"L'artère dans tous ses états : intérêt d'un blocage
efficace du SRA"
Luc ROCHETTEDIJON
Choisir un IEC : 50 000 patients témoignent
Collège National des Cardiologues FrançaisParis – Octobre 2009
L’ARTERE DANS TOUS SES ETATS
CROI SSANCE
MATURI TE
VI EI LLI SSEMENT
PHYSIOPATHOLOGIE-Athérosclérose- Diabète-Hypertension
PREVENTION- Nutrition- Pharmacologie
CROI SSANCE
MATURI TE
VI EI LLI SSEMENT
HistomorphométrieHistomorphométrie
Jeunes2 mois
Adultes6 mois
Vieux21 mois
HE X20
HE X200
Oudot et al. FRBM 2006
Récepteurs AT1
Se
mi-
qu
anti
tati
ve
sc
ore
1o
f A
T e
xpre
ssi
on
Young Adult Old
AT1
0
0,5
1
1,5
2
2,5 *** ***
***
Oudot et al. FRBM 2006
Young Adult Old0
10
20
30
40
CP
(
UA
/mg
ve
sse
l)
*****
Stress oxydatif
Vaisseaux
Sicard et al. Free Rad Res 2008
Oudot A et al. NADPH oxidases are in part responsible for increased cardiovascular superoxide production during aging. Free Radical Biology & Medicine 2006 ; 40 : 2214-2222
Stress oxydatif : NADPH oxidases
Paroi artérielleParoi artérielleet vieillissementet vieillissement
Normal Normal Pathologique Pathologique
Angiotensine II Activité
NADPH OxydasesStress oxydatif
radicalaire
DéfensesantioxydantesHTA
Protéasestissulaires :chymases
Systèmes enzymatiquesindépendants
Angiotensine II
Enzyme deconversion
G
AT1
G
AT1
EffetsEffets
Angiotensine I
Angiotensinogène
SystèmeRénine-Angiotensine
RénineProtéases
tissulaires :chymases
Systèmes enzymatiquesindépendants
Angiotensine II
Enzyme deconversion
G
AT1
G
AT1
EffetsEffetsG
AT1
G
AT1
EffetsEffets
Angiotensine I
Angiotensinogène
SystèmeRénine-Angiotensine
Rénine
IECPERINDOPRIL
Angiotensine IIAngiotensine II
AT1
NADPH oxydasesNADPH oxydases
Hypertension artérielleHypertrophie ventriculaire gauche
Insuffisance cardiaque
AT1-7
AngiotensineAngiotensine--(1(1--7)7)
??
????
O2 -
NAD(P)H NAD(P)+
p47
GTP
Rac
O2
NAD(P)H NAD(P)+
p67
p47
gp91phox p22phox
GTP
Rac
P
O2
Angiotensine IIAngiotensine II
AT1AT1
NADPH oxydasesNADPH oxydases
Hypertension artérielleHypertrophie ventriculaire gauche
Insuffisance cardiaque
AT1-7
AngiotensineAngiotensine--(1(1--7)7)
??
????
O2 -
NAD(P)H NAD(P)+
p47
GTP
Rac
O2
NAD(P)H NAD(P)+
p67p67
p47p47
gp91phoxgp91phox p22phoxp22phox
GTP
RacRac
PP
O2
LES SYSTEMES RENINE ANGIOTENSINE
- Système "circulant"- Systèmes tissulaires
SPECIFICITES
- Polymorphismes- Des enzymes- Des récepteurs
INTERACTIONS entre les différents systèmes
- SRA-bradykinines- SRA-NO synthases
desArg9-BK desArg10-Lys-BK
Kininase I
RB1RB2
KININES(BK, Lys-BK)
Ang I
Peptides inactifs(BK1-7, BK1-5)
Ang IIVasoconstriction
ProliférationApoptoseTrophicité
Kininase II (EC)
IEC
Interaction entre le SRA et le système BRADYKININES
Production NO : vasodilatation
Angiotensinogène Angiotensine-(1-7)
Angiotensine I
Angiotensine II
INHIBITEURSEnzyme de Conversion
Bradykinine
MétabolitesinactifsAT B2
ADMA
R
NOSNO L-Arginine
Angiotensine II NO
AT1NADPHoxydase
O2
-
GMP GMPc
VASODILATATIONANTIPROLIFERATION
VASOCONSTRICTIONPROLIFERATION
⊝
⊝
⊝
Endothélium
Cellules musculaireslisses vasculaires
Angiotensinogène Angiotensine-(1-7)
Angiotensine I
Angiotensine II
INHIBITEURSEnzyme de Conversion
Bradykinine
MétabolitesinactifsAT B2
ADMA
R
NOSNO L-Arginine
Angiotensine II NO
AT1NADPHoxydase
O2
-O2
-
GMP GMPc
VASODILATATIONANTIPROLIFERATION
VASOCONSTRICTIONPROLIFERATION
⊝
⊝
⊝
Endothélium
Cellules musculaireslisses vasculaires
Inhibiteur: Périndopril
Pharmacologie :"Science à tiroirs" ?
Effet classe des IEC ?
Affinité différente pour l’enzyme de conversion tissulaire
Localisation des effets au niveau des structures vasculaires
Spécificités d'actions
Tis
su
e p
ote
ncy
DD
50x1
0-11
PerindoprilatQuinaprilatRamiprilatEnaprilatFosinoprilatCaptopril
0
2
4
6
8
Ferrari R. Dialogues Cardiovasc Med 2004;9:71-92.
Affinité différente pour l’enzyme
de conversion tissulaire
J.L. Zhuo et al. Hypertension 2002;39:634-8J.L. Zhuo et al. Hypertension 2002;39:634-8
Localisation des effets au niveau des
structures vasculaires
- Endothelial ACE binding- Adventitial ACE binding
"Perindopril alters vascular ACE, AT1 receptor and NO synthase expression in patients with CHD"
Rôle majeur des endothéliums dans l'action des IEC
EQUILIBRE
R R
PGI2 EDRF
NOAUTRES
EDRF EDHF
ENDOTHELINE
ANGIOTENSINE II
TXA2
O2-.
K
Ca++
GMPcAMPc
EQUILIBRE
INHIBITION STIMULATION
RELAXATION CONTRACTION
CROISSANCE CELLULAIRE
NO synthases
Böger H. Cardiovasc. Res. 2003 ; 59 : 824-33
Inhibiteurs endogènes des NO-Synthases ADMA Asymetric DiMethylArginine
Zeller M et al. ATVB 2008
Akira Ito et al. Jpn Circ J 2001;65:775-8Akira Ito et al. Jpn Circ J 2001;65:775-8
P : Périndopril
L : LosartanB : Bisoprolol
Patients with essential hypertension – 4 weeks
REDOX
RED
RED
OXOX
Quiescence Adaptation Prolifération APOPTOSE
NutritionSignalisationRedox
OX
RED
Thérapeutique
PATHOLOGIES
MITOSE
Le stress oxydatif radicalaire : l'équilibre Redox
TNFaIL-1IL-8 IL-12IL-15IFNg M-CSFMCP-1IL-18
IL-4IL-13IL-6IL-10TGFbIL-18BP
Balance inflammatoire
Hospice de Beaune (Bourgogne) : Jugement Dernier
Ceconi C et al. Ceconi C et al. Cardiovasc Drugs Ther. Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21:423-429.2007;21:423-429.
* * PP<0.001 vs apoptose provoquée<0.001 vs apoptose provoquée
10.10.00
7.57.58.88.8
9.59.5
4.34.3
00
66
1212
1010
44
Taux Taux d’apoptosd’apoptos
e (%)e (%)
22
88
10.710.7
0.80.8
perind
opril
perind
opril
ram
ipril
ram
ipril
quin
april
quin
april
tran
dola
pril
tran
dola
pril
enal
april
enal
april
cont
rôle
cont
rôle
Apopt
ose
Apopt
ose
prov
oqué
e
prov
oqué
e
PP<0.00<0.0011
PP<0.001<0.001
PP<0.001<0.001
PP<0.001<0.001
**
Effet de différents IEC sur le taux d'apoptose endothéliale
Moelleosseuse
CellulesProgénitrices
CellulesEndothéliales(vaisseaux)
CellulesProgénitrices
Cellulesneuronales
Cellules progénitrices
Cellulessanguines
Myocytes (muscles)(cœur)
Cartilageos
Mésenchymateuses
CellulesSouches
(C.S.)(C.S.)•M A P C
MultipotentAdult
ProgenitorCells
•Hematopoeitiques
Exercice
Transdifférenciation ?
Cellules souches – Cellules progénitrices
Périndopril
* P <0.05 versus WKY; *** P <0.001 versus WKY; † P <0.05 versus SHR; *** P <0.001 versus WKY-Isch; † P <0.05 versus SHR-Isch.
0
50
100
150
200
vs. % of cells double positive for C-Kit/CD34 in WKY Ctr
WKY SHR SHRPer
SHRLos
Ctr
***
†
***
Isch
WKY SHR SHRPer
SHRLos
†
***
***
Limb Ischemia increased the number of circulating EPCs Perindopril increased the number of circulating EPCs in the SHRLosartan had no effect on the number of circulating EPCs
Circulating EPCs
Sylvestre and Lévy. European Heart Journal Supp. (2009) ; 11 (supplement E) : E17-E21.
L’ARTERE DANS TOUS SES ETATS PROTECTIONPHARMACOLOGIQUE PERINDOPRIL
Sous PERINDOPRIL:Inhibition adaptée du SRA
Mise en jeu des processus de protection vasculaire
A court termeA long terme
Protection sur les endothéliumsAction sur les NO synthases
Action sur les potentiels RedoxMobilisation des cellules progénitrices endothéliales
Top Related