Pour éviter de telles choses :
Être conduit au cimetière avant l’heure
Introduction
Physiopathologie du DIABETE
• Accroissement épidémique de la fréquence
• 3 millions de cas en France dont 800000 qui s’ignorent
• Augmentation de la glycémie correspond à 2 types de diabète
•Type 1 : insulinodépendance
•Type 2 :non insulinodépendance
Type 1 : Absence de production d’insuline endogène
Traitement par l’insulineType 2 :
Sécrétion importante d’insuline
Mais PROBLEMES : Sécrétion inadaptée au poidsCinétique de sécrétion anormaleSensibilité à l’insuline diminuéedonc pas traité par insuline
2 millions de cascontre 140000 pour le type 1
Prob. Vasculaires irréversibles
Œil 37% de rétinopathies qui peuvent amener à des cécités
Rein Néphropathie diabétique qui aboutit à une insuffisance Microalbuminémie est un marqueur de gravité généralesurtout au niveau cardiovasculaire
CardiovasculaireInfarctusAVCAtteinte des membres <
NeurologiqueNeuropathies périphérique
10% lié au gènes MODY
90% multifactoriels
MODY5 gènes sont mis en cause :
multifactoriels
Gène de la glucokinase
4 gènes codant pour des TF•Pour la différenciation de C insulino-sécrétrices•Pour des gènes du métabolisme du Glc
SédentaritéSurcharge pondéraleTabagismeEnvironnementTerrain génétique seul les gènes à effet mineur sont connus
LA VOIE METABOLIQUE DU GLC
L’ENJEU DU TRAITEMENT PREVENTIF DU DNID
EPIDEMIQUE :
PROBLEME : Le DNID est rarement pris au sérieux avant une complication donc :
UN TRAITEMENT GLOBAL DE LA PATHOLOGIE :
correction de l’hyperglycémie (sulfamides)normalisation de la TAnormalisation des graisses sériquesArrêt du tabagisme
mode de vie différent (alimentation et activité)forte pop à risque âgée due a accroissement de la longévité
doublement de la morbidité cardio-vasc 13% de sujets âgés dialysés La 1° cause de cécité avant 50 ans
LIMITES :
Pas de baisses totale de mortalité significativeÉchappement secondaire aux sulfamides en monothérapie
•Recours à l’insuline ou à la metformine pour 44%des patients après 6ans•Fonction cellulaire Béta encore plus altérée après échec
SYNTHESE :
N
OCH3
CH3
H
CNO
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
1 ClSO3H
2 NH3
Acide Chlorosulfonique
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
S
O
O
NH2
CH3
OCN
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
S
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
SO2 NH
O
CH3
NH
STRUCTURE CHIMIQUE :Sulfamide :
Analogies structurales de glimépiride glibenclamide avec de nvx agents hypoglycémiants n’appartenant pas aux Sulfonylurée
Analyse conformationelle
Structure générale en forme de U Interactions hydrophobes
cycles hydrophobes aux extrémités
chaîne aliphatique +ou - longueLiaison peptidique
Étude de puissance
+ la forme en U est prononcée + les composés sont actifs
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
S
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
SO2 NH
O
CH3
NH
pharmacophore déterminant l’action insulinotrope
PRESENTATION DES FORMES :
Cl C3H7
CLASSE DES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS :1°sulfonylurée en 1955 pr le traitement de ce Diabète :
Arylsulfonylurée substituée sur le benzène et urée1° génération
SO2 NH
O
NHR2
R1
Tolbutamide (Dolipol)CH3 C4H9
•0,5-2g/jr fractionnée•Action 6-12h•Bien résorbé et rapidement oxydé ds le foie
Indication pr pers âgées
Chlorpropamide (Diabinèse) •0,1-0,5g/jr monoprise•Action 60h•Métabolisation lente,intéraction av meds à métabolisme hépatique oxydatif
Cl C3H7
Tolazamide
CH3 N
•0,1-1g/jr fractionnée ou non•Action 10-14h•Durée d’action +courte•Même profil que Chlorpropamide
2° génération3 molécules puissantes associées à une fréquence élevée deréactions hypoglycémiques gravesRéponse possible si échec des 1° générationsAction proche de celle du Chlorpropamide avec – d’effets indésirés
Prudence : pers âgées et qd affections cardiovasculaires
Glibenclamide (Daonil) •0,00125-0,02g/jr•Action 10-24h
Glipizide (Glibenèze) •0,005-0,003g/jr•Action 10-24h•Plus faible possibilité à donner des acc hypoglycémiques graves(1/2 vie courte)
OCH3
CO NH C2H4
CO NH C2H4N
N
Glimepiride (Amarel) •0,001-0,008g/jr•Action 12-24h
N
H3C
CH2CH3O
C
O
NH CH2 CH2
CH3
•Dose efficace la plus basse•Longue durée d’action, ½ vie 5h•Monothérapie•Amélioration de l’observance•Son apport en efficacité et en sécurité reste à démontrer
MODE D’ACTION :
1 Action sur la C Béta pancréatique
•Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant dont le mécanismed’action principal est la stimulation de la sécrétion d’insuline par la C B•Sa cinétique de liaison au récepteur membranaire diffère de celle de glibenclamide : Il s’associe 2,5 à 3 fois plus vite et se dissocie 8 à 9 fois plus rapidement
Ces caractéristiques pourraient expliquer un effet de sensibilisation au Glc plus prononcé
Cinétique de liaison à la C B pancréatique
Cinétique de dissociation à la C B pancréatique
2 .1 Action extra-pancréatique :
Lors de traitement par le Glimépiride, on constate une action extra-pancréatique chez l’animal pouvant persister de 24 à 48h
Ceci se manifeste par un effet hypoglycémiant prolongé et une sécrétion d’insuline limité dans le temps
Résultat : amélioration de la captation cellulaire périphérique du Glc par l’insuline au cours de la prise deGlimépiride
2.2 Les principaux mécanismes de l’action extra-pancréatique
Stimulation de la synthèse de la Glycogène synthase
Activation de la lipogénèse par augmentation de la Glycérol-3-phosphate acyltransférase
Stimulation de la translocation et de la phosphorylationde transporteurs du Glc (GLUT4)
Diminution de la production hépatique de Glc par augmentation du fructose-2,6-diphosphate
Action du GLIMEPIRIDE sur les transporteurs du Glc : GLUT4
Myocyte ou adipocyte
3 Autres effets
Effet sur la sécrétion de glucagon : Une faible activité glucagonotropique qui explique sa longue durée d’action et son effet hypoglycémiant rapide
Effets cardiovasculaires : Moins marqués que les sulfonylurées conventionnelles
pas en 1° intention quand risque cardio-vascu
PHARMACOCINETIQUE :
1 De l’absorption à la distribution :
•Administration orale
•Absorption rapide et complète
•Bio disponibilité proche de 100%
•Forte liaison aux protéines plasmatiques
•Volume de distribution de 8,8 litres (proche de celui de l’albumine)
2 L’élimination de Glimépiride :
•Demie vie plasmatique courte
M1 Cyclohexylhydroxyméthyl
•Double élimination : 58% rénale35% biliaire
5 à 8h•Métabolisation complète :
M2 Dérivé carboxyl
Participe à l’activité du glimépiride½ vie 3-6h
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
S
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
SO2 NH
O
CH2OH
NH
Sans activité ½ vie 5-6h
M1 a effet hypoglycémiant démontré versus placéboEtant inhabituelle pour une sulfonylurée, ça conforte la prescription en mono prise
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
S
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
NH
SO2 NH
O
COOH
NH
DONC :•Totalement métabolisé
M1 (Hydroxylé) M2 (Carboxylé)
3 Concentrations plasmatiques et sanguinesde C14 glimépiride après administration de 0,97mg :
4 Linéarité pharmacocinétique en fonction de la dose :
On a donc une cinétique linéaire lors de l’étude des variations de la dose de mono prise
On dira que la cinétique est reproductible avec une faible variationintraindividuelle
EFFICACITE CLINIQUE :
Les différentes études sur l’efficacité clinique s’organisent en 3 grp :
Efficacité d’AMAREL versus placébo
Comparaison efficacité et tolérance versus Glibenclamide
Aspects particuliers du traitement par AMAREL
1 Étude jugeant de l’efficacité versus placebo
•Efficacité hypoglycémiant dès la dose de 1mg par baisse de la glycémie à jeun
•Stimule sécrétion d’insuline surtout au momentdu pic post prandial
•Induit faible sécrétion d’insuline et peptide C à jeun
1.1 Action sur la glycémie
1.2 Action sur la HbA1c
Effet hypoglycémiant plus marqué quand HbA1c initiale est Gde
2 Comparaison de l’efficacité et de la tolérance d’Amarelversus Glibenclamide
Le Glimépiride présente un effet plus prononcé sur l’utilisationpériphérique du Glc
La régulation physiologique de la sécrétion d’insuline à l’effortest mieux préservée
3 Étude des aspects particuliers du traitement par AMAREL
Les études de phase 3
•1 à 8 mg/jr en mono prise•Sur + d’1 an
Contrôle métabolique suffisant sur 24h
Insulinémie Peptide C
Bas par rapport à Glibenclamide(effets extra pancré + gd)
TOLERANCE :
Amélioration vis à vis du restant de la classe des SULFAMIDES (stt hépatique et rénale)
Hypoglycémie 2 fois plus faible le 1° moispar rapport à GlibenclamideTrbles digestifs faiblesEn co-administration
Interactions méd•Aspirine •Antihistaminique H2•Propranolol•Warfarine•Ramipril
GROSSESSE C.I. tous antidiabétiques oraux
TOXICOLOGIE :
1 toxicité aiguë
Étude rat souris chien
Per osintrapéritonéale
Faible pour glimépiride et ses métabolites
2 Toxicité subchronique et chronique
glycémieDégranulation des C B langerhansHyperplasie des C des ilotsadénomes
Effet pharmacodynamique intenseStimulation chronique des C B
CarcinogèneMutagènegénotoxique
CONDUITE DU TRAITEMENT :
INiTIATION ADAPTATION
Relais ou non
Bénéfice réel contre le DNID1 prise par jour
1° intention 1mg/jr en 1 foisAugmentation si équilibre pas atteint (1 à 2 sem. De pallier)Max=6mg/jrAssociation av MetformineQd patient a un surpoids non contrôlé par ex physiqueRelais d’un autre ATDRemplacement de la Metformine si survenu d’effets indésirables avant poso maxQd échec de la mono thérapie des alpha glucosidasesRemplacement des ATD à ½ vie longue (Tjs fenêtre de 3 jrs pr éviter synergie)Association à l’insulineQd poso max par Amarel s'avère insuffisante (installation progressive de l’insuline)
bonne compliance
Action sur la C Béta pancréatique
OCH3
CO NH C2H4
CO NH C2H4N
N
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