RCIU syndromiquesnon chromosomiques
C.BaumannGénétique clinique Hopital Robert Debré
Aspects génétiques des RCIU
• Anomalies chromosomiques
• Facteurs génétiques :– Succeptibilité a
l’alcool /tératogénes
• Syndromes monogéniques
RCIU syndromiques
• RCIU avec respect de la croissance du pole céphalique ou non ?
• Diagnostic étiologique abordable en anténatal ou non ?
• Mécanismes communs ?
RCIU Syndromiques avec conservation du PC
• Maladies osseuses constitutionnelles
• Syndromes avec anomalies de méthylation de l’ADN
Maladies osseuses constitutionnelles
reconnaissables en antenatal
• Micromélie isolée– Achondroplasie
– Chondrodysplasies ponctuées
– Dysplasie métaphysaires
– Dysplasie spondylo-epiphysométaphysaires
– Dysplasie diastrophique
• Associées – Incurvation des os longs
– Polydactylie– Briéveté des cotes– Défaut d’ossification
Scanner >28SA
Dysplasie diastrophique• Antenatal:
– OLC +malpo pieds
– Scanner os nal
• Naissance :– 43 cm /2.800 g/PC34
– Pieds bots
– Kystes des pavillons de l’oreilles
– Limitation de l’extension des coudes
Dysplasie diastrophique
• Agravation post natal du retard statural– Scoliose évolutive– Atteinte métaphysaire- épiphysaire
progressive– T.adulte <130cm
• Autosomique récessif• Géne DTDST (transporteur de sulfate)
– Eventuelment testé en antenatal
RCIU Syndromiques avec conservation du PC
• Maladies osseuses constitutionnelles
• Syndromes avec anomalies de méthylation de l’ADN
Syndrome de Silver-Russel
Asymétrie de développement des membres
Syndrome de Silver RusselUn diagnostic non accessible in utero
• T et P <-2DS– 1.200 -2.500 gr (M2.200gr )– 35-45 cm (M42 cm)
• PC conservé• Front prohéminent
• Assymétrie corporelle• Difficultés d’alimentation
• 3/5 critéres >80% diag +
Risque d’hypoglycémie au jeûne Intolérance glucidique chez l’adulte
Syndrome de Silver-Russel
• 10% DUP 7 maternel– Mild/incomplet
• 70% anomalies de méthylation 11p15 (en miroir du S. de Wiedmann Beckwith)
• 10% des SRS ont des anomalies de méthylation d’autres loci associés
Empreinte génétique etméthylation
• Processus épigenetique par lequel la lignée germinale male et femelle confére une marque spécifique (empreinte ) à certains génes
• Un alléle est actif (hypométhylé) l’autre inactif (hypermethylé)
• Génes regroupés en cluster (60 génes identifiés)
• Chromosomes 6;7;11;14;15;20
Empreinte génétique etméthylation
• L’empreinte mise en place dans la cellule germinale est ensuite transmise de façon stable aux cellules somatiques en post zygotique
• Mais l’environement maternel peut également
modifier la methylation de certains loci en post zygotique
• De nombreux génes soumis a empreintes sont impliques dans la croissance feto- placentaire
RCIU et Disomie Uni Parental• DUP:situation dans laquelle les 2 chromosomes homologues (ou
région chromosomique) sont originaires d’un seul parent .
• 2 risques en résulte – Dosage abérrant de génes soumis a empreinte
– Homozygotie pour une mutation AR
• Consequences cliniques si le chromosome (ou région chromosomique) est soumis a empreinte
• Incidence estimée: 1/3000
RCIU et hypotonie ,petites extrémités,
puberté précoce SRS
DUP 6 paternelle
RCIU etdiabéte neonataltransitoire
DUP14 maternelle DUP 7 maternelle
Investigation de l’empreinte parentale dans les RCIU
• Recherche de DUP accessible grâce a tech de SNP (necessite l’ADN des 2 parents)
• Etudes globale de la méthylation des loci soumis a empreinte : – identifier les génes soumis a empreinte– Distinguer les modif d’empreinte /cause ou
conséquence du RCIU l’avenir proche
RCIU syndromique avec atteinte de la croissance cérebrale
• Sensibilité génétique aux toxiques
• Anomalies de la division cellulaire
• Anomalies de réparation de l’ADN
FAS
18
18
18
SAF
• Malformations associés non spécifiques– Cardiaque, urogenital, cerebrale– Epiphyses ponctuées /synostose radiocubitale
• Prévalence (1/200 à 1/300 nord de la France)• Dose dépendant
– S complet >3 verres /j– S incomplet :2 verres /j (neuropsy)– Pas de seuil de sécurité
• Genetique dépendant
SAF- facteurs génétiques
• Fetaux– Plus grande concordance chez jumeaux
monozygotes
– Modéle animal (succeptibilité variable selon souche)
• Maternels– Plusieurs isoformes de l’ADH
• Alcool acetaldehyde
– Modéle animal
Effets toxiques directs
• Alteration par l’alcool, de facteurs transcription impliqués dans la morphogénése cranio-faciale:– MSX2 exprimé dans crétes neurales
• Interference avec l’ac retinoique– Regule la transcription de nbreux génes de dvt (HOX)
• Modification de recepteurs des neurotransmetteurs – Recepteurs au glutamate
• Diminution de la méthylation de l’ADN
RCIU syndromiques avec atteinte de la croissance cérebrale
• Sensibilité génétique aux toxiques
• Anomalies de la division cellulaire
• Anomalies de réparation de l’ADN
1
RCIU homogénes et anomalies de division celluliaire
S de Cornelia de LangeMalfo viscérales
• Cardio 25%• Palais 20%• Oreille (e/m/i) 60%• Rein 40%• Cryptorchidie 70%• Hernie diaph.• Digestif,• Œil ,SNC….
• Mbre sup:– Micromélie– Phocomélie– Oligodactylie
– Hypoplasie du 1° méta
– Sublux tete radiale
S de Cornelia de Lange
Signes antenataux / CdL
• Tous les cas de DPN publiés associent au RCIU homogéne– Soit HD– Soit reduction mbres sup
• RCIU dés 20-25 SA ,microcéphalie >25SA
• Dysmorphie faciale :– Racine nez déprimée, philtrum long, micrognatie, lévre sup fine , Cils longs et recourbés
• Scanner mbre sup• Diminution de la PAPPA -A au 2° tri (incst non specifique)
Diagnostic echographique accesible en antenatal
La génétique du syndrome Cornelia de Lange
• Néomutations AD• 3 génes identifiés :
– NIPBL :forme typique (60% mutations) 5q13
– SMC1A :formes mild (4% mutations) Xp11
– SMC3 :formes très mild(1% mutations ) 10q25
• Ces 3 génes codent pour des protéines du complexe de la cohésine– Maintien la cohésion des 2 chromatides/ interphase
– Permet la separation des 2 chromatides / prophase
Rôle dan la division cellulaire
Syndromes avec RCIU et anomalies de la division cellulaire
• S de Seckel:– RCIU avec
microcéphalie +++
– RM
– Hétérogénéité génique:
• Péricentrine • ATR
• 3° localisation
• MOPD II( Majewski ) – PN:900-1500 gr– TN:30-38cm
– PCN:25-29cm
• Dvt neuro nal• Mut AR du géne de la
pericentrine
Génes impliqués dans la formation du centrosome / division cellulaire
Anomalies de la division cellulairemut de la péricentrine
• MOPD II SECKELMOPD II
MOPD II (RA)•
37SA1.300gr/36cm/26cm
2.6 ans 3.600gr/50cm/34cm
Mut homoz péricentrine
RCIU syndromique avec atteinte de la croissance cérebrale
• Sensibilité génétique aux toxiques
• Anomalies de la division cellulaire
• Anomalies de réparation de l’ADN
Anomalies de réparation de l’ADN Syndromes avec cassures chromosomique
• Signes clinique communs:
– Retard de croissance pré/post natal
– Déficit immunitaires
– Prédisposition cancers
• Signes +/- specifiques
– Diagnostique a distance en l’absence de malformation
• Remaniements chromosomiques stables
récurents , spontanés ou induit par des agents lésants
Ataxie telangiectsie/ S .de BloomS.de Niejmegen
Anemie de Fanconi,
Anémie de Fanconi• AR• 11genes voies de
réparation de l’ADN (FANCD2)
• Petite taille isolée / VACTERL Anomalies radiales
Insuffisance médulaire (80% a 20 ans)
DIAGNOSTIC ANTENATAL ACCESSIBLECARYO SANGUIN SUR MILIEU CASSANT
Causes métaboliques Syndrome de Smith-Lemli-Opitz
SLO
RCIU microcéphalieMalformations diverses
RM sévére
SLO (AR)
• Prévalence : 1/20 000 ?
• malformations associées variables (hypogénitalisme chez garçon)
• Bloc enz derniére étape biosynthèse du cholesterol
• Blocs en amont ,malformations/léthal
DPN accessible :dosage cholestérol /7dehydrocholesterol
Sur LA
Conclusion • Très nombreux syndromes génétiques avec RCIU
– sévére , précoce , avec polymalformations
• Souvent évoqués en anténatal, rarement identifiés
– analyse de la dysmorphie fétale limitée
• Délai fréquent dans le diagnostic étiologique post natal
• Mecanismes communs :
– Metabolique (cholesterol /toxiques)– Epigénétique (méthylation)– Division cellulaire – Réparation de l’ADN
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