Méthodologie des essais cliniques

Pr D. DEPLANQUE Département de Pharmacologie médicale – U1171 Inserm, Centre d’Investigation Clinique - CIC 1403 Inserm, Fédération de Recherche Clinique, Université de Lille 2 et CHU de Lille.

Méthodologie des essais cliniques ­  Le contexte

•  Différentes approches en recherche clinique •  Principales limites •  Pourquoi mettre en œuvre des essais cliniques

­  Les principaux points à intégrer dans un protocole •  Objectif de l’essai •  Plan expérimental •  Critères d’évaluation / de jugement •  Sélection des patients •  Choix du comparateur •  Calcul du nombre de sujets et plan d’analyse

­  Les recommandations internationales

Description de cas

Série de cas

Études écologiques

Épidémiologie descriptive

Cohorte

Cas - Témoin

Non-expérimentales

Essai randomisé

Expérimentales

Approches analytiques

Différentes approches en Recherche clinique

Ces limites sont pour la plupart écartées lors d’un essai thérapeutique

Imprimé le 00/00/y 00:00

Types d’étude Principales limites Série de cas Pas de prise en considération des facteurs de confusion

Étude écologique Pas de prise en compte des différences géographiques, génomiques, environnementales, etc…

Étude longitudinale Pas de prise en compte de l’évolution séculaire de la maladie, de l’évolution de ses déterminants, de sa prise en charge, des modalités de prévention…

Étude cas-témoin Biais d’indication, Biais de mémorisation (les sujets atteints se souviennent plus facilement des traitements qu’ils ont pris…)

Étude de cohortes Biais d’indication (les patients reçoivent ou ne reçoivent pas le traitement étudié en fonction de la gravité de leur maladie…)

Principales limites des études d'observation dans le domaine du médicament

Intérêt des essais thérapeutiques ?

Évolution naturelle ?

Essais thérapeutiques •  Preuve scientifique de l’efficacité clinique des traitements

•  Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques –  Adopter les traitements sur la base de faits avérés

–  Valider (ou non) les raisonnements théoriques relatifs aux mécanismes d’action des médicaments

•  Principes sur lesquels reposent les essais explicatifs –  Comparaison = distinguer l’effet du traitement de l’évolution naturelle ou

de l’effet placebo

–  Significativité = affirmer que la différence observée est réelle

–  Causalité = imputabilité au traitement de la différence observée •  Tirage au sort : permet d’assurer la comparabilité initiale

•  Double insu : permet d’assurer le maintien de la comparabilité au cours de l’essai

Objectif de l’essai Un seul objectif principal +++

•  Doit être médicalement intéressant, pertinent et susceptible de modifier la prise en charge thérapeutique

•  Doit répondre à une question : réponse décisive ou nouvelle –  Justification bibliographique –  Avis d’experts

•  Différents types d’objectifs : –  Mécanisme d’action –  Efficacité thérapeutique –  Sécurité d’emploi...

•  Objectifs secondaires exploratoires

Protocoles d’évaluation thérapeutique

Malade Médecin Type de l’essai Clarté des résultats

Randomisation A B

B A

Randomisé, contrôlé, le sujet est son propre témoin

A

B Randomisation

Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles

Randomisation

A

B

Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles

A

B Randomisation

Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles

A

Ouvert, non comparatif

Critère de jugement principal Critère principal = doit être unique + + +

•  Critère clinique = très significatif –  Pertinent au regard de l’objectif principal

–  Validé dans la pathologie étudiée et déjà utilisé dans d’autres essais

–  Évaluation et interprétation facile pour les investigateurs

–  Reproductible (inter- et intra-observateur…)

–  Utilisé pour le calcul du nombre de sujets nécessaires

•  Critère de substitution (critère intermédiaire particulier) –  Objet d’un consensus et reproductible (critère intermédiaire validé)

–  Critère facilement mesurable et prédictif de l’activité thérapeutique

–  Évolution rapide sous traitement, sensible aux variations –  Peut être mesuré de la même manière chez tous les patients

Impact des statines sur la stabilisation ou la réduction des plaques ? –  REVERSAL : 502 patients coronariens, pravastatine 40 mg ou atorvastatine 80 mg, 18 mois –  ASTEROID : 507 patients coronariens, rosuvastatine 40 mg, évaluation à 24 mois

Nissen SE. et al. JAMA 2006

Critère intermédiaire ou de substitution ?

Constitution des groupes

•  La constitution des groupes ne doit dépendre : –  ni du patient –  ni de la maladie –  ni du médecin –  ni du médicament

•  Méthode = Randomisation –  Tirage au sort (mais pas avec une pièce…) –  Seule méthode à même d’assurer la comparabilité initiale… –  Techniques particulières pour s’assurer de la pertinence et de

l’équilibre des groupes et des centres (stratification, bloc…).

Kutoh and Ukai, Endocrine 2012

Sélection des patients •  Critères de sélection clairement définis :

–  Critères d’inclusion = définition du profil des malades •  Démographiques : âge, sexe … •  Nosographiques (formes cliniques particulières …), critères de gravité …

–  Critères de non inclusion = sécurité et éviter les « interférences » •  Démographiques (problèmes spécifiques : enfants, femmes enceintes …) •  Pathologies ou traitements associés …

•  Sélection de groupes homogènes = garantie de puissance –  Patients malades mais « sains » par ailleurs –  Critères psycho-sociaux = observance + + +

•  Clause d’ambivalence : Le patient doit pouvoir recevoir les différents traitements de l’étude = Tous les centres investigateurs doivent être à même de les délivrer

Choix du comparateur

•  Placebo ou traitement de « référence »

–  Limitations éthiques et pratiques

–  Parfois absence de traitement de référence...

•  Quelle référence ?

•  Choix d’un mauvais traitement de référence :

–  Effet réel du nouveau traitement ?

–  Résultats possiblement discutables + + +

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Quelques principes : •  Calcul basé sur le critère de jugement principal et la différence attendue •  Test statistique = « pari » dont certains éléments sont fixés arbitrairement •  Notion de puissance (conditionne de manière importante le calcul) •  Impact du plan d’expérience et du type de critère

Δ

Puissance = F(Δ, N, DS, α )

N = F(Δ, puissance, DS, α )

Crucial pour différentes raisons : Éthiques, méthodologiques et statistiques, financières …

Plan d’analyse statistique •  Le protocole doit comporter un SAP (Statistical Analysis Plan)

–  Exigé par les Autorités Réglementaires (CPP et ANSM)

–  Exigible (voir exigé) par de nombreuses revues scientifiques

(CONSORT : Consolidated Standards of Reporting Trials) •  C’est aussi une nécessité méthodologique

–  Indispensable de fixer les règles d’analyse AVANT sa réalisation

–  Sinon biais ou « tentations » de mettre en avant le meilleur résultat…

•  Structure du Plan d’Analyse Statistique –  Analyse descriptive

–  Analyse de l’objectif principal basé sur le critère principal

–  Analyse de chaque objectif secondaire basé sur chaque critère secondaire

Aux cartes, on ne choisit pas le jeu en fonction de la main obtenue…

Tarot, Poker, Belote…

Analyse des résultats d’un essai •  Analyse en ITT versus per protocole :

–  Intention de traiter = Prise en compte de tous les patients randomisés : •  Patients dont le traitement n’était pas bien suivi, Patients inclus à tort,

Patients ayant arrêté prématurément l’essai

•  Défavorise nouveau traitement mais conservation comparabilité des groupes

–  Per protocole = ne porte que sur les patients traités comme prévu •  Risque de biais +++ •  Analyse qui peut avoir son importance (études de non-infériorité…)

•  Choix des seuils a priori

•  Se méfier (voire éviter) les analyses en sous-groupes

•  Anticiper les analyses intermédiaires +++

•  Pertinence de l’effet et balance bénéfice / risque

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Randomisation

Traités

Témoins

Critère

Critère

Groupes comparables Maintien de la

comparabilité

Biais de sélection (différence dans pronostic initial)

Biais de réalisation (différence dans suivi et soins)

Biais d'évaluation (différence d’évaluation du critère jugement)

Biais d’attrition (différence concernant les sorties d’étude)

Randomisation Double aveugle

ITT

Consort statement : Flow Chart Assessed for eligibility (n= )

Excluded (n= ) ♦ Not meeting inclusion criteria (n= ) ♦ Declined to participate (n= ) ♦ Other reasons (n= )

Analysed (n= ) ♦ Excluded from analysis (give reasons) (n= )

Lost to follow-up (give reasons) (n= ) Discontinued intervention (give reasons) (n= )

Allocated to intervention (n= ) ♦ Received allocated intervention (n= ) ♦ Did not receive allocated intervention (give reasons) (n= )

Lost to follow-up (give reasons) (n= ) Discontinued intervention (give reasons) (n= )

Allocated to intervention (n= ) ♦ Received allocated intervention (n= ) ♦ Did not receive allocated intervention (give reasons) (n= )

Analysed (n= ) ♦ Excluded from analysis (give reasons) (n= )

Allocation

Analysis

Follow-Up

Randomized (n= )

Enrollment

Consort statement : Check-list Section/Topic Item

No Checklist item Reported on page No

1a Identification as a randomised trial in the title

1b Structured summary of trial design, methods, results, and conclusions (for specific guidance see CONSORT for abstracts)

2a Scientific background and explanation of rationale2b Specific objectives or hypotheses

3a Description of trial design (such as parallel, factorial) including allocation ratio3b Important changes to methods after trial commencement (such as eligibility criteria), with reasons4a Eligibility criteria for participants4b Settings and locations where the data were collected

Interventions 5 The interventions for each group with sufficient details to allow replication, including how and when they were actually administered

6a Completely defined pre-specified primary and secondary outcome measures, including how and when they were assessed

6b Any changes to trial outcomes after the trial commenced, with reasons7a How sample size was determined7b When applicable, explanation of any interim analyses and stopping guidelines

Randomisation:8a Method used to generate the random allocation sequence8b Type of randomisation; details of any restriction (such as blocking and block size)

Allocation concealment mechanism 9 Mechanism used to implement the random allocation sequence (such as sequentially numbered containers), describing any steps taken to conceal the sequence until interventions were assigned

Implementation 10 Who generated the random allocation sequence, who enrolled participants, and who assigned participants to interventions

11a If done, who was blinded after assignment to interventions (for example, participants, care providers, those assessing outcomes) and how

11b If relevant, description of the similarity of interventions12a Statistical methods used to compare groups for primary and secondary outcomes12b Methods for additional analyses, such as subgroup analyses and adjusted analyses

Sample size

Sequence generation

Blinding

Statistical methods

Methods

Trial design

Participants

Outcomes

Title and abstract

Introduction

Background and objectives

Consort statement : Check-list

*We strongly recommend reading this statement in conjunction with the CONSORT 2010 Explanation and Elaboration for important clarifications on all the items. If relevant, we also recommend reading CONSORT extensions for cluster randomised trials, non-inferiority and equivalence trials, non-pharmacological treatments, herbal interventions, and pragmatic trials. Additional extensions are forthcoming: for those and for up to date references relevant to this checklist, see www.consort-statement.org.

Section/Topic Item No Checklist item Reported on

page No

13a For each group, the numbers of participants who were randomly assigned, received intended treatment, and were analysed for the primary outcome

13b For each group, losses and exclusions after randomisation, together with reasons14a Dates defining the periods of recruitment and follow-up14b Why the trial ended or was stopped

Baseline data 15 A table showing baseline demographic and clinical characteristics for each group

Numbers analysed 16 For each group, number of participants (denominator) included in each analysis and whether the analysis was by original assigned groups

17a For each primary and secondary outcome, results for each group, and the estimated effect size and its precision (such as 95% confidence interval)

17b For binary outcomes, presentation of both absolute and relative effect sizes is recommended

Ancillary analyses 18 Results of any other analyses performed, including subgroup analyses and adjusted analyses, distinguishing pre-specified from exploratory

Harms 19 All important harms or unintended effects in each group (for specific guidance see CONSORT for harms)

Limitations 20 Trial limitations, addressing sources of potential bias, imprecision, and, if relevant, multiplicity of analysesGeneralisability 21 Generalisability (external validity, applicability) of the trial findings

Interpretation 22 Interpretation consistent with results, balancing benefits and harms, and considering other relevant evidence

Registration 23 Registration number and name of trial registryProtocol 24 Where the full trial protocol can be accessed, if availableFunding 25 Sources of funding and other support (such as supply of drugs), role of funders

Discussion

Other information

Results

Participant flow (a diagram is strongly recommended)

Recruitment

Outcomes and estimation