Méthodologie des essais cliniques

Pr D. DEPLANQUE

Département de Pharmacologie médicale – Pôle S3P,Centre d’Investigation Clinique (CIC 1403 INSERM),Fédération de Recherche Clinique,Université de Lille 2 et CHU de Lille.

Description de cas

Série de cas

Études écologiques

Épidémiologie descriptive

Cohorte

Cas - Témoin

Non-expérimentales

Essai randomisé

Expérimentales

Approches analytiques

Différentes approches enRecherche clinique

Ces limites sont le plus souvent contournées par l’Essai thérapeutique

Imprimé le 00/00/y 00:00

Types d’ét ude Principales limites

Série de cas Pas de prise en considérat ion des f act eurs de conf usion

Étude écologique Pas de prise en compte des dif f érences géographiques,

génomiques, environnement ales, etc…

Étude longit udinale

Pas de prise en compt e de l’évolut ion séculaire de la maladie,

de l’évolut ion de ses dét erminants, de sa prise en charge, des

modalités de prévent ion…

Étude cas- t émoin Biais d’indicat ion, Biais de mémorisat ion (les sujets at teint s se

souviennent plus f acilement des t raitements qu’ils ont pris…)

Étude de cohortes Biais d’indicat ion (les pat ients reçoivent ou ne reçoivent pas le

t rait ement ét udié en f onct ion de la gravité de leur maladie…)

Principales limites des études d'observationdans le domaine du médicament

Intérêt des essais thérapeutiques ?

Évolution naturelle ?

Justification des essais thérapeutiques

• Évaluation thérapeutique

– Apporter la preuve scientifique de l’efficacité clinique des traitements

• Adopter les traitements :

– Sur la base de faits avérés

– Pas uniquement sur des raisonnements théoriques relatifs aux mécanismes d’action des médicaments

• Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques

Méthodologie des essais cliniques

- Objectif de l’essai

- Plan expérimental

- Critères d’évaluation / de jugement

- Sélection des patients

- Choix du comparateur

- Plan d’analyse

- Éthique et réglementation

- Gestion des évènements indésirables

Objectif de l’essai

Un seul objectif principal +++

• Doit être médicalement intéressant, pertinent et susceptible

de modifier la prise en charge thérapeutique

• Doit répondre à une question : réponse décisive ou nouvelle

– Justification bibliographique

– Avis d’experts

• Différents types d’objectifs :

– Mécanisme d’action

– Efficacité thérapeutique

– Sécurité d’emploi...

• Objectifs secondaires exploratoires

Protocoles d’évaluation thérapeutique

Malade Médecin Type de l’essai Clarté des résultats

Randomisation

A

B

B

A

Randomisé, contrôlé, le sujet est son propre témoin

A

BRandomisation

Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles

Randomisation

A

B

Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles

A

BRandomisation

Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles

A

Ouvert, non comparatif

Critère de jugement principalCritère principal = doit être unique + + +

• Critère clinique = très significatif

– Pertinent au regard de l’objectif principal

– Validé dans la pathologie étudiée et déjà utilisé dans d’autres essais

– Évaluation et interprétation facile pour les investigateurs

– Reproductible (inter- et intra-observateur…)

– Utilisé pour le calcul du nombre de sujets nécessaires

• Critère de substitution (critère intermédiaire particulier)

– Objet d’un consensus et reproductible (critère intermédiaire validé)

– Critère facilement mesurable et prédictif de l’activité thérapeutique

– Évolution rapide sous traitement, sensible aux variations

– Peut être mesuré chez tous les patients

Impact des statines sur la stabilisation ou la réduction des plaques ?– REVERSAL : 502 patients coronariens, pravastatine 40 mg ou atorvastatine 80 mg, 18 mois

– ASTEROID : 507 patients coronariens, rosuvastatine 40 mg, évaluation à 24 mois

Nissen SE. et al. JAMA 2006

Critère intermédiaire ou de substitution ?

Constitution des groupes

• La constitution des groupes ne doit dépendre :

– ni du patient

– ni de la maladie

– ni du médecin

– ni du médicament

• Méthode = Randomisation :

– Tirage au sort (mais pas avec une pièce…)

– Seule méthode à même d’assurer la comparabilité initiale…

– Techniques particulières pour s’assurer de la pertinence et de

l’équilibre des groupes et des centres (stratification, bloc…).

Kutoh and Ukai, Endocrine 2012

Sélection des patients• Critères de sélection clairement définis :

– Critères d’inclusion :

• Démographiques : âge, sexe …

• Nosographiques (formes cliniques particulières …), critères de gravité …

– Critères de non inclusion :

• Démographiques (problèmes spécifiques : enfants, femmes enceintes …)

• Pathologies ou traitements associés …

• Sélection de groupes homogènes = garantie de puissance

– Patients malades mais « sains » par ailleurs

– Critères psycho-sociaux = observance + + +

• Clause d’ambivalence :

Le patient doit pouvoir recevoir les différents traitements de l’étude

= les centres investigateurs doivent être à même de les délivrer

Choix du comparateur

• Placebo ou traitement de « référence »

– Limitations éthiques et pratiques

– Parfois absence de traitement de référence...

• Quelle référence ?

• Choix d’un mauvais traitement de référence :

– Effet réel du nouveau traitement ?

– Résultats possiblement discutables + + +

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Quelques principes :• Calcul basé sur le critère de jugement principal et la différence attendue

• Test statistique = « pari » dont certains éléments sont fixés arbitrairement

• Notion de puissance (conditionne de manière importante le calcul)

• Impact du plan d’expérience et du type de critère

D

Puissance = F(D, N, DS, )

N = F(D, puissance, DS, )

Crucial pour différentes raisons :Éthiques, méthodologiques et statistiques, financières …

Plan d’analyse statistique

• Le protocole doit comporter un SAP (Statistical Analysis Plan)

– Exigé par les Autorités Réglementaires (CPP et ANSM)

– Exigible (voir exigé) par les revues scientifiques

(CONSORT : Consolidated Standards of Reporting Trials)

• Nécessité méthodologique

– Indispensable de fixer les règles d’analyse AVANT leur réalisation

– Sinon biais ou « tentations » de mettre en avant le meilleur résultat…

• Structure du Plan d’Analyse Statistique

– Analyse descriptive

– Analyse de l’objectif principal basé sur le critère principal

– Analyse de chaque objectif secondaire basé sur chaque critère secondaire

Aux cartes, on ne choisit pas le jeu en fonction de la main obtenue…

Tarot, Poker, Belote…

Analyse des résultats d’un essai

• Analyse en ITT versus per protocole :

– Intention de traiter = Prise en compte de tous les patients randomisés :

• Patients dont le traitement n’était pas bien suivi, Patients inclus à tort,

Patients ayant arrêté prématurément l’essai

• Défavorise nouveau traitement mais conservation comparabilité des groupes

– Per protocole = ne porte que sur les patients traités comme prévu

• Risque de biais +++

• Analyse qui peut avoir son importance (études de non-infériorité…)

• Choix des seuils a priori

• Se méfier des analyses en sous-groupes

• Anticiper les analyses intermédiaires +++

• Pertinence de l’effet et balance bénéfice / risque

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Randomisation

Traités

Témoins

Critère

Critère

Groupes comparables

Maintien de la comparabilité

Biais de sélection(différence dans pronostic initial)

Biais de réalisation(différence dans suivi et soins)

Biais d'évaluation(différence d’évaluationdu critère jugement)

Biais d’attrition(différence concernant les sorties d’étude)

Randomisation Double aveugle

ITT

Éthique et réglementation

Gestion des événements indésirables

Permet l’évaluation de la balance bénéfice/risque et l’anticipationde ce qui pourrait survenir lors de la mise sur le marché …