORRAGIQUE
RISQUEEMBOLIQUE
WARFARINEWARFARINE
BALANCE DÉCISIONNELLE
WARFARINE: RISQUEWARFARINE: RISQUE
20072007
Risque saignement: HAS-BLED ScoreRisque saignement: HAS-BLED Score
Consensus ESC Août 2010
>160
Cirrhose-HCCr>200
TTR<60%
Facteurs dans CHADS
Pisters R, et al. Chest. 2010;138:1093-1100.
HAS-BLED Score
Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%)
1.13%
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 3 4 ≥ 5
1.02%1.88%
3.74%
10%
8.7%
Bleeding Risk on Warfarin as Calculated withHAS-BLED Scoring System
24
Risque saignement: HAS-BLED Score
Score ≥ 3: haut risque hémorragique
Risque saignement annuel avec W %
HAS-BLED recommandé par guidelines CCS et ESC
Mortalité associée à saignement est moindre qu’un AVC
HAS-BLED CHADS2 Fréquence Thérapie
Bas Élevé infréquent Anticoagulation
Bas Bas < 20% ASA ou rien
Élevé Bas Rare ASA ou rien
Élevé Élevé Fréquent Anticoagulation (habituellemen)t Diminuer dose ACO Augmenter Fup Éviter association ASA, Clopidogrel Considérer utilisation IPP
Risque saignement: HAS-BLED Risque saignement: HAS-BLED scorescore
CIBLES ACO
Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6
XII
XI
IX
VIII VII
X
V
Activation Tissulaire
IIFibrinogène Caillot Fibrine
Système extrinsèqueSystème Intrinsèque
Activation Plaquettaire
Ant. vit. K
Inh. Fact. IIa
Inh. Fact. Xa
Anticoagulants nouveauxAnticoagulants nouveaux
Classe de Rx AC Phase III(comparaison avec warfarine sauf*)
VKAs tecarfarin (ATI-5923) Embrace AC: pas atteint point aboutissement primaire (supériorité sur warfarine)
inhibiteurs F Xa RIVAROXABANRIVAROXABAN ROCKET- AFROCKET- AF (Août 2011)
edoxaban Engage AF TIMI48 recrutement
APIXABANAPIXABAN ARISTOTLE ARISTOTLE ( Août 2011)AVERROES (*versus AAS)
betrixaban (PRT 054021) -
YM150 -
idraparinux (s.c.) AMADEUS (Lancet 2008;371:315-21)
idrabiotaparinux (s.c.) BOREALIS-AF recrutement
Inhibiteurs F IIa DABIGATRANDABIGATRAN RE-LY RE-LY (Août 2009) RELY- ABLE recrutement
Modifiée de Turpie AGG, Eur Heart J 2007;29:155-65
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51.Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19):1875-6. (updated)
Dabigatran150 mg BID
WarfarinDabigatran110 mg BID
%/yr
0
0.5
1.0
2.0
3.0
1.5
2.5
3.5
2.87%
3.32%3. 57%
p=0.003 (sup)RRR 20%
p=0.32 (sup)RRR 7%
18,113 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen: 2.1)
34% RRR for 150 mgp<0.001 NI
0.00
0.02
0.04
0.03
0.05
0.01
Mois0 6 12 18 24 30
Warfarin
Dabigatran150 mg
Dabigatran110 mg
ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures
Dabigatran: RE-LYDabigatran: RE-LY
28
Patel MR et al, NEJM 2011. 365(10):883-91.
14,264 patients avec ≥ 2 FR(CHADS2 score moyen: 3.5)
%/yr
0
1
2
3
4
Rivaroxaban Warfarin
3.6% 3.4%
P=0.58p<0.001 for non-inferiority
21% RRR
Jours randomisation
2.1%/an
2.4%/anRivaroxaban
Warfarin
0
1
2
3
4
5
6
Cum
ulati
ve E
vent
Rat
e (%
)
120 240 360 480 600 720 8400
Rivaroxaban: ROCKET-AFRivaroxaban: ROCKET-AF
29
ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures
Granger et al. N Engl J Med 2011
18,201 patients avec ≥ 1 FR(CHADS2 score moyen 2.1)
P=0.01
21% RRRCum
ulati
ve E
vent
Rat
e (%
)
Months
2.13%
3.09%
p<0.0011.27%/yr
1.60%/yr
Apixaban
%/yr
0
1
2
3
4
Warfarin0
1
2
3
4
0 6 12 18 24 30
Apixaban
Warfarin
Apixaban: ARISTOTLEApixaban: ARISTOTLE
30
ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures
Pharmacologie nouveaux ACOPharmacologie nouveaux ACO
Paramètre Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran
Cible Facteur Xa Facteur Xa Facteur Xa Thrombine
Biodisponibilité or ~80% ~66% ~50% ~6.5%
ProRx No No No Yes
Demie vie (h) 5–13 8–15 9–11 12–14
tmax (h) 2–4 1.5–3.5 1.5 1.5
CleranceRenale(inchangée)
33% 25% 35% 80%
Potentiel interactions Rx
CYP3A4,
P-gp inh.
CYP3A4 CYP3A4,
P -gp inh.
Rifampicin, quinidine,
amiodarone, P- gp inh.
Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011
CYP3A4, cytochrome P450 3A4; P-gp, P-glycoprotein; tmax, time to reach maximum plasma concentration
Mesure QUALITATIVE: TT, PTT
Utilisé en pré-op pour confirmer réversibilité d’effet anticoagulant
Mesure quantitative: pas de test (Test Haemoclot®:TT dilué ?)
Avantage ETET Désavantage
Médicament Étude RRA %/année NNT
Warfarine 5 Études(control) 2.7% 37
Anti II-X > efficacité > efficacité Warfarine: éviter 1 ACV/an1 ACV/an
Dabigatran: ReLy 0.58% 172
Apixaban: Aristotle 0.33% 303
Rivaroxaban: Rocket ------- ------
Anti II-X > sécurité > sécurité Warfarine: éviter 1 HIC/an1 HIC/an
Dabigatran: 0.44% 227
Apixaban: 0.47% 213
Rivaroxaban: 0.20% 500
CCS 2012
“…we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban
in preference to warfarin...”
ACCP 2012
“…we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B)”.
You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575SSkanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28: 125-136
FA: recommandations FA: recommandations UPDATE 2012UPDATE 2012
ESC 2012
“One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered
rather than dose-adjusted VKA…for most patients (IIaA)”
AHA/ASA 2012
“Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated
for the prevention of…stroke in…non-valvular AF…”
Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line)Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)
FA: recommandations FA: recommandations UPDATE 2012UPDATE 2012
Âge >75 ansPetit poids (60 kg) Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Péri-opératoire
Patients déjà anticoagulés
Facteurs sélection doses réduites: Dabigatran: 150 110110 mg bid
Rivaroxaban: 20 1515 mg die
Apixaban: 5 2.52.5 mg bid
Petit Poids < 60 KG
Patients Âgés > 75
Insuffisance rénale (Cle. créat : 30 – 50)
Conditions particulières:
Âge >75 ans
Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Péri-opératoire
Patients déjà anticoagulés
:
Warfarine: Prév. prim. IM: W (INR≥1.5) = ASA
Prév. seco. IM: W (INR 2.8 – 4.8) = ASA
Post SCA et revasc. (PCI): AAS + Clopidogrel > W
ACO anti II – Anti X:
Aucune étude Aco vs ASA
MCAS stable, instable, revasc. (PCI) Sous groupes études ReLy, Rocket, Aristotle
FA et MCAS:FA et MCAS:
Études randomisées contrôlées
FA et MCAS - MVAS stablesFA et MCAS - MVAS stables: :
Warfarine SANSSANS AAS !
« Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. »
ESC Septembre 2010
FA et MCASFA et MCAS: :
Dabigatran 150mg: (ReLy)
Rapport initial : IM RR 1.38 P: 048 (2/1000 patients)
Rapport corrigé: Trend RR 1.27 P: 0.12
Comp. Outc. SCA, IM, arrêt ou décès cardiaque:RR:0.98 P: 0.77
Comp. Outc. Évèn. Cardiaque + ACV + STE: RR: 0.88 P: 0.03
Bénéfice clinique Net: RR: 0.90 P: 0.02
Rivaroxaban: (Rocket-AF): IM RR: 0.81 P: 0.12
Apixaban (Aristotle): IM RR: 0.61 P: 0.37
FA et MCASFA et MCAS: :
“The available data from the RCTs of new OACs vs warfarin in AF do not suggest mitigation of the efficacies for the prevention of stroke in patients with CAD, nor does it suggest an excess of coronary events among those receiving any of the new OACs.
Therefore, the qualifier that warfarin is preferred over dabigatran for patients at increased risk of coronary events presented in the 2010 CCS Guidelines, has been removed.”
2012 CCS Guidelines
FA – SCA Revascularisation FA – SCA Revascularisation
Risque d’hémorragie MAJEURE sous triple thérapie
Warfarine + AAS + ClopidogrelWarfarine + AAS + Clopidogrel
2.6% - 2.6% - 4.6% 4.6% 30 jours
7.4 - 7.4 - 10.3% 10.3% 1 an
« Risque est acceptable courte période (4 semaines) si risque d’hémorragie faible » ESC septembre 2010
Mois 2 à 6:Mois 2 à 6: (Stent Rx: «olimus » Mois 3-9, Paclitaxel Mois 6-12)
CC
FA +FA + Stent Stent non Rx:
Mois 1: 1: AAS + Clopidogrel
Risq. Emb. élevé: +ACO (triple Rx)
Risq. Emb. Intermédiaire (CHADS 1 -4): ------
Mois 2 à 6:2 à 6: AAS + ACO
Mois >6: >6: ACO
Stent Rx: Clopidogrel 3 – 9 mois, (Paclitaxel 6 -12 mois)
Conditions particulières:
Âge >75 ans
Insuffisance Rénale
MCAS stable/instable
Péri-opératoire
Patients déjà anticoagulés
Anticoagulothérapie et Chirurgie
Procédures ne commandent pascommandent pas arrêt ACO?
Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes
« RELAIS »« RELAIS »
Résultats de protocoles standardisés:
Complications emboliques: 1%1% (ACV)
Complications hémorragiques: 3%3%
Définition: Utilisation d’une dose thérapeutique d’anticoagulants (HF) avant et après une procédure chirurgicale .
Bas: Bas: Pas relais
Intermédiaire: Intermédiaire: Optionnel CHADSCHADS22: 2 – 4: 2 – 4
Élevé: Élevé: Relais Prothèse valvulaire Embolie artérielle (ACV) récent Sténose mitrale CHADS ≥ 4
Warfarine et Chirurgie: Warfarine et Chirurgie: Thérapie Relais selon risque embolique
Jour -5: W cessée
Jour -1: INR >1.5: Vit K 1 – 2 mg per os
Jour 0: W reprise (si hémostase)
(dose entretien)
WarfarineWarfarine Pas de Pas de « RELAIS »« RELAIS »
Warfarine Warfarine AVEC AVEC « RELAIS »« RELAIS » (Risque embolique élevé)
Risque hémorragique STANDARD ÉLEVÉ Reins normaux: 1 jour 2 jours
Insuffisance rénale: 2 jours 4 jours (X2) X2)
Jour + 1: reprise Dabigatran dose entretien
Chx urgente? Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible
Arrêt DabigatranDabigatran pour chirurgie
Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie
Interruption de traitementFréquence hémorragie majeure et temps de Chx
Temps de procédure
Dabigatran 110, %
Dabigatran 150, %
Warfarine%
< 24 hrs< 24 hrs 2.8%2.8% 6.8%6.8% 15.4%15.4%
24 – 48 hrs24 – 48 hrs 3.2%3.2% 3.3%3.3% 9.0%9.0%
48 – 72 hrs48 – 72 hrs 4.5%4.5% 4.5%4.5% 5.7%5.7%
> 72 hrs> 72 hrs 4.7%4.7% 6.2%6.2% 3.6%3.6%
P-trendP-trend 0.150.15 0.400.40 <0.001<0.001
Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.
ChirurgieDabigatran
110, %Dabigatran
150, %Warfarine
%
UrgenteUrgente 17.8%17.8% 17.7%17.7% 21.6%21.6%
ÉlectiveÉlective 2.8%2.8% 3.8%3.8% 3.3%3.3%
MajeureMajeure 6.1%6.1% 6.5%6.5% 7.8%7.8%
MineureMineure 1.9%1.9% 3.2%3.2% 1.8%1.8%
Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: 343-8.
Interruption de traitementFréquence hémorragie majeure et temps de Chx
FA: recommandations CCS FA: recommandations CCS UPDATE 2012UPDATE 2012
L’avantage de remplacer Warfarine par un nouveau ACO
est MOINDRE pour les patients recevant déjà de la
Warfarine avec un INR stable et sans complication
hémorragique.
CCS 2012
Management of bleeding
Patient with bleeding on dabigatran therapyPatient with bleeding on dabigatran therapy
Mild bleedingMild bleeding
Moderate to severe Moderate to severe bleedingbleeding Life-threatening Life-threatening
bleedingbleeding
Delay next dose Delay next dose or discontinue or discontinue treatment as treatment as appropriateappropriate
Symptomatic treatmentSymptomatic treatmentMechanical compressionMechanical compression
Surgical interventionSurgical interventionFluid replacement and Fluid replacement and haemodynamic supporthaemodynamic support
Blood product transfusionBlood product transfusionOral charcoal application* Oral charcoal application*
(if dabigatran etexilate (if dabigatran etexilate ingestioningestion
<2 hrs before)<2 hrs before)HaemodialysisHaemodialysis
Consideration of Consideration of rFVlla or PCC*rFVlla or PCC*
Charcoal Charcoal filtration*filtration*
John Eikelboom CSIM 2012
Études évaluant réversibilité nouveaux ACO
1van Ryn et al Blood 114 Abstr 1065, 2009 5Pragst et al, ICT Abstr P486, 2010 9Godier et al Anesthesiology 116, 20122Warkentin et al, Blood 119, 2012 6Eerenberg et al, Circulation,124, 2011 10Wang et al Clin Pharmacol Ther 91 Abstr PI-90, 20123Zhou et al, Stroke 42:3594, 2011 7Perzborn et al, ISTH Abst PP-MO-183, 2009 11Martin et al, ACC Abstr 904, 20124van Ryn et al Blood 118 Abstr 2316, 2011 8Perzborn et al, EHA Abst 853, 2009 12Fukuda et al, T&H 107(2), 2012
Nouveaux ACO recommandés première intention. (CCS, ESC, ACCP)
ACO dose : IRC (Cle 30-50), Âgés (≥ 75), Poids (≤ 60 Kg)
FA – MCAS stable: ACO sans AAS
FA - MCAS inst.- revasc.: Triple Rx temps minimal
(1 mois 1 mois stent non Rx – 3 mois stent Rx)
FA – Chx: arrêt ACO 1 à 4 jours (0 relais) dépendant Fnct. rénale et type de Chx.
« FIBRILLATION AUICULAIRE etprévention des AVC »
oct. 20112
WWW.LEMIEUXBEDARD.COM/EMC
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