Mutants VHB et vaccination Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005.

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Mutants VHB et vaccination

Faïza AJANAAvancées vaccinales

24 mars 2005

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F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

HBV : particule de Dane

HBV : particule de Dane

• Ag HBs: Proteines Ag HBs: Proteines

S, Pré S1 , S, Pré S1 , PréS2 PréS2

• nucleocapside : nucleocapside :

Ag HBc + Ag Ag HBc + Ag

HBeHBe

•Virion infectant : Virion infectant : Particule de DANE = Particule de DANE = enveloppe entourant enveloppe entourant capside + acide nucléiquecapside + acide nucléique

ADN : Polymerase ADN : Polymerase et nucléaire et nucléaire

•½ vie : - 1-2 j

• Production : - 1011-1013/J

• Le plus mutable des virus à ADN: - 1-3 x 10-5/site/an

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Génome VHB et

phases de lecture

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Variants ou mutants VHB ?

Variants : Variabilité naturelle commune

Mutants : Facteurs exogènes Pression de sélection secondaire

Thérapeutique Prophylactique

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Les variants VHB -1- Conséquences virologiques de la

variabilité génomique : Communes:

Génotypes - sous types Différences cliniques de plus en plus

évidentes selon le sous type et le génotype infectant

Distribution distincte «  Distribution  révisable  »

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Variabilité génétique commune

génotype A B C D E F G

Sous types

adw2(ayw1)

 

adw2ayw1

 

Adr,adrq ayr,adw

 

ayw2,ayw3ayw4

 

ayw

 

Adwayw

 

adw2 

Situation globale

EU ouestUSA,IndeAfrique centrale

JapanTaïwan

IndonesieChine

Asie Est Taïwan,Corée Chine , Japan

Polynésie

MéditerranéeInde

Moyen Orient

Afriquede

l’ouest

Amériquedu sud et centrale

USAEU

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20

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Les variants VHB -2- Conséquences virologiques de la

variabilité génomique : Gène C

Sévérité clinique Profils sérologique et de réplication virale

AgHBe négatifs et réplication intense Fréquence : Génotype C > B et D Haute prévalence en Asie

Pas ou pu de réponse au traitement par Interferon

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20

Xu et al . Current gene therapy, 2003;3:341-355

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Source: OMS 2002

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Les mutants VHB

Conséquences cliniques sur la variabilité génomique : Gène P

Antiviraux : Lamivudine, Adéfovir … Gène S

En augmentation : programmes prophylactiques

Vaccination Immunoglobulines

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20

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Les mutants VHB de surface (sVHB)-1-

• Choix de l’Ag HBs pour vacciner :• Comprend l’Ag déterminant du VHB • Induit une réponse cellulaire et humorale • Première démonstration du potentiel

immuno - thérapeutique • Voie de traitement en post exposition

• Mais risque de sélection de mutants sVHB

Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3:341-355

Mancini et al . Proc. Natl. Acad.Sci, 1996; 93:12496-501

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Phénomène d’échappement au contrôle immunitaire . Mutants agressifs, oncogènes et

transmissibles Evénement :

antérieur émergent ? Conséquence de la généralisation du vaccin ? Conséquence de l’augmentation des

indications des immunoglobulines ? nouveaux – nés, greffés hépatiques

Fréquent et menaçant ? Conséquences sur la population générale vaccinée

Les mutants sVHB -2-

Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347

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Mutants sVHB -3- Mutations des aminoacides de la région 137-147. Mutation la plus fréquente :

Substitution Glycine - Arginine : G 145 R

Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3:341-355Zuckerman. Lancet , 2000; 22:1382-83

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Problèmes de détection: Techniques

Séquençage complet ou de fragment (RFLP*)

Ac monoclonaux, EIA ! Aucun test :

N’est validé N’est disponible

Mutants sVHB -4-

*Restriction fragment length polymorphism

Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000; 46:161-3 Louisirirotchonakul, Viral . Immunol. 2004; 17: 440-4

12496-501

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Pourtant : 10- 40% des porteurs de l’antiHBc isolé

ont un AgHBs muté réplicatif Patients VIH +++

Echappement post immunisation connu Peu ou pas d’évaluation des

échappements : à la vaccination aux immunoglobulines

Mutants sVHB -5-

Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000; 46: 161-3 Cooremen , J. Biomed. Sci. , 2001; 8: 237-47

12496-501

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Efficacité vaccinale N-nés de mères HBV+ Unanime > 75 % :

- Wilson, Vaccine, 1999;17: 973-78 . - Hsu, Hepatology, 1999; 30:1312-17 . - Hilleman , Vaccine, 2001; 19: 1837-48.

Première détection 1987 Naples : un enfant porteur vacciné

- Carman et al . Lancet, 1990; 336:325-29

Mutants sVHB : Nouveaux nés -1-

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Prévalence inchangée! Risque jugé faible en Italie : 14 ans après

l’adoption du programme de vaccination: efficacité >> la sélection du G 145 R:

- Melé, CID, 2001;184: 905-8

Prévalence faible dans les zones de faible prévalence du VHB chronique :

Italie , Angleterre , Allemagne - Melé , CID, 2001; 184: 905-8 - Ngui, JID, 1997; 176:1360-5

Mutants sVHB : Nouveaux nés -2-

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Prévalence plus forte : VHB élevée Asie , Afrique (10-30%) Progression // extension de la vaccination

Au Japon : Efficacité vaccinale à 95% ( 15 ans ) - Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18:943-949

Prévalence vaccinés >> non vaccinés - Hsu, Hepatology, 1999; 30:1312-17 - Hsu, Gut. 2004; 53: 499-503 - Chen, CMI; 2000:2793-94 - ZHU, Chinese Medical Journal, 2001;114:352-54 - Lee, JID, 1997; 176:427-30 - Chen , World J. Gastroenterol, 2003; 9: 304-8 - El Kouri, Rev. Hosp. Clin., 2004; 59: 216-24

Mutants sVHB : Nouveaux nés -3-

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Facteurs de sélection : DNA VHB maternel élevé associé à

l’infection par le génotype G … Solutions :

Adaptation de protocoles prénataux Optimisation des protocoles Quantification virale et traitement antiviral

maternel en fin de grossesse … Traitement intra - utérin par Ig Césarienne prophylactique

Ngui, CID, 1998; 27:100-6 Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18:943-949

Mutants sVHB : Nouveaux nés - 4 -

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Prévalence variable : 8-50 % mais souvent: Préexistants Patients prétraités résistants à la

Lamivudine Mutants connus :

30% des patients réinfectant leur greffon

Problèmes de détection biologique Ac monoclonaux, RIA

Ijaz, J.Med.Virol., 2001; 63:210 - 216 Lu, JID, 2003; 187:1323-26

Mutants sVHB : transplantés

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Association des mutants: gène Pol + gène S

Patients VHB chroniques traités : Lamivudine + vaccination Souches réplicatives et agressives tout

particulièrement quand traitement maintenu!

Leçons : Epargne ou association d’ antiviraux Rationnel dans le choix du moment de l’

immuno-prophylaxie des VHB chroniques

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003, 23(1):6-20

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Une étude prospective : - He , J. Gastroenterol. Hepatol. , 2001; 16: 1376-77

Législation chinoise : obligation vaccinale: personnel de restauration

479 employés adultes testés : Sérologie : tous les marqueurs Ag et Ac

EIA kit Abbott Chicago USA 179 sans aucun marqueur ont une PCR DNA

VHB 3 ont un DNA VHB positif

Mutants sVHB dans la population non infectée et

vaccinée -1-

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F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

176 sont vaccinés : Vaccin recombinant MSD

3 doses de 5 mcg M0-M1-M6 et testés un an après:

94,9 % soit 167 répondeurs Echec vaccinal :

9 AntiHBs négatif : 5, 1 % , 2 Ag HBs positif dont un avec un AntiHBs 6 patients HBV+ :

4 ont un Ac . AntiHBs , 2,3 % ont un mutant s HBV détecté par Nested PCR et séquençage direct du gène S

2 étaient infectés par le virus sauvage

Mutants sVHB dans la population non infectée et

vaccinée -2-

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PCR : vraie évaluation de l’efficacité vaccinale

Echec vaccinal par mutants sVHB prédominant

Risque de diffusion des mutants sVHB dans les zones de forte endémie L’incorporation du pré S dans le vaccin

conventionnel pourrait-elle : réduire cet échec vaccinal ? éradiquer l’infection par mutant sVHB ?

Mutants sVHB dans la population non infectée et

vaccinée -3-

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Les mutants sVHB: conclusion -1-

Une réalité qui deviendrait menaçante : Evidence :

surtout en prophylaxie post infection Emergence :

pour le moment essentiellement verticale Risque ultérieur:

Super- infection Transmission horizontale

Estimation : diffusion et remplacement du virus sauvage

par le mutant de surface dans 50 -100 ans !

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Préoccupations: Tests de détection non disponibles Etudes épidémiologiques, géographiques Ré-adaptations des protocoles vaccinaux:

Rationnel d’un vaccin différent et adapté en : Post exposition :

N. Nés , patients chroniques et transplantés Pré - exposition :

Prévention primaire générale

Vaccins plus immunogènes.

Les mutants sVHB: conclusion-2-

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La vaccination VHB actuelle

Nos recommandations Recommandations OMS

Vigilance et suivi des populations : ID infectées par VHB Vaccinées en post exposition ( n.nés..

) Importance de la virologie moléculaire

Vaccin

ation

préco

ce

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Programme de vaccination VHB des enfants et nouveaux nés

OMS et états membres - 2003 -

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F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005Source: CDC 2002

350 M porteurs chroniques . 9ème cause de décès

En Asie , 2/3 sont porteurs

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Estimation du taux de prévalence et IC à 95% portage de l’Ag HBS /age

et sexe

Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

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Estimation du taux de prévalence du portage de l’Ag

HBs selon le contient de naissance

Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

Page 31: Mutants VHB et vaccination Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005.

Estimation de la prévalence du portage de l’Ag HBs par inter-

région

Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

Page 32: Mutants VHB et vaccination Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005.

Estimation de la prévalence de l’Ac

antiHBc

Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005