Pour éviter de telles choses :

Être conduit au cimetière avant l’heure

Introduction

Physiopathologie du DIABETE

• Accroissement épidémique de la fréquence

• 3 millions de cas en France dont 800000 qui s’ignorent

• Augmentation de la glycémie correspond à 2 types de diabète

•Type 1 : insulinodépendance

•Type 2 :non insulinodépendance

Type 1 : Absence de production d’insuline endogène

Traitement par l’insulineType 2 :

Sécrétion importante d’insuline

Mais PROBLEMES : Sécrétion inadaptée au poidsCinétique de sécrétion anormaleSensibilité à l’insuline diminuéedonc pas traité par insuline

2 millions de cascontre 140000 pour le type 1

Prob. Vasculaires irréversibles

Œil 37% de rétinopathies qui peuvent amener à des cécités

Rein Néphropathie diabétique qui aboutit à une insuffisance Microalbuminémie est un marqueur de gravité généralesurtout au niveau cardiovasculaire

CardiovasculaireInfarctusAVCAtteinte des membres <

NeurologiqueNeuropathies périphérique

10% lié au gènes MODY

90% multifactoriels

MODY5 gènes sont mis en cause :

multifactoriels

Gène de la glucokinase

4 gènes codant pour des TF•Pour la différenciation de C insulino-sécrétrices•Pour des gènes du métabolisme du Glc

SédentaritéSurcharge pondéraleTabagismeEnvironnementTerrain génétique seul les gènes à effet mineur sont connus

LA VOIE METABOLIQUE DU GLC

L’ENJEU DU TRAITEMENT PREVENTIF DU DNID

EPIDEMIQUE :

PROBLEME : Le DNID est rarement pris au sérieux avant une complication donc :

UN TRAITEMENT GLOBAL DE LA PATHOLOGIE :

correction de l’hyperglycémie (sulfamides)normalisation de la TAnormalisation des graisses sériquesArrêt du tabagisme

mode de vie différent (alimentation et activité)forte pop à risque âgée due a accroissement de la longévité

doublement de la morbidité cardio-vasc 13% de sujets âgés dialysés La 1° cause de cécité avant 50 ans

LIMITES :

Pas de baisses totale de mortalité significativeÉchappement secondaire aux sulfamides en monothérapie

•Recours à l’insuline ou à la metformine pour 44%des patients après 6ans•Fonction cellulaire Béta encore plus altérée après échec

SYNTHESE :

N

OCH3

CH3

H

CNO

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

1 ClSO3H

2 NH3

Acide Chlorosulfonique

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

S

O

O

NH2

CH3

OCN

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

S

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

SO2 NH

O

CH3

NH

STRUCTURE CHIMIQUE :Sulfamide :

Analogies structurales de glimépiride glibenclamide avec de nvx agents hypoglycémiants n’appartenant pas aux Sulfonylurée

Analyse conformationelle

Structure générale en forme de U Interactions hydrophobes

cycles hydrophobes aux extrémités

chaîne aliphatique +ou - longueLiaison peptidique

Étude de puissance

+ la forme en U est prononcée + les composés sont actifs

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

S

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

SO2 NH

O

CH3

NH

pharmacophore déterminant l’action insulinotrope

PRESENTATION DES FORMES :

Cl C3H7

CLASSE DES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS :1°sulfonylurée en 1955 pr le traitement de ce Diabète :

Arylsulfonylurée substituée sur le benzène et urée1° génération

SO2 NH

O

NHR2

R1

Tolbutamide (Dolipol)CH3 C4H9

•0,5-2g/jr fractionnée•Action 6-12h•Bien résorbé et rapidement oxydé ds le foie

Indication pr pers âgées

Chlorpropamide (Diabinèse) •0,1-0,5g/jr monoprise•Action 60h•Métabolisation lente,intéraction av meds à métabolisme hépatique oxydatif

Cl C3H7

Tolazamide

CH3 N

•0,1-1g/jr fractionnée ou non•Action 10-14h•Durée d’action +courte•Même profil que Chlorpropamide

2° génération3 molécules puissantes associées à une fréquence élevée deréactions hypoglycémiques gravesRéponse possible si échec des 1° générationsAction proche de celle du Chlorpropamide avec – d’effets indésirés

Prudence : pers âgées et qd affections cardiovasculaires

Glibenclamide (Daonil) •0,00125-0,02g/jr•Action 10-24h

Glipizide (Glibenèze) •0,005-0,003g/jr•Action 10-24h•Plus faible possibilité à donner des acc hypoglycémiques graves(1/2 vie courte)

OCH3

CO NH C2H4

CO NH C2H4N

N

Glimepiride (Amarel) •0,001-0,008g/jr•Action 12-24h

N

H3C

CH2CH3O

C

O

NH CH2 CH2

CH3

•Dose efficace la plus basse•Longue durée d’action, ½ vie 5h•Monothérapie•Amélioration de l’observance•Son apport en efficacité et en sécurité reste à démontrer

MODE D’ACTION :

1 Action sur la C Béta pancréatique

•Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant dont le mécanismed’action principal est la stimulation de la sécrétion d’insuline par la C B•Sa cinétique de liaison au récepteur membranaire diffère de celle de glibenclamide : Il s’associe 2,5 à 3 fois plus vite et se dissocie 8 à 9 fois plus rapidement

Ces caractéristiques pourraient expliquer un effet de sensibilisation au Glc plus prononcé

Cinétique de liaison à la C B pancréatique

Cinétique de dissociation à la C B pancréatique

2 .1 Action extra-pancréatique :

Lors de traitement par le Glimépiride, on constate une action extra-pancréatique chez l’animal pouvant persister de 24 à 48h

Ceci se manifeste par un effet hypoglycémiant prolongé et une sécrétion d’insuline limité dans le temps

Résultat : amélioration de la captation cellulaire périphérique du Glc par l’insuline au cours de la prise deGlimépiride

2.2 Les principaux mécanismes de l’action extra-pancréatique

Stimulation de la synthèse de la Glycogène synthase

Activation de la lipogénèse par augmentation de la Glycérol-3-phosphate acyltransférase

Stimulation de la translocation et de la phosphorylationde transporteurs du Glc (GLUT4)

Diminution de la production hépatique de Glc par augmentation du fructose-2,6-diphosphate

Action du GLIMEPIRIDE sur les transporteurs du Glc : GLUT4

Myocyte ou adipocyte

3 Autres effets

Effet sur la sécrétion de glucagon : Une faible activité glucagonotropique qui explique sa longue durée d’action et son effet hypoglycémiant rapide

Effets cardiovasculaires : Moins marqués que les sulfonylurées conventionnelles

pas en 1° intention quand risque cardio-vascu

PHARMACOCINETIQUE :

1 De l’absorption à la distribution :

•Administration orale

•Absorption rapide et complète

•Bio disponibilité proche de 100%

•Forte liaison aux protéines plasmatiques

•Volume de distribution de 8,8 litres (proche de celui de l’albumine)

2 L’élimination de Glimépiride :

•Demie vie plasmatique courte

M1 Cyclohexylhydroxyméthyl

•Double élimination : 58% rénale35% biliaire

5 à 8h•Métabolisation complète :

M2 Dérivé carboxyl

Participe à l’activité du glimépiride½ vie 3-6h

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

S

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

SO2 NH

O

CH2OH

NH

Sans activité ½ vie 5-6h

M1 a effet hypoglycémiant démontré versus placéboEtant inhabituelle pour une sulfonylurée, ça conforte la prescription en mono prise

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

S

N

OCH3

N

OCH3

CH3O

NH

SO2 NH

O

COOH

NH

DONC :•Totalement métabolisé

M1 (Hydroxylé) M2 (Carboxylé)

3 Concentrations plasmatiques et sanguinesde C14 glimépiride après administration de 0,97mg :

4 Linéarité pharmacocinétique en fonction de la dose :

On a donc une cinétique linéaire lors de l’étude des variations de la dose de mono prise

On dira que la cinétique est reproductible avec une faible variationintraindividuelle

EFFICACITE CLINIQUE :

Les différentes études sur l’efficacité clinique s’organisent en 3 grp :

Efficacité d’AMAREL versus placébo

Comparaison efficacité et tolérance versus Glibenclamide

Aspects particuliers du traitement par AMAREL

1 Étude jugeant de l’efficacité versus placebo

•Efficacité hypoglycémiant dès la dose de 1mg par baisse de la glycémie à jeun

•Stimule sécrétion d’insuline surtout au momentdu pic post prandial

•Induit faible sécrétion d’insuline et peptide C à jeun

1.1 Action sur la glycémie

1.2 Action sur la HbA1c

Effet hypoglycémiant plus marqué quand HbA1c initiale est Gde

2 Comparaison de l’efficacité et de la tolérance d’Amarelversus Glibenclamide

Le Glimépiride présente un effet plus prononcé sur l’utilisationpériphérique du Glc

La régulation physiologique de la sécrétion d’insuline à l’effortest mieux préservée

3 Étude des aspects particuliers du traitement par AMAREL

Les études de phase 3

•1 à 8 mg/jr en mono prise•Sur + d’1 an

Contrôle métabolique suffisant sur 24h

Insulinémie Peptide C

Bas par rapport à Glibenclamide(effets extra pancré + gd)

TOLERANCE :

Amélioration vis à vis du restant de la classe des SULFAMIDES (stt hépatique et rénale)

Hypoglycémie 2 fois plus faible le 1° moispar rapport à GlibenclamideTrbles digestifs faiblesEn co-administration

Interactions méd•Aspirine •Antihistaminique H2•Propranolol•Warfarine•Ramipril

GROSSESSE C.I. tous antidiabétiques oraux

TOXICOLOGIE :

1 toxicité aiguë

Étude rat souris chien

Per osintrapéritonéale

Faible pour glimépiride et ses métabolites

2 Toxicité subchronique et chronique

glycémieDégranulation des C B langerhansHyperplasie des C des ilotsadénomes

Effet pharmacodynamique intenseStimulation chronique des C B

CarcinogèneMutagènegénotoxique

CONDUITE DU TRAITEMENT :

INiTIATION ADAPTATION

Relais ou non

Bénéfice réel contre le DNID1 prise par jour

1° intention 1mg/jr en 1 foisAugmentation si équilibre pas atteint (1 à 2 sem. De pallier)Max=6mg/jrAssociation av MetformineQd patient a un surpoids non contrôlé par ex physiqueRelais d’un autre ATDRemplacement de la Metformine si survenu d’effets indésirables avant poso maxQd échec de la mono thérapie des alpha glucosidasesRemplacement des ATD à ½ vie longue (Tjs fenêtre de 3 jrs pr éviter synergie)Association à l’insulineQd poso max par Amarel s'avère insuffisante (installation progressive de l’insuline)

bonne compliance

Action sur la C Béta pancréatique

OCH3

CO NH C2H4

CO NH C2H4N

N