Mutants VHB et vaccination Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005.
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Mutants VHB et vaccination
Faïza AJANAAvancées vaccinales
24 mars 2005
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005
HBV : particule de Dane
HBV : particule de Dane
• Ag HBs: Proteines Ag HBs: Proteines
S, Pré S1 , S, Pré S1 , PréS2 PréS2
• nucleocapside : nucleocapside :
Ag HBc + Ag Ag HBc + Ag
HBeHBe
•Virion infectant : Virion infectant : Particule de DANE = Particule de DANE = enveloppe entourant enveloppe entourant capside + acide nucléiquecapside + acide nucléique
ADN : Polymerase ADN : Polymerase et nucléaire et nucléaire
•½ vie : - 1-2 j
• Production : - 1011-1013/J
• Le plus mutable des virus à ADN: - 1-3 x 10-5/site/an
Génome VHB et
phases de lecture
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005
Variants ou mutants VHB ?
Variants : Variabilité naturelle commune
Mutants : Facteurs exogènes Pression de sélection secondaire
Thérapeutique Prophylactique
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005
Les variants VHB -1- Conséquences virologiques de la
variabilité génomique : Communes:
Génotypes - sous types Différences cliniques de plus en plus
évidentes selon le sous type et le génotype infectant
Distribution distincte « Distribution révisable »
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Variabilité génétique commune
génotype A B C D E F G
Sous types
adw2(ayw1)
adw2ayw1
Adr,adrq ayr,adw
ayw2,ayw3ayw4
ayw
Adwayw
adw2
Situation globale
EU ouestUSA,IndeAfrique centrale
JapanTaïwan
IndonesieChine
Asie Est Taïwan,Corée Chine , Japan
Polynésie
MéditerranéeInde
Moyen Orient
Afriquede
l’ouest
Amériquedu sud et centrale
USAEU
Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005
Les variants VHB -2- Conséquences virologiques de la
variabilité génomique : Gène C
Sévérité clinique Profils sérologique et de réplication virale
AgHBe négatifs et réplication intense Fréquence : Génotype C > B et D Haute prévalence en Asie
Pas ou pu de réponse au traitement par Interferon
Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20
Xu et al . Current gene therapy, 2003;3:341-355
Source: OMS 2002
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005
Les mutants VHB
Conséquences cliniques sur la variabilité génomique : Gène P
Antiviraux : Lamivudine, Adéfovir … Gène S
En augmentation : programmes prophylactiques
Vaccination Immunoglobulines
Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20
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Les mutants VHB de surface (sVHB)-1-
• Choix de l’Ag HBs pour vacciner :• Comprend l’Ag déterminant du VHB • Induit une réponse cellulaire et humorale • Première démonstration du potentiel
immuno - thérapeutique • Voie de traitement en post exposition
• Mais risque de sélection de mutants sVHB
Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3:341-355
Mancini et al . Proc. Natl. Acad.Sci, 1996; 93:12496-501
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Phénomène d’échappement au contrôle immunitaire . Mutants agressifs, oncogènes et
transmissibles Evénement :
antérieur émergent ? Conséquence de la généralisation du vaccin ? Conséquence de l’augmentation des
indications des immunoglobulines ? nouveaux – nés, greffés hépatiques
Fréquent et menaçant ? Conséquences sur la population générale vaccinée
Les mutants sVHB -2-
Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347
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Mutants sVHB -3- Mutations des aminoacides de la région 137-147. Mutation la plus fréquente :
Substitution Glycine - Arginine : G 145 R
Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3:341-355Zuckerman. Lancet , 2000; 22:1382-83
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Problèmes de détection: Techniques
Séquençage complet ou de fragment (RFLP*)
Ac monoclonaux, EIA ! Aucun test :
N’est validé N’est disponible
Mutants sVHB -4-
*Restriction fragment length polymorphism
Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000; 46:161-3 Louisirirotchonakul, Viral . Immunol. 2004; 17: 440-4
12496-501
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Pourtant : 10- 40% des porteurs de l’antiHBc isolé
ont un AgHBs muté réplicatif Patients VIH +++
Echappement post immunisation connu Peu ou pas d’évaluation des
échappements : à la vaccination aux immunoglobulines
Mutants sVHB -5-
Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000; 46: 161-3 Cooremen , J. Biomed. Sci. , 2001; 8: 237-47
12496-501
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Efficacité vaccinale N-nés de mères HBV+ Unanime > 75 % :
- Wilson, Vaccine, 1999;17: 973-78 . - Hsu, Hepatology, 1999; 30:1312-17 . - Hilleman , Vaccine, 2001; 19: 1837-48.
Première détection 1987 Naples : un enfant porteur vacciné
- Carman et al . Lancet, 1990; 336:325-29
Mutants sVHB : Nouveaux nés -1-
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Prévalence inchangée! Risque jugé faible en Italie : 14 ans après
l’adoption du programme de vaccination: efficacité >> la sélection du G 145 R:
- Melé, CID, 2001;184: 905-8
Prévalence faible dans les zones de faible prévalence du VHB chronique :
Italie , Angleterre , Allemagne - Melé , CID, 2001; 184: 905-8 - Ngui, JID, 1997; 176:1360-5
Mutants sVHB : Nouveaux nés -2-
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Prévalence plus forte : VHB élevée Asie , Afrique (10-30%) Progression // extension de la vaccination
Au Japon : Efficacité vaccinale à 95% ( 15 ans ) - Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18:943-949
Prévalence vaccinés >> non vaccinés - Hsu, Hepatology, 1999; 30:1312-17 - Hsu, Gut. 2004; 53: 499-503 - Chen, CMI; 2000:2793-94 - ZHU, Chinese Medical Journal, 2001;114:352-54 - Lee, JID, 1997; 176:427-30 - Chen , World J. Gastroenterol, 2003; 9: 304-8 - El Kouri, Rev. Hosp. Clin., 2004; 59: 216-24
Mutants sVHB : Nouveaux nés -3-
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Facteurs de sélection : DNA VHB maternel élevé associé à
l’infection par le génotype G … Solutions :
Adaptation de protocoles prénataux Optimisation des protocoles Quantification virale et traitement antiviral
maternel en fin de grossesse … Traitement intra - utérin par Ig Césarienne prophylactique
Ngui, CID, 1998; 27:100-6 Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18:943-949
Mutants sVHB : Nouveaux nés - 4 -
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Prévalence variable : 8-50 % mais souvent: Préexistants Patients prétraités résistants à la
Lamivudine Mutants connus :
30% des patients réinfectant leur greffon
Problèmes de détection biologique Ac monoclonaux, RIA
Ijaz, J.Med.Virol., 2001; 63:210 - 216 Lu, JID, 2003; 187:1323-26
Mutants sVHB : transplantés
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Association des mutants: gène Pol + gène S
Patients VHB chroniques traités : Lamivudine + vaccination Souches réplicatives et agressives tout
particulièrement quand traitement maintenu!
Leçons : Epargne ou association d’ antiviraux Rationnel dans le choix du moment de l’
immuno-prophylaxie des VHB chroniques
Locarmini et al , Seminars in liver, 2003, 23(1):6-20
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005
Une étude prospective : - He , J. Gastroenterol. Hepatol. , 2001; 16: 1376-77
Législation chinoise : obligation vaccinale: personnel de restauration
479 employés adultes testés : Sérologie : tous les marqueurs Ag et Ac
EIA kit Abbott Chicago USA 179 sans aucun marqueur ont une PCR DNA
VHB 3 ont un DNA VHB positif
Mutants sVHB dans la population non infectée et
vaccinée -1-
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176 sont vaccinés : Vaccin recombinant MSD
3 doses de 5 mcg M0-M1-M6 et testés un an après:
94,9 % soit 167 répondeurs Echec vaccinal :
9 AntiHBs négatif : 5, 1 % , 2 Ag HBs positif dont un avec un AntiHBs 6 patients HBV+ :
4 ont un Ac . AntiHBs , 2,3 % ont un mutant s HBV détecté par Nested PCR et séquençage direct du gène S
2 étaient infectés par le virus sauvage
Mutants sVHB dans la population non infectée et
vaccinée -2-
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005
PCR : vraie évaluation de l’efficacité vaccinale
Echec vaccinal par mutants sVHB prédominant
Risque de diffusion des mutants sVHB dans les zones de forte endémie L’incorporation du pré S dans le vaccin
conventionnel pourrait-elle : réduire cet échec vaccinal ? éradiquer l’infection par mutant sVHB ?
Mutants sVHB dans la population non infectée et
vaccinée -3-
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Les mutants sVHB: conclusion -1-
Une réalité qui deviendrait menaçante : Evidence :
surtout en prophylaxie post infection Emergence :
pour le moment essentiellement verticale Risque ultérieur:
Super- infection Transmission horizontale
Estimation : diffusion et remplacement du virus sauvage
par le mutant de surface dans 50 -100 ans !
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Préoccupations: Tests de détection non disponibles Etudes épidémiologiques, géographiques Ré-adaptations des protocoles vaccinaux:
Rationnel d’un vaccin différent et adapté en : Post exposition :
N. Nés , patients chroniques et transplantés Pré - exposition :
Prévention primaire générale
Vaccins plus immunogènes.
Les mutants sVHB: conclusion-2-
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005
La vaccination VHB actuelle
Nos recommandations Recommandations OMS
Vigilance et suivi des populations : ID infectées par VHB Vaccinées en post exposition ( n.nés..
) Importance de la virologie moléculaire
Vaccin
ation
préco
ce
Programme de vaccination VHB des enfants et nouveaux nés
OMS et états membres - 2003 -
F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005Source: CDC 2002
350 M porteurs chroniques . 9ème cause de décès
En Asie , 2/3 sont porteurs
Estimation du taux de prévalence et IC à 95% portage de l’Ag HBS /age
et sexe
Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005
Estimation du taux de prévalence du portage de l’Ag
HBs selon le contient de naissance
Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005
Estimation de la prévalence du portage de l’Ag HBs par inter-
région
Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005
Estimation de la prévalence de l’Ac
antiHBc
Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005