MUTANTS HEPATITE B
M-J Carles
RHEVIR 2005
MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT
Utilisation de l’interféron
Il existe Mutants « S »
Il existe Mutants sur gène P
Il existe Mutants X-préX
STRUCTURE GENOME
MUTANTS HEPATITE B
Mutants spontanés dus aux erreurs de la RT Pression de sélection :
Réponse Immune spontanée: mutants C-préC
Réponse immune induite par vaccination ou transmission passive d ’anti-Hbs
Traitements utilisant analogues nucléosidiques ou nucléotidiques de la polymérase
MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT
Utilisation de l’interféron
Il existe Mutants « S »
Il existe Mutants sur gène P
Il existe Mutants X-préX
MUTANTS « S »
Modification structurale de l’AgHBS
Mutants dus à pression de sélection
AgHBs négatif
Anti-Hbc positif
ADN négatif
MUTANTS « S »
AgHBs = protéine de 226 aa déterminant antigénique majeur: déterminant « a »
position 124 à 147 Mutations les plus fréquentes:
F134 M133 D144 G145R 144 et 145 connues pour être associées à échappement
au Ig ou vaccin
Mutants « a »
R TC
M
F
PT
S
T
N
T
GQ
A
T
K
S
C C C
P T D
GNC
T C
K
R
S
P
V
H RN
T
L
S
R
AHW
D T
MUTANTS « S »
Variants « S » émergent sous effet de pression de sélection: Réponse immunitaire naturelle Réponse induite par vaccination Action thérapeutique: Ig ou lamivudine
Variants décrits chez: Enfants vaccinés Transplantés hépatiques ayant reçu des Ig Porteurs chroniques à infection occulte Porteurs chroniques traités par lamivudine
MUTANTS « S »
Surtout étudiés en Asie et Afrique prévalence 2 à 28% Espagne: 16%: Eschevaria 2005 France: 55 séquences (Paul Brousse):
31 substitutions dans région hydrophile(56%) 134:7 133:6 144:6 145:6 16 patients (29%) : mutations entraînant
modification propriétés physico-chimiques donc défaut diagnostic A.M Roque-Afonso path bio juin 2005
Diagnostic mutants « S » problème de détection par techniques de
dépistage :Ac dirigés contre région hydrophile et en particulier « a »
meilleure approche: mélange d ’Ac monoclonaux
Recherche de l’ADN viral
Présence simultanée de L ’Ac et L ’Ag Hbs
MUTANTS S
Modification structurale de l’AgHBS
AgHBs négatif ou positif
Anti-Hbc positif
ADN négatif
Mutants C/ pré-C
N’expriment plus AgHBc dans les hépatocytes
Mutants de résistance à l’interféron
AgHBe positif
Anti-HBe négatif
ADN B positif
Mutants C/ pré-C
Mutation pré-C: codon stop: Absence de synthèse d ’Ag Hbe
Mutations dans région BCP: Diminution de synthèse de l ’Ag Hbe
Présence d ’anti-Hbe Persistance d ’une réplication virale:
ADN positif Transaminases élevées Progression de la maladie hépatique
D’après F. ZOULIM
Virology of Hepatitis B 2004
Mutants C/ pré-C
Plusieurs profils: Réplication constante avec transaminases
élevées
Réplication avec fluctuation des transaminases
Variations dans la réplication virale avec poussées cytolytiques et rémissions qui peuvent durer plusieurs mois
Mutants C/ pré-C
Prévalence: 22% il y a 10 ans, 43% a l ’heure actuelle
Type de mutation dépendant du génotype Associés à des hépatites fulminantes Virus échappe à la réponse immune Plus fort risque d ’évolution vers la cirrhose A suivre par ADN et ALAT tous les 3 à 6
mois
Mutants C/ pré-C
N’expriment plus AgHBc dans les hépatocytes
Mutants de résistance à l’interféron
AgHBe positif
Anti-HBe négatif
ADN B positif
MUTATIONS DE RESISTANCE au traitement
Mutation sur le gêne C
Mutation sur le gêne P (polymérase)
Sont rares avec lamivudine
Résistance croisée entre différentes molécules
Mee par augmentation de la charge virale en suivi de traitement
Traitements
Interféron + peg –interféron
Analogues nucléosidiques:
Lamivudine :3TC Emtricitabine: Emtriva Adefovir: Hepsera Tenofovir: Viread clevudine entecavir
Terminalprotein
spacer Pol/RT RNaseH
I(G) II(F) A B C D E
1 183 349(rt1)
692(rt344)
845 a.a.
LAM
ADV
ETV
LdT
L801 L180M V173L
A181V
S184GI169T
M204V/I/S
N236T
M202I
M204I
M250V
GVGLSPFLLA YMDD
TDF V1911I A194T
Domaine C contient motif YMDD= site catalytique de l ’enzyme
mutation YMDD : la + fréquente , mutation de résistance a la lamivudine, emtricitabine
Pas de résistance croisée entre les différents nucléosidiques et nucléotidiques
Incidence des résistances Lamivudine: 24% en 1 an
70% en 4 ans
Adefovir 15% en 4 ans
ceci en monothérapie
Intérêt des bi ou trithérapie????
MUTATIONS DE RESISTANCE au traitement
Mutation sur le gêne C
Mutation sur le gêne P(polymérase)
Sont rares avec lamivudine
Résistance croisée entre différentes molécules
Mee par augmentation de la charge virale en suivi de traitement
CONCLUSION
Evolution permanente des techniques pour mee des virus qui échappent à réponse immune ou aux traitements
Importance de la biologie moléculaire dans le diagnostic de ces variants
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