Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°1Séance académique
Prise en charge d’un état de mal épileptique d’origine toxique.
Place de la kétamine.
Pr. Frédéric Dorandeu, Pharmacien en chef,
Département de Toxicologie et risques chimiques
IRBA-CRSSA
Séance académique de l’Académie nationale de Pharmacie
1 février 2012
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°2Séance académique
Composés organophosphorés (OP):
Importance en toxicologie
• OP– Très large spectre d’utilisation
– Assouplissants, liquides hydrauliques, lubrifiants, plastifiants, anti-oxydants, retardateur de flammes, pesticides…
– OP Pesticides (OPP)• Représentent 43% des 84 pesticides les plus toxiques recensés
par l’OMS
• Provoquent
– Entre 750 000 et 3 M d’intoxications /an
– Plusieurs centaines de milliers de morts/an
– OP neurotoxiques de guerre (NOP)
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°3Séance académique
Gerhard Schrader1903-1990“Père des neurotoxiques organophosphorés”
Mythe
Tokyo, 1995
& Réalité
Sri Lanka, 2006
Composés organophosphorés
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°4Séance académique
NOPNOP
Atteintes cardioAtteintes cardio--
vasculairesvasculairesAtteintes respiratoiresAtteintes respiratoires
DDééccèès ou survie s ou survie ±± ssééquellesquelles
Crises Crises éépileptiquespileptiques
Etat de malEtat de mal
Bronchospasme…
Œdème aigu du poumon
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°5Séance académique
Crises épileptiques
Etat de malAuto-entretenu
Réfractaire
Lésions cérébralesNeuro-inflammation
Epileptogenèse, déficits cognitifs…
Effets périphériquesSoman
Cellules microgliales
Astrocytes
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°6Séance académique
Perturbations neurochimiques des
premières 90 min
Excitotoxicité
BENZODIAZEPINES
ATROPINE
GABA central
R. GABAA
R. AMPA / R. NMDA
Entretien
Initiation
R. Muscariniques
des crises
épileptiques
NOP
ACh centrale
Glu central
MK-801; TCP; GK11
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°7Séance académique
Kétamine
• Antagoniste non compétitif des récepteurs Glu de type NMDA• Anesthésique largement utilisé en situation d’exception ou pour
l’induction rapide
KET
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°8Séance académique
Crises épileptiques
Etat de mal
Auto-entretenuRéfractaire
Epileptogenèse, Déficits cognitifs
Glutamate
Kétamine +Atropine
Effets périphériques
Lésions cérébrales
Neuro-inflammation
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°9Séance académique
Crises épileptiques
Etat de mal
Auto-entretenuRéfractaire
Epileptogenèse, Déficits cognitifs
Glutamate
Kétamine +Atropine
Effets périphériques
Lésions cérébrales
Neuro-inflammation
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°10Séance académique
SOMAN + KETAMINE/ATROPINE
SOMAN
Dorandeu et al. 2005, 2007
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°11Séance académique
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S
Bra
in d
am
age s
cori
ng
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S
Bra
in d
am
age s
cori
ng
CA3
***
$$
L’association Kétamine-atropine réduit
les lésions histologiques du SNC
Septum latéral
Témoin
Soman/SA
Soman/KET25/SA
CA3
***
$
To + 48 h
Dhote et al. 2012 (sous presse)
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°12Séance académique
L’association Kétamine-atropine normalise
les perturbations métaboliques centrales
Pointillés: témoins procédureNoir: souris intoxiquées et non traitéesRouge: souris intoxiquées puis traitées après env. 2 h de crises par la KET/SAOrange: souris intoxiquées puis traitées après env.1 h de crises par la KET/SAVert: souris intoxiquées et immédiatement traitées par du midazolam/SA
Fauvelle et al., en préparation
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°13Séance académique
Crises épileptiques
Etat de mal
Auto-entretenuRéfractaire
Epileptogenèse, Déficits cognitifs
Glutamate
Kétamine +Atropine
Effets périphériques
Lésions cérébrales
Neuro-inflammation
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°14Séance académique
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S
Mic
roglial activation
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S
Mic
roglial activation
CA3
Septum latéral
***
***
$$$
L’association Kétamine-atropine réduit
l’activation microgliale
$$$
CA3Témoin
Soman/SA
Soman/KET25/SA
To + 48 h
Dhote et al. 2012 (sous presse)
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°15Séance académique
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S
% d
e s
urf
ace e
xpri
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FA
P
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S
% o
f surf
ace e
xpre
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g G
FA
P p
rote
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CA3
CA3
Septum latéral
£££
***
$$$
***
£££
CA3
To + 48 h
Témoin
Soman/SA
Soman/KET25/SA
L’association Kétamine-atropine réduit
l’activation astrocytaire
Dhote et al. 2012 (sous presse)
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°16Séance académique
L’association Kétamine-atropine réduit
la production de médiateurs
inflammatoires
IL-1ββββ
= Cortex
= Hippocampus
mRNA Proteins
Re
lative
mR
NA
quan
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***
$££
***
**
*$£ $$
££
To + 48 h
Dhote et al. 2012 (sous presse)
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°17Séance académique
Ketamine – conclusions et
perspectives
– Une molécule présentant de multiples facettespositives
• Administrable par toutes les voies (i.m., i.v.)
• Peu d’impact cardiovasculaire
• Peu apnogène
• Présente des propriétés anti-inflammatoirespériphériques
• Antiépileptique, neuroprotectrice et réduisant la neuroinflammation dans le cadre de l’EMERprovoqué par le soman
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°18Séance académique
Ketamine – conclusions et
perspectives– Une molécule présentant des effets
indésirables • Augmentation des sécrétions: atropine
• Fréquence de rêves désagréables..: rapport bénéfices-risques à considérer
• Provoquerait une hypertension intracrânienne– Pas si capnie contrôlée
– Pas dans des intoxications expérimentales par le soman
– Une molécule présentant une limite temporelle d’efficacité : concevoir des associations
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°19Séance académique
Quelles conséquences opérationnelles?
Dispositif de nouvelle
générationKétamine / Atropine + ?
ROLE 1
Relève
PS
ROLE 2
ACA
STM
Ramassage
Aux. Sanitaires Prescription hors AMMLoi sanitaire du 29 décembre 2011
MédecinsInfirmiersAux. Sanitaires
Aux. Sanitaires
Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°20Séance académique
«« La La vvééritableritable science science enseigneenseigne, par, par--dessusdessus tout, tout, àà
douterdouter et et àà êtreêtre ignorantignorant»»
Miguel de UnamunoMiguel de Unamuno
Merci :A mes collaborateurs de l’équipe de Pharmacologie et Toxicologie Expérimentales et au Dr Béracochéa (université Bordeaux-CNRS), Dr Fauvelle, Dr Piérard, Dr Peinnequin et Dr Canini (IRBA) Au SSA et à la DGA pour leur soutien financier
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