Les traitements antiherpétiques Les traitements antiherpétiques ont-ils une place dans la ont-ils une place dans la
prévention de la transmission prévention de la transmission sexuelle du VIH?sexuelle du VIH?
Philippe MAYAUDPhilippe MAYAUD
Clinical Research UnitClinical Research UnitLondon School of Hygiene & Tropical MedicineLondon School of Hygiene & Tropical Medicine
Background• Growing HIV epidemic despite decades of primary prevention and
introduction of HAART
• Increasing interest in biological control interventions (PREP, STI,
circumcision, microbicides)
• STIs important co-factors in HIV transmission; treatment can reduce HIV
incidence at a population level (Mwanza)
• Attention now focused on treatment interventions for “incurable”
infections such as herpes simplex virus
• HSV-2 prevalence high in sub-Saharan Africa: 50% among HIV-
negative populations; >80% in HIV+
• 90% infections not recognised, but education can increase recognition in
most patients
Interactions entre HSV-2 et VIH
HSV-2VIH
sévérité tableau
clinique
fréquence de l’excrétion génitale HSV-2
transmission HSV-2?
l’acquisition du VIH
transmission VIH?
• Études d’observation• Plausibilité biologique• Lien de causalité ?
Essais randomisés
Impact du VIH sur HSV-2Impact du VIH sur HSV-2
Impact du VIH sur l’herpes genital
Pas de VIH
VIH+
SIDA
P. Mayaud©
Effect of HIV on HSV-2 genital shedding
Bi-weekly CV HSV-2 DNA among:
• Panel 1: 22 HIV- women
• Panel 2: 68 HIV+ women
• Panel 3: 30 women taking HAART
HIV negative
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
HIV+ no HAART
0
5
10
15
20
25
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
HIV+ HAART
0
5
10
15
20
25
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12ANRS1285 study
Impact de l’HSV-2 sur Impact de l’HSV-2 sur l’acquisition du VIH-1l’acquisition du VIH-1
HSV-2 increases risk of HIV acquisition
– 2-3 fold overall increased risk (Freeman 2006, Wald 2002)
– 5-fold increase in per-contact risk (Rakai) (Gray 2004)
– Estimated PAF in SSA – 30-50% new HIV infections due to HSV-2 (Wald & Link 2002)
– 70% new HIV-1 acquisition in men and 22% in women in Mwanza, Tanzania (del Mar Pujades 2001)
Impact de l’HSV-2 sur la Impact de l’HSV-2 sur la transmission du VIH-1 ?transmission du VIH-1 ?
Influence of Genital UlcerationsHIV-1 transmission probability per sexual intercourse in
sero-discordant couples in Rakai, Uganda (Gray, Lancet 2001)
0
0.001
0.002
0.003
0.004
0.005
0.006
<1,700 1,700 – 12,500 12,500 – 38,500 > 38,500
Without ulcerationWith ulceration
Plasma HIV-1 load in infected partner (copies/ml)
Tra
nsm
issi
on p
roba
bilit
y pe
r co
ital a
ct
Plausibilite biologique ?• Correlations entre excretion genitale de l’HSV-2 et du
VIH-1 et entre les quantites des virus (Mbopi-Keou, JID 2000; McClelland, AIDS 2002)
• Augmetation du portage viral en VIH lors d’episodes cliniques herpetiques (Schacker, JAMA 1998)
• Augmentation de la charge virale plasmatique du VIH-1 pendant des episodes cliniques (Mole, JID 1997)
• Afflux de lymphocytes CD4+ dans les lesions a HSV-2 (Cunningham, J Clin Invest 1985)
• Transactivation de LTR et tat du VIH-1 par des proteines d’HSV-2 proteins (Mosca 1987; Albrecht 1989; Margolis 1992; Golden 1992)
• Co-infection possible dans les meme cellules (ex. keratinocytes (Heng, Lancet 1994)
• Role des cytokines?
Episodic HSV-2 Therapy: Reduced HIV Levels in Lesions & Blood Plasma
Schacker, JAMA 1998 Schacker, J Infect Dis 2002
Lesional HIV shedding
Blood plasma HIV
Treatment options for HSV-2Treatment options for HSV-2
• Episodic HSV therapy– decreased severity of lesions– faster healing process (~4d vs. 5-6d)– reduced HSV shedding (1d vs. 3d)– no change in recurrence rate
• Suppressive HSV therapy– psychosocial benefits– reduction of frequency of recurrences by
60-80% – reduction of HSV shedding: 94%
reduction from 5.8 to 0.7 percent of days of cultures
– 50% reduction in transmission of clinical disease between HSV discordant partners Corey, 2005
HSV-2 & VIH-1: Recherches en cours• Traitement suppressif de l’HSV-2 & susceptibilite au VIH-1
– Est-ce que le traitement suppressif parmi les groupes a risque peut entrainer une diminution du risque d’acquisition du VIH ?
– NIH HPTN 039: essai multi-centique; Essai Wellcome Trust a Mwanza, Tanzanie
• Traitement suppressif de l’HSV-2 & HIV infectiosite du VIH-1– Est-ce que le traitement suppressif des personnes co-infectees par le VIH et l’HSV-2 peut
reduire le risque de transmission du VIH ?– BMGF: Essai “Partners in Prevention” chez les couples seri-differents en Afrique
• Traitement suppressif de l’HSV-2 et impact sur la l’excretion du VIH-1 au niveau genital et plasmatique
– Burkina Faso (ANRS) et Afrique du Sud (Wellcome Trust)– Charge virale plasmatique (& CD4) comme marqueurs de la progression clinique – Excretion et charge virale genitales comme marqueurs de l’infectiosite – Suppression de l’HSV-2 sous HAART
• Traitement episodique de l’HSV-2 & infectiosite du VIH-1– Est-ce que le traitement episodique ajoute au traitement syndromique des ulcerations peut
reduire l’infectiosite des patients seropositifs au VIH-1 ?– Ghana et Bangui (ANRS); Malawi (UNC/LSHTM); Afrique du Sud (CDC/LSHTM)
Transmission studies and sheddingPossible mechanisms involved in impact
of HSV therapy on HIV
HSV Rx
HSV+ HIV+
patient
HIV plasma viral load
HSV shedding
Indirectly reduce
risk of OI
HIV seroconversion
in sexual partner
HIV shedding
Etudes ANRS en AfriqueEtudes ANRS en Afrique
Burkina : CROI Fev 06; IAC Aout 06; Nagot et al. NEJM (accepted); Ouedraogo et al. AIDS 2006.
Ghana/Bangui data: IAC Aout 06; IUSTI Oct 06; IHMF Oct 06.
Prévention de la transmission sexuelle Prévention de la transmission sexuelle du VIH par un traitement antiherpétiquedu VIH par un traitement antiherpétique
ANRS 1285: traitement suppressif continu (Valacyclovir) - Prévention des réactivations HSV-2 symptomatiques et asymptomatiques- Chez des femmes traitées (ANRS 1285 b) ou non traitées(ANRS 1285 a) par des ARV au Burkina Faso= Essais explicatifs
ANRS 1212: traitement des épisodes symptomatiques (Acyclovir) dans le cadre d’une approche syndromique au Ghana et en Republique Centrafricaine= Essai pragmatique
____________________________________________ 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165
days
Baseline phase Treatment phase
P or V
PLWHA associationsFSW cohort Screening
ANRS 1285b
(N = 2 x 30)
ANRS 1285a
(N = 2 x 68)HAART*
* First line: AZT or stavudine [d4T] + lamivudine [3TC] + efavirenz [EZV]
Outcomes:• genital HIV-1• plasma HIV-1• genital HSV-2• GUD
ANRS 1285: Overall Study Design
ANRS 1285a: Baseline characteristics
Placebo
(n=68)
Valacyclovir
(n=68)
Mean age (y) 32.5 31.5
Median CD4 count (/µL) (IQR) 435 (319-637) 451 (339-683)
Mean plasma HIV-1 RNA (CI) 4.66 (4.5-4.8) 4.29 (4.0-4.5)
N gonorrhoeae/C trachomatis 2 (3.0%) 1 (1.5%)
Trichomonas vaginalis 4 (5.9%) 1 (1.5%)
Bacterial vaginosis 23 (34%) 23 (35%)
Active serological syphilis 0 1 (1.5%)
0.2
.4.6
.8P
roport
ion o
f w
om
en s
heddin
g H
IV
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
placebo vacv
ANRS 1285aProportion of women with detectable genital Proportion of women with detectable genital
HIV-1 RNA by visit, treatment arm and study phaseHIV-1 RNA by visit, treatment arm and study phase
Baseline phase Treatment phase
ANRS 1285: Impact on HIV-1ANRS 1285: Impact on HIV-1
1285a
(N=136)1285b(N=60)
1285b
(base. shed.)(N=30)
Genital HIV-1 RNA
Frequency
Quantity (log10 copies/mL) - 0.29 - 0.71
Plasma HIV-1 RNA
Frequency
Quantity (log10 copies/mL) - 0.53 - 0.41
Effect increased over time: -0.11 log10 (CI: 0.06, 0.16) every 2 weeks for genital HIV-1 and -0.10 log10 (CI: 0.06, 0.14) every month for plasma HIV-1 RNA (p<0.001)
ANRS 1285: Impact sur HSV-2 et ulceresANRS 1285: Impact sur HSV-2 et ulceres
• Femmes ne prenant pas HAART (1285a):– Réduction de l‘ ADN HSV-2 génital de 65%
(passant de 54% a 19% des visites)– Réduction de la survenue des ulceres de 84%
(passant de 28% a 4.4% des visites)
• Femmes sous HAART (1285b):– Détection moindre de l’ADN HSV-2 au niveau
génital (10% des visites sous placebo), réduction fréquence (-70%) et quantité (-1.2 log)
– Survenue de seulement 2 ulceres (dans le bras placebo)
Discussion ANRS 1285Discussion ANRS 1285
• Lien de causalite entre HSV-2 et replication du VIH-1– Prouve! Persistant meme sous HAART– Mecanismes potentiels du valacyclovir sur VIH-1:
• Role indirect (pas d’effet pharmacologique escompte)• Role des lesions et des interactions biologiques (voire
systemiques?)• Impact sur d’autres Herpesviridae (HSV-1, CMV, EBV,
HHV-6)?
• Impact du valacyclovir sur l’excretion genitale du VIH-1 – Suffisant pour reduire la transmission du VIH-1?
– Attendre les resultats d’autres essais, surtout ceux parmi des couples sero-discordants
ANRS 1285 a et b: Synthèse
• Premiers essais démontrant une relation causale entre HSV-2 et la réplication du VIH-1 et un impact potentiel sur la transmissibilité du VIH
• Impact du VACV sur l’ARN VIH-1 plasmatique (↓0.6 log10 c/mL)
- Pas d’effet antiviral direct de l’ACV sur le VIH-1- VACV prévient les réactivations HSV responsables d’une augmentation de la réplication du VIH-1
• Impact du VACV sur l’ARN VIH-1 génital (↓0.4 log10 c/mL) - Lié à la baisse du portage plasmatique et génital en
ARN VIH-1 (y compris sur réplication génitale résiduelle en cas de traitement ARV)
ANRS1212:ANRS1212: Baseline data (N=441)Baseline data (N=441)
HSV-2 sero+ 79%HIV-1 sero+ 47%Dually sero+ 41% HSV-2 ulcer 50% (only 3% have bacterial etiol.)HIV+/ulcer HSV-2 27% (N=118)
SM+Placebo
(n=64)
SM+ACV
(n=54)
Mean age 31.4 30.8
Median CD4 count (/µL) (IQR) 188 (72-519) 194 (92-548)
Mean plasma HIV-1 RNA (CI) 4.5 (4.1-4.9) 4.7 (4.3-5.1)
Taking HAART 5 (8%) 6 (11%)
Experienced GUD last year 27 (42%) 25 (47%)
ANRS 1212: ANRS 1212: Impact de l’ACV sur la fréquence de la Impact de l’ACV sur la fréquence de la
détection de l’ARN VIH-1 détection de l’ARN VIH-1 cervico-vaginal cervico-vaginal à J7à J7
67 65
81
69
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
D0 D7
SM+Placebo
SM+ACV
%
RR*=0.93 (0.8 - 1.1)
* Adjusted for site and baseline CV HIV-1 RNA
ANRS 1212: ANRS 1212: Impact de l’ACV sur la fréquence de la Impact de l’ACV sur la fréquence de la détection de l’ARN VIH-1 détection de l’ARN VIH-1 lésionnellésionnel à J7 à J7
63
21
69
16
0
10
20
30
40
50
60
70
80
D0 D7
SM+Placebo
SM+ACV
%
RR*=0.75 (0.3 – 1.2)
* Adjusted for site
ANRS 1212: Proportion de femmes avec detection d’ARN VIH-1 et d’ADN HSV-2 au niveau genital (parmi les femmes seropositives avec ulceration herpetique)
010
2030
4050
6070
80%
wom
en w
ith g
enita
l HIV
-1 R
NA
0 2 4 7 14 28
%HIV genital shedding - Group 1a
Placebo arm Acyclovir arm
010
2030
4050
6070
80%
wom
en w
ith g
enita
l HS
V-2
DN
A
0 2 4 7 14 28
%HSV2 genital shedding - Group 1a
Placebo arm Acyclovir arm
ARN VIH-1 genital ADN HSV-2 genital
ANRS 1212:ANRS 1212: Guerison des ulceresGuerison des ulceres
Impact de l’ACV parmi les femmes seropositives avec ulceres herpetiques (P=0.10) Pas d’impact sur l’ensemble des femmes seropositives
Guerison plus rapide chez les femmes avec CD4 >500 (P=0.0002)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 10 20 30analysis time
arm = Placebo arm = Acyclovir
time to ulcer healing by arm
ANRS 1212: Synthèse
• Le traitement des épisodes d’herpès génital par ACV est sans effet mesurable sur l’excrétion génitale du VIH-1– Traitement tardif?– De durée insuffisante (5 jours)?– Effet retardé sur l’excrétion génitale ? – Choix inapproprié du critère de
jugement?
Essais ANRS 1285 et 1212: Synthese
• ANRS 1285: Essais « preuve de concept »: pas d’implications directes en Santé Publique
• ANRS 1285 et 1212: Relation causale entre réactivations HSV-2 et excrétion génitale du VIH-1. Le traitement antiherpétique des épisodes symptomatiques semble insuffisant pour réduire l’excrétion génitale du VIH-1.
• Pathogenèse: implication des réactivations asymptomatiques d’autres virus herpétiques (CMV, EBV, HSV-1, VZV, …) ?
• Relation causale entre HSV-2 et excrétion génitale du VIH-1 (« transmissibilité ») implique-t-elle une relation avec la transmission du VIH? (attendre essais en cours)
Transmission studies and sheddingPossible mechanisms involved in impact
of HSV therapy on HIV
HSV Rx
HSV+ HIV+
patient
HIV plasma viral load
HSV shedding
Indirectly reduce
risk of OI
HIV seroconversion
in sexual partner
HIV shedding
?
Benefice clinique ?
Implications pour les Implications pour les Programmes de Controle et Programmes de Controle et
la Recherchela Recherche
Implications
• Traitement suppressif pour les personnes seropositives au VIH+– Reduction de la transmission du VIH ?– Ralentir la progression de la maladie? – Reduction du nombre d’episodes et de la transmission de l’HSV-2
aux partenaires (Corey, NEJM 2005 parmi VIH-)– Comment identifier et comment cibler? (frequence recurrences? CD4?)– Couts++ (US$40/an)
• Traitement episodique– Algorithmes de l’OMS: ajouter ACV si prevalence HSV2 >30-40%– Benefice clinique pour les seropositifs – introduire test VIH+++– Impact moindre au niveau de la transmission du VIH-1
• Que proposer aux personnes sous HAART?– HAART reduit la frequence & severite des episodes cliniques mais
pas le shedding– VACV cible le shedding residuel – importance pour transmission et
la selection des variants mutants?
Potential role of HSV-2 in HIV transmission and Potential role of HSV-2 in HIV transmission and disease progression and the place of HSV-2 disease progression and the place of HSV-2
therapytherapy
HIV
RN
A in
Sem
en
HIV
RN
A in
Sem
en
(Log
(Log
1010 c
opie
s/m
l) c
opie
s/m
l)
Acute Infection
Acute Infection
3 wks3 wks STI Episode
STI Episode
STI Episode
STI Episode AIDSAIDS
22
33
44
55
HAART
Adapted from Cohen & Pilcher, JID 2005
ACV
?
ANRS 1285 (PI: Nicolas Nagot) - Centre Muraz, Bobo-Dioulasso, Burkina Faso- LSHTM, UK- CHU de Montpellier & UMR145 (IRD-UM1), France
ANRS 1212 (PI: Laurent Belec) - INSERM U743, Paris, France- LSHTM, UK- CNRMST/SIDA, Bangui, Central African Republic- WAPCAS, Accra & Kumasi, Ghana- University of Sherbrooke, Canada- Institut Pasteur, Paris, France
AcknowledgementsConnie Celum, Univ WashingtonFrancis Ndowa, WHO/RHR/STIJamie, Robinson, GSK R&D
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