Intérêt d’un diagnostic Précoce d’un Rhumatisme
Inflammatoire
Dr Olivier Brocq
Rhumatologue
Centre Hospitalier Princesse Grace
Monaco
Polyarthrite Récente
• Prévalence estimée à 0, 25 à 0, 50 %
• Début : femme, 30 à 50 ans
• Polyarthrite ou oligoarthrite
• Bilatérale, symétrique
• Horaire inflammatoire: DM
POLYARTHRITE RHUMATOIDE
Nodule rhumatoïde Nodule rhumatoïde pulmonaire
Polyarthrite rhumatoïde• Diagnostic précoce indispensable• Traitement précoce• Diagnostic clinique:
-aucune déformation
-diagnostic clinique
-valeur de l’interrogatoire
• Diagnostic parfois difficile:
-nombreux diagnostics à éliminer
-problème des rhumatismes inflammatoires non classables
Polyarthrite Rhumatoïde• Contexte clinique:interrogatoire -traumatisme psycho-affectif récent -accouchement récent (10%) -réponses négatives aux autres
questions de la check liste:polyarthrite « nue »• Symptomatologie clinique -douleurs articulaires de type inflammatoire -topographie,fixité,symétrie
-aucune déformation -peu de signes objectifs -valeur de l’atteinte tendineuse
Polyarthrite Récente
• Poignets, MCP, IPP (jamais IPD: Pso)
• Ténosynovites
• Grosses articulations : genoux, coudes , chevilles
• Début: rarement AEG, Fiévre
nodules
La démarche diagnostique se fait en 3 étapes
• 1ère étape : « PR possible » Reconnaître un• rhumatisme inflammatoire• débutant pouvant• correspondre à une PR.
• Recherche la présence :– de 2 articulations gonflées, – d’un dérouillage matinal > 30 minutes sur les articulations périphériques, – et d’une douleur à la pression transverse des avant-pieds (signe de Gaeslen ou squeeze
test).• Le bilan biologique minimal comporte :
– VS, CRP, hémogramme, bilan hépatique et rénal, FR, anti-CCP, AAN et analyse du liquide articulaire.
• Le bilan radiographique minimal comporte : – radiographie des mains et poignets de face, des pieds de face et du thorax.
Check liste des questions à poser
• Facteurs déclenchants• Signes cutanés• Syndrome sec• Troubles digestifs• Troubles oculaires• Aphtose• Troubles uro-génitaux• Talalgie• Orteil en saucisse
• Transfusion sanguine• Vaccination• Syndrome de Raynaud• Infection ORL• Antécédents
chirurgicaux• Antécédents familiaux• Prises médicamenteuses
La 2e étape : diagnostic différentiel
• Polyarthrites d’origine infectieuse• Polyarthrites bactériennes : rechercher la présence d’une endocardite ou d’une
polyarthrite gonococcique.• Arthrites virales : rechercher la présence d’une hépatite (dosage des transaminases)
et d’une infection par le VIH.
• Spondylarthropathies• Rechercher les signes évocateurs de spondylarthropathies : radiographies des
articulations sacro-iliaques. HLA B 27• Autres rhumatismes inflammatoires
• Pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) : diagnostic différentiel principal de la PR chez le sujet âgé.
• Polyarthrite oedémateuse : chez le sujet âgé ++ • Arthropathies métaboliques : goutte, chondrocalcinose poly-articulaire.
• Connectivites• Lupus érythémateux aigu disséminé : surtout chez la femme jeune. AAN• Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif : difficile à identifier• Sclérodermie systémique et connectivites mixtes : tableau clinique de début proche
de la PR
Polyarthrite: micro cristalline
• Goutte: svt ATCDStophuscause : excès, traitement hyper uricemiantcristaux d’urate de sodiumHyperuricemie
• Chondrocalcinose articulaire:Sujet âgé, genoux poignetsRx: CCA, cristaux de pyrophosphate de calcium
Rhumatisme paranéoplasique
• Polyarthrite aiguë fébrile du sujet âgé
• AEG
• Contexte: tabac, alcool
• Examen clinique
• Para clinique: Rx, marqueurs, scinti
• Sd pierre Marie: apposition périosté
Origine iatrogène
• Médicamentslupus induits: anticonvulsivants, B-, DPVascularites: ATB, AINS, …Arthralgies: quinolones
• Vaccins:BCG thérapie intra vésicaleRORAnti hépatite, grippal
La dernière étape = PR probable
Objectif devant une PR « probable »
Objectif: rechercher les• facteurs pronostiques• d’évolution vers une PR chronique• et destructrice
• Critères de mauvais pronostic : – Lésions radiologiques initiales importantes– VS, CRP et FR élevés au moment du diagnostic– Présence d’anti-CCP
18
Examen clinique articulaire : les synovites
Les nouveaux critères de classification ACR/EULAR de la PR (2)
Atteinte articulaire (0-5)
1 grosse articulation 0
2-10 grosses articulations 1
1-3 petites articulations (grosses articulations non comptées) 2
4-10 petites articulations (grosses articulations non comptées) 3
> 10 articulations (au moins 1 petite articulation) 5
Sérologie (0-3)
FR négatif ET ACPA négatif 0
FR faiblement positif (1 à 3 x normale) OU ACPA faiblement positif (1 à 3 x normale) 2
FR fortement positif (> 3 x normale) OU ACPA fortement positif (> 3 x normale) 3
Durée des symptômes (0-1)
< 6 semaines 0
≥ 6 semaines 1
Biologie inflammatoire (0-1)
CRP normale ET VS normale 0
CRP anormale OU VS anormale 1
Si score ≥ 6 = PRACR 2009 - D’après EULAR/ACR Task forceLa Lettre du Rhumatologue
II -
PR
: c
lin
iqu
e -
Nou
veau
x cr
itèr
es34
Variable RR IC95 p
Titre anti-CCP (UI/ml)
≤ 25 1
> 25-100 4,4 (1,6-12,54) 0,005
> 100-250 9,4 (2,1-42,92) 0,004
> 250 13,64 (4,04-46,04) < 0,001
Titre FR IgM (UI/ml)
≤ 25 1
> 25-75 4,6 (2,0-10,6) < 0,001
> 75 19,2 (4,5-82,5) < 0,001
Plus les titres des autoanticorps FR et anti-CCP sont élevés et plus le risque d’évolution vers une arthrite persistante est important
Titres des anti-CCP et FR IgM et risque (RR) d’arthrite persistante
ACR 2009 - D’après Mjaavatten (334)
Valeur prédictive du titre des ACPA et de FR IgM (2)
La Lettre du Rhumatologue
II -
PR
: p
ath
ogén
ie -
Au
toan
tico
rps
30
Polyarthrite rhumatoïde au début• diagnostic précoce: intérêt• traitement de fond précoce efficace:
-diminution de la mortalité
-amélioration de la qualité de vie
-arrêt de l’évolution radiographique
(maximum pendant les 3 premières années)• limitation des lésions articulaires irréversibles
• progrès des biothérapies (Anti TNF /autres)• si échec methotrexate
La famille des Spondylarthropathies
SA
Rhumatismepsoriasique
SP desentéropathies
SAPHO
Arthrite réactionnelle
SP indifférenciées
* SA = spondylarthrite ankylosante
Retard diagnostic : 5-7 ans
Feldtkeller et al. Rheumatol Int. 2003;23:61–66.
Age des premiers symptômes / premier diagnostic
Le retard diagnostic : une réalité
Age en années
1er symptômes
1er diagnostic
Femmes (N=476)
0 10 20 30 5040 60 700
20
40
60
100
80
(%)
Hommes (N=920)
Anatomopathologie
Plusieurs phases dans le mécanisme
de l’enthésite:
Rachis (disque, ant CV, Art post, ..
Sacro-iliaques (peu de synoviale, bcp ligt)
autres sites (calcaneum, thorax ant, …)
– l'ostéite sous-chrondrale puis érosions :
l’'inflammation débute dans la zone intra-osseuse de l'enthèse
– l'ossification cicatricielle :
la destruction est vite remplacée par une reconstruction os
syndesmophytes
Comment faire le diagnostic de SPA ?
4 signes d’alerte :
1- Douleurs rachidiennes (surtout lombo-fessières, parfois dorsales et cervicales) avec réveils nocturnes et enraidissement matinal.
2- Douleurs d’insertion tendineuse (enthésiopathie, talons ++) d’horaire inflammatoire
3- Oligoarthrite (atteinte des IPD)
4- Signes extra-articulaires (lésions psoriasiques, uvéite ou entéropathie inflammatoire)
La Peau
Les Yeux Le Colon
Critères de classification pour les SPA axiales :(chez les patients avec lombalgie à trois mois et
âge au début < 45 ans )
≥ ≥ 1 signe de SPA*1 signe de SPA*+ sacro iliite **+ sacro iliite **
HLA B 27 +HLA B 27 +Au moins deux autres signesAu moins deux autres signes
de SPA*de SPA*ou
** inflammation hautement compatible avec une sacro iliite à l’IRM ou une sacro-iliite radiographique définie suivant les critères de New York modifiés
n=649 patients lombalgiques
* Signes de spondylarthropathie
Rachialgie inflammatoireArthriteEnthésiteUveiteDactylitePsoriasisMaladie de Crohn Bonne réponse aux AINSHistoire familiale de SPAHLA-B27CRP augmentée
. Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009; 68:770-6; et 777-83
Diagnostic différentiel
• Contrairement à PR , SPA ne se voit pas
• Risque d’erreur par défaut ou par excès
• Lombalgie mécanique
• Pathologie discale (hernie, discite)
• Arthrose
• Fibromyalgie
• Tendinite
• Epiphysite de croissance
Radiographies
• Imagerie de 1ère intention
• Peu sensible au début de la maladie
• Erosions
• retard
Scanner des sacro iliaques• + sensible que les radios standards
• Meilleure analyse de la corticale / érosions
• - sensible que l’IRM
Scintigraphie osseuse
• Précoce, peu précise sur les lésions anatomiques
• cartographie
• Examen peu utile
IRM Corps Vertébraux : Progrès
• ROMANUS précoce :
HypoT1
HyperT2
par œdème médullaire et ostéite.
Atteinte ant., post. ou combinée
STIR
La Lettre du Rhumatologue ACR 2008 - D’après Weber (1968)
Quelle est la spécificité
des lésions inflammatoires IRM ? Comparaison des lésions observées sur IRM corps entier chez
– SA répondant aux critères de New York modifiés (n = 35)
– SA préradiologiques récentes (n = 25)
– Sujets sains (n = 35), appariés pour l’âge et le sexe
3 lecteurs entraînés pour la lecture des lésions rachidiennes
Seules les lésions validées par les 3 lecteurs ont été utilisées
pour évaluation
Fréquence des lésions inflammatoires
CILLésions inflammatoires
des angles
LILLésions inflammatoires
latérales
SA (New York modifié) 83 % 43 %
SA préradiologiques 72 % 20 %
Sujets sains 26 % 3 %!
Âge ≤ 45 ans
BASDAI ≥ 4
Sujet sain
Spondylarthrite : Pronostic
• poussées puis rémission
évolution possible vers l’ankylose
• Complications de l’ankylose
--> cyphose --> I Respiratoire
si fracture risque neuro +++
Coxite --> PTH
• Complications autres : uvéite, Cardiaque : IA
• Réduction activités sportives, qualité de vie
Les BiothérapiesDans la PR
Point en 2010
Dr Olivier Brocq Rhumatologue
Centre Hospitalier Princesse GraceMonaco
Decembre2010
PHYSIOPATHOLOGIE
Cytokines impliquées dans l'arthrite inflammatoire (1)
(1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 907-16 ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved.
Lymphocytes B
La Lettre du Rhumatologue
Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR
ACR 2009 - D’après Parks (614)
APC
LT reg
Antigène
TCR
IL-17
IL-6 etIL-6 R
IL-1
TNF
GM-CSF
ACPA
FR Inflammationsystémique
Inflammationsynoviale
RANK L
RANK
-
Ostéoclaste
Ostéoblaste
CD20
Destructionostéoarticulaire
BlocageGM-CSF
BlocageIL-17
Blocagetyrosine kinase
BlocageRANK L
LT
LB
III
- P
R :
th
érap
euti
qu
e
BlocageIL-1
BlocageIL-6 R
73
Recommandations PR
Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2005, Ahead of print
Education,
Exercices,
Orthèses,
Réhabilitation,
Associations
de patients,
Groupes d’entraide
Psychologie
Sulfasalazine
Methotrexate
Leflunomide
Anti-TNF
Ou
Autres biothérapies
Antalgiques
Corticoïdes locaux
Chirurgie
A
I
N
S
C
OR
T
I
S
ON
E
Revue systématique de la littérature sur la période 1995 à 2008
Différence pondérée des moyennes : méta-analyse sur 6 articles
La Lettre du Rhumatologue
Contrôle serré et stratégie prédéfinie METHOTREXATE REMISSION(1)
ACR 2009 - D’après Schipper (1621)
Le contrôle serré de la PR est indissociable d’une stratégie thérapeutique
prédéfinie
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0-0,2-0,4
Contrôle serré sans protocole prédéfini
Fransen, 2005
Fransen, 2003
Van Hulst, 2008Contrôle serrésans protocole prédéfini
Contrôle serréavec protocole prédéfini
Contrôle serréavec protocole prédéfini
Verstappen, 2007
Goekoop, 2009
Grigor, 2002
0,25 (IC95 : 0,03-0,46)
0,97 (IC95 : 0,64-1,3)
III
- P
R :
str
atég
ie
Différence moyenne dans le changement de DAS28
74
1994
Lancet. 1994 Oct 22;344(8930):1105-10. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis.
Institute of Rheumatology, Hammersmith, London, UK.
I.2 – Activité inflammatoire et/ou sévérité structurale
PR active et/ou évolutive sur le plan structural :
• Activité inflammatoire, persistante depuis au moins 1 mois, définie par :
– DAS28 > 5,1 ou DAS28 3,2 et corticodépendance*
ET
– Signes objectifs d’inflammation, cliniques (synovites)
ou biologiques (VS ou CRP)
• Evolutivité structurale, définie par l’apparition et/ou l’aggravation
des lésions sur 2 examens radiographiques successifsNiv. 1b / 4
I – Indication
I.3 – Insuffisance des Traitements antérieurs
• PR en échec du MTX, pris pendant au moins 3 mois à dose optimale tolérée (0,3 mg/kg/semaine sans dépasser 25 mg/semaine)
En cas d’intolérance ou de contre indication au MTX,
échec à un autre traitement de fond ayant une efficacité structurale (leflunomide ou salazopyrine),
maintenu(s) pendant 3 mois (leflunomide 20 mg/j – salazopyrine 40 mg/kg/j ou 2g/j)
• Exceptionnellement,
• PR sans traitement de fond, atteinte structurale précoce et sévère.
Niv. 1b / 4
I – Indication
I.4 – Comorbidités à rechercher représentant des CI
Contre indications relatives ou absolues : • Infections aiguës ou chroniques,
bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection par le VHB)
• Situations à haut risque d’infection - Ulcère cutané
- tuberculose latente
- Sepsis sur prothèse dans les 12 mois
- Cathétérisme urinaire à demeure
• Néoplasie, hémopathies
• , sauf carcinomes basocellulaires et cancers traités depuis plus de 5 ans et considérés comme guéris
• Mammographie, PSA, Hemocult
• Lésions précancéreuses, en l’absence de l’avis d’un cancérologue
• Maladie démyélinisante
• Insuffisance cardiaque
• Grossesse ou allaitement
Niv. 3-4
Recommandations : fiche patient• 1. En cas de suspicion d’infection, plusieurs situations peuvent se présenter :• Infection virale banale: sans modification du traitement du rhumatisme.• Infection virale plus sévère (grippe, herpès…) : le traitement par anti-TNF sera arrêté momentanément• Une prudence plus particulière sera nécessaire en cas d’herpès génital et de zona.. Infection virale active chronique (VHC, VHB) : anti-TNF est contre-indiquée sauf cas particulier.• Infection ou surinfection bactérienne non compliquée : anti-TNF arrêté momentanément, • Infection bactérienne sévère: anti-TNF sera arrêté momentanément
Tuberculose (reviviscence de tuberculose latente ou de novo). anti-TNF sera arrêté momentanément
• 2. Chez la femme en période d’activité génitale, une contraception efficace • En cas de grossesse, il est indispensable de nous joindre immédiatement.
• 3. En cas d’intervention chirurgicale ou de soins dentaires programmés, • mesures justifiées, arrêt de l’anti-TNF dans des délais suffisants ( 5 demies vies)• 4. En cas de vaccination, seuls les vaccins vivants (fièvre jaune, BCG) sont contre-indiqués• avec les anti-TNF. La vaccination anti-pneumococcique et contre la grippe sont recommandées.• 5. La surveillance : l’interrogatoire et de l’examen clinique, un bilan inflammatoire avec vitesse de• sédimentation et protéine C réactive, surtout si ces• paramètres étaient initialement augmentés. • suivi biologique comportant hemogramme , fonction heptaique et rénale• 6. En cas d’intolérance générale (réaction d’hypersensibilité systémique) potentiellement• imputable au traitement par anti-TNF, il est recommandé d’arrêter le traitement
Les anti TNF disponibles en 2010
Ac Anti TNFinfliximab REMICADE IVadalimumab HUMIRA SCcertolizumab CIMZIA SCgolimumab SIMPONI SC 2011 ?
Recepteur Solubleetanercept ENBREL SC
Inhibition des cytokines
(1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 907-16 ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved.
Cytokineinflammatoire
Interaction normale Neutralisation des cytokines
Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires
Récepteurde cytokine Récepteur soluble
Anticorpsmonoclonal
Anticorpsmonoclonal
Récepteur antagoniste
Cytokineanti-inflammatoire
Signal anti-inflammatoire(Suppression des cytokines pro-inflammatoires)
Pas de signal
Pas de signal
Signalinflammatoire
Dès la 2ème semaine, amélioration clinique rapide (p < 0,001)
A 3 mois, 62 % des patients ont une réponse ACR 20 versus 23 % dans le groupe placebo (p ≤ 0,01)Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):478-86.
PATIENTS MAL CONTROLES PAR UN TRAITEMENT DE FOND
EFFICACITE D’ENBREL SUR L’ACR 20
Pati
ents
(%
)
70 Réponse ACR 20
60
50
40
30
20
10
01 2 3 4 5 6
Mois
Dès la 2ème semaine
Enbrel (n = 78)
Placebo (n = 80)
Résumé des caractéristiques d’Enbrel
PR – Traitement : adalimumab D2E7 (adalimumab) : anticorps monoclonal anti-TNF humaniséRésultats radiologiques
ACR 2002 - D’après Keystone (468)
2,7
0,8**
0,1**
522400,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Sem.
0,3**
0,6*
1,3
* p 0,01 versus placebo
** p 0,001 versus placebo
Variation du score de Sharp total
** p 0,001 versus placebo
Var
iati
on
mo
yen
ne
PlaceboAdalimumab 20 mg/sem.Adalimumab 40 mg/2 sem.
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
0,4**
0,7
0,3
0,20**
1,7Érosions
Var
iati
on
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Sem.
0,5
0,5
0,4
0,10,1**
1,1
Pincement
52240
Var
iati
on
Impact de la prise en charge sur le nombre deImpact de la prise en charge sur le nombre deprothèses articulairesprothèses articulaires Polyarthrite / ArthrosePolyarthrite / Arthrose
Conclusion Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à partir de 2001 (concomitamment à l’apparition des biothérapies) Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes
• Institut d’information sur la santé en Espagne – Prothèses de genou et de hanche entre 1997 et 2005–
Nom
bre
de p
roth
èses
pos
ées
6 000
4 000
2 000
0
Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006
Disponibilitédes biothérapiesArthrose
Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006
100
80
60
40
20
Disponibilité des biothérapiesPR
La Lettre du Rhumatologue
Morbi-mortalité de la PR : baisse de la mortalité des PR
• 2 cohortes de PR de la Mayo Clinic
Caractéristiques 1 an après le diagnostic
– 1985-1994 : 147 PR, femmes : 69 %, âge : 58 ans durée PR : 17 ans, FR+ : 73 %, érosive : 21 %, VS : 35 mm/1 h tabac : 60 %, obésité : 22 %
– 1995-2007 : 463 PR, femmes : 69 %, âge : 56 ans durée PR : 6,3 ans, FR+ : 67 %, érosive : 29 %, VS : 30 mm/1 h tabac : 50 %, obésité : 47 %
ACR 2009 - D’après Crowson (1172)
Baisse de la mortalité durant la dernière décennie, indépendamment du sexe ou de la positivité du facteur rhumatoïde
0 2 4 6 8 10 12 14
0
20
40
60
80
100
Sur
vie
(%)
1995-20071985-19941975-19841965-19741955-1964
Durée d’évolution de la PR
HR ajusté* 0,67 (IC95 : 0,45-0,99)
p = 0,047* Sur l’âge et le sexe
I -
Ép
idém
iolo
gie
de
la P
R e
t d
es m
alad
ies
auto
-im
mu
nes
8
La Lettre du Rhumatologue
Morbi-mortalité de la PR : baisse de l’incidence de la maladie coronarienne
• 2 cohortes de PR de la Mayo Clinic
Caractéristiques 1 an après le diagnostic
– 1980-1994 : 349 PR, femmes : 68 %, âge : 56 ans, durée PR : 15 ans
FR+ : 66 %, érosive : 24 %, VS : 36 mm/1 h
Fumeur actuel : 28 %, obésité : 33 %
– 1995-2007 : 469 PR, femmes : 69 %, âge : 56 ans, durée PR : 6 ans
FR+ : 66 %, érosive à 1 an : 29 %, VS : 30 mm/1 h
Fumeur actuel : 17 %, obésité : 47 %
ACR 2009 - D’après Crowson (57)
0 2 4 6 8 10
0
5
10
15
Durée d’évolution de la PR
Inci
denc
e cu
mul
ée
des
coro
naro
path
ies
(%)
1980-1994
1995-2007
HR ajusté* : 0,59 (IC95 : 0,37-0,94)p = 0,025* Ajusté sur l’âge et le sexe
I -
Ép
idém
iolo
gie
de
la P
R e
t d
es m
alad
ies
auto
-im
mu
nes
10
2010• Rémission but ultime• Précocité thérapeutique = meilleur résultat• DMARD puis + anti TNF ?• Anti TNF + DMARD puis DMARD ?• Rémission PR ancienne 9 et 25%• Rémission PR récente 50%
– Comet : mtx / etanercept + mtx: rémission 28% / 50%– Premier : adalimumab/ mtx/ mtx + adalimumab: idem– Best ( 4éme bras) infliximab + mtx
Risque infectieux des anti-TNF
267Aspergillose
565166Total
12137
Histoplasmose, pneumocystose
5973Candidose
272Listériose
3711
Mycobactériose atypique
29536Tuberculose
Cas déclarésCas déclarés
Environ 400 000Environ 150 000
Population exposée
(Estimation FDA, IMS)
InfliximabEtanercept
Recherche tuberculose par test cutané ou sanguin
La Lettre du Rhumatologue
Infection et biothérapies (1) : étude CORRONA
• Données sur 18 305 PR aux États-Unis représentant 32 911 p-a
– 586 infections avec hospitalisations, 21 258 infections ambulatoires
ACR 2009 - D’après Curtis (2059)
Infections graves
HR ajusté* (IC95)
DMARD classique
1
Anakinra 0,9 (0,6-1,3)
Abatacept 0,9 (0,7-1,1)
Rituximab 1,1 (0,9-1,3)
Étanercept 1,0 (0,9-1,1)
Adalimumab 1,0 (0,9-1,1)
Infliximab 0,9 (0,8-1,0)
Facteurs associés aux infections graves
HR ajusté* (IC95)
Âge 1,01 (1,00-1,02)
mHAQ, par unité 2,08 (1,66-2,62)
Nombre de DMARD antérieurs 1,11 (1,00-1,23)
Durée de la PR, par an 1,02 (1,01-1,04)
Prednisone (mg/j) 1-2,5
3-4
5-9
> 10
0,91 (0,49-1,71)
1,54 (0,80-2,99)
2,08 (1,49-2,89)
3,77 (2,63-5,40)
Antécédents infectieux 2,41 (1,72-3,37)
Diabète 1,70 (0,24-12,24)
* ajusté sur le sexe, le tabagisme, l’activité de la maladie, le statut FR
* ajusté sur l’âge, le sexe, l’activité de la PR, le mHAQ, la durée PR, le diabète, la pathologie pulmonaire, la prednisone, les antécédents infectieux, le nombre de DMARD antérieurs
La fréquence des infections graves sous biothérapie (1 à 3/100 p-a) est proche de celle des DMARD conventionnels
Pas ou peu de différence entre les biothérapies en utilisation courante Part importante liée à des facteurs favorisants autres que la biothérapie
III
- P
R :
str
atég
ie -
Tol
éran
ce94
60
Vaccins possibles et contre-indiqués sous anti-TNF ou tout autre immunosuppresseur :
BCGROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole)VaricelleFièvre jaunePolio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques)
GrippeHépatites B et CVaccin PentavalentMéningocoquePneumocoqueFièvre TyphoïdePolio par voie injectable
Vaccins à éviterVaccins vivants
Vaccins autorisésVaccins inactivés
1. Fiches pratiques du CRI. Téléchargeables à l’adresse : http://www.cri-net.com
Vaccins conseillés sous anti-TNF : vaccin anti-grippal, vaccin anti-pneumococcique (chez les sujets à risque)…
Cancers et PR : avec les biothérapies
ACR 2006 – D’après Wolfe (1321)
–13 869 PR avec au moins un an de suivi, dont 6 597 sous anti-TNF: incidence de nouveaux cancers
OR [IC95] p
Tout cancer sauf de la peau 1,0 [0,8-1,2] 0,8
Sein 0,9 [0,5-1,3] 0,6
Prostate 0,9 [0,4-1,9] 0,7
Poumon 1,1 [0,7-1,8] 0,6
Vessie 0,5 [0,1-1,5] 0,2
Lymphome non hodgkinien 0,7 [0,3-1,5] 0,3
Leucémie 1,2 [0,5-3,1] 0,7
Côlon 0,8 [0,3-1,7] 0,6
Mélanome 2,3 [0,9-5,4] 0,07
Peau, hors mélanome 1,5 [1,2-1,8] < 0,001
Pas d’augmentation observée à ce jour du risque de cancers en dehors des cancers cutanés (non mélanome) : 80% baso cellulaires
Chirurgie
• Urgente
– Antibiothérapie de couverture
• Non Urgente :
– Arrêt des biothérapies avant selon la ½ vie
– Ne pas arrêter Methotrexate ou Leflunomide
– Antibiothérapie de couverture
Grossesse Envisagée
• Methotrexate : arrêt conception possible qlq jours >
• Arava : procédure d’élimination et contrôle sang
• Salazopyrine: aucun problème
Grossesse Envisagée
• Anti TNF arrêt selon ½ vie avant conception
– MAIS si découverte : rassurer car risque = pop générale
– Traitement possible en cours de grossesse sauf 9éme M
• RTX
• ABA
• TOCI
• KINERET
Paternité Envisagée
• Anti TNF
– Pas d’arrêt : conception possible
• Methotrexate
– Arrêt et possible après 3 mois
• Arava
– Pas d’arrêt : conception possible
• Salazopyrine
– Diminution de la quantité mais pas de la qualité
Interaction
• Pas d’association avec autres biothérapies
• Pas de vaccins vivants
• Aucune autre interdiction
• Prudence si infection sévère : arrêt anti TNF
• Mais pas d’interaction avec antibiotiques
Anti TNF: adalimumab (HUMIRA°), certolizumab CIMZIA
etanercept (ENBREL°), infliximab (REMICADE°)
Cellule Présentatrice d’antigène
Recommandations de l’ASAS/EULAR pour la prise en charge de la SPA
Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2005, Ahead of print
Education,
Exercices,
Thérapie physique,
Réhabilitation,
Associations
de patients,
Groupes d’entraide
AINS
Forme
périphérique
Forme axiale
SulfasalazineMethotrexate
Anti-TNF
Antalgiques
Corticoïdes locaux
Chirurgie
Th17Th17
N NK
M
Th1
Th1
CD4+
IL-23
IL-17
TNFIL-6IL-23
IL-12
IL-12Rβ1
IFNγ
IFNγR
IL-6TGF
Fibroblaste
Chondrocyte
Ostéoblaste
Cellule épithéliale
Cellule dendritique
Cellule épithéliale
Macrophage
Kératinocyte
IL-12/23R
IL-12/23R
Kératinocyte
1
IFNγ
2
3
4
5
SpA : physiopathologie
Recommandations de la SFR -Indications
Critères d’activité
* Compte sur 66 articulations
NAD* 3
NAG* 3
Forme à prédominance périphérique
Jugement global de l’activité par le médecin EN (0-10) > 4
Le jugement global de l’activité par le médecin sera fondé particulièrement sur la présence
• Synovites et/ou enthésites actives• Coxite active • Uvéite active ou récidivante• VS ou CRP élevée• Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM• Progression radiologique des lésions articulaires
Forme à prédominance axiale
BASDAI 4
Critères d’activité constatés depuis au moins 4 semaines à 2 visites d’intervalle
ET
ET
Recommandations de la SFR -Indication
Echecs aux traitements conventionnels
*** mono- ou oligo-arthrites, enthésites
** MTX ≥15 mg/sem, leflunomide 20 mg/j, SLZ ≥2 g/j
Forme à prédominance axiale
Echec à au moins 3 AINS,
incluant ou non la butazolidine,
à dose maximale recommandée
ou tolérée sauf CI pendant une
période de 3 mois
Forme à prédominance périphérique
Echec à au moins 1 traitement
de fond parmi MTX, LEF, SLZ à
dose optimale**, pendant au moins
4 mois
Si indiquées, échec à au moins
2 injections locales de
corticoïdes retard***
Forme à prédominance axiale
Echec à au moins 3 AINS,
incluant ou non la butazolidine,
à dose maximale recommandée
ou tolérée sauf CI pendant une
période de 3 mois
Forme à prédominance périphérique
Echec à au moins 1 traitement
de fond parmi MTX, LEF, SLZ à
dose optimale**, pendant au moins
4 mois
Si indiquées, échec à au moins
2 injections locales de
corticoïdes retard***
Formes Axiales
Etude Française: Infliximab en 200150 pts (39 ans, 38H + 12F) , suivi 6 M, 90%B27+
S0 S8
EVA 67 16 < 0.0001
Activité SPA 70 18 < 0.0001
BASDAI 57 16 < 0.0001
CRP 50 8 < 0.0001
--> 92 % répondeurs
Suivi : retraitement en moy : 8 Sem.
Dougados et al. OP-0014
Efficacité de l’ETN sur la talalgie des SpAEtude HEEL
• Etude randomisée contrôlée versus placebo
• SpA (critères d’Amor) avec talalgie
• Avec œdème osseux à l’IRM du talon
• Réfractaire aux AINS et traitementslocaux
• ETN 50 mg/sem. vs Placebo
• Evaluation S12
– évaluation globale patient (EVA 0-100)
– douleur (EVA 0-100)
– fonction (domaine fonction du WOMAC normalisé 0-100)
Effet de l’Etanercept sur les capacités respiratoiresdes SPA évoluée :
Etude randomisée en double-aveugle versus placebo (SPINE)Dougados et al
Etanercept (n=39)
Placebo (n=43)
*p=0,003
-150
-100
-50
0
50
100
150
200
+140
-50
(mL)
Variation absolue moyenne par rapport à l’inclusion
Moyenne ajustée (± ESM)
Capacité vitale pulmonaire
Résultats Explorations fonctionnelles respiratoires
Amélioration des capacités sportives
Arthrite costo vertébrale
* p<0.001; †p=0.001; ‡p=0.002Rudwaleit, et al. SAT0261
* Chronic uveitis defined as persistent uveitis with a symptom-free interval <3 months to the next relapse
Réduction des uvéites à 12 sem sousAdalimumab
58%*
68%*50%†
45%‡
68.4
176.9192.9
129.1
28.9
56
96.2
71.4
Patients withuveitis history
Patients with flaresin past 12 months
(n=106; 37.5-PYs)
Patients withsymptomaticuveitis at BL
(n=28; 10.4-PYs)
Patients withchronic uveitis
Flares before and/or at Baseline Flares during adalimumab treatment
(n=43; 14.0-PYs)(n=274; 86.6-PYs)
Flares/100-PYs
Survie globale des anti TNF
RP n = 46
PR n = 304
SPA n = 92
mois
P = 0.01
Survie anti TNF plus grande dans SPA / PR (p = 0.01)
Brocq et al , Jone Bone Spine 2007
EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE
CRITERES DE POURSUITE OU D’ARRET DU TTT
Recommandations de l’ASAS: Spondylarthropathie
Forme à Prédominance axiale
Forme à prédominance périphérique
Evaluation de l’efficacité ou de la non-efficacité du
traitement 6 à 12 semaines après le début du traitement
Le traitement sera considéré comme non-efficace et arrêté
si
* Les critères mPSARC pourront aussi être utilisés
Amélioration du BASDAI < 2 Amélioration du NAD < 30%
et NAG < 30% *
Conclusion
• Rémission : objectif raisonnable
• Traitement précoce donc diag précoce
• Surveillance
• Recherche
– 2020?: biothérapies orales?
Stratégiesuccessive
MTX 15 mg
MTX 25 mg
SSZ
Léflunomide
Stratégieadditive
MTX 15 mg
MTX 25 mg
MTX + SSZ
MTX + SSZ+ HCQ
Stratégieanti-TNF
MTX 25 mg+ IFX 3 mg/kg
IFX 10 mg/kg
SSZ
Stratégie combinaison
MTX 7,5 mg+ SSZ
+ prednisone60 mg 7,5 mg
MTX 25 mg
MTX + ciclosporineprednisone
Palier 1
Palier 2
Palier 3
Stratégie thérapeutique: étude BestPR récente
ACR 2005 – D’après van der Kooij (1865), van der Bijl (876) et Goekoop-Ruiterman (1448)
littératureBest Study PR récente: MTX + INF: groupe 4DAS 44 moyen à inclusion: 4.3Si DAS 44< 2.4 pdt > 6 mois: stop INFSi DAS 44 < 1.6 pdt > 6 mois: stop MTX
Apres 3 ans : 64 / 120 pts = stop INF, MTX +17 remissions sans tttpas de progression Rx
Apres 4 ans : 61 en rémission sans INF20 sans traitement
4 patients ont repris infliximab
Van der Kooij et al , ACR 2007, 658
Inhibition de l’IL 1: anakinra (KINERET°)
Cellule Présentatrice d’antigène
Inhibition de l’IL6: tocilizumab
Cellule Présentatrice d’antigène
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
******
******
******
******
******
******
4 mg/kg4 mg/kg+ MTX+ MTXN=213N=213
PlaceboPlacebo+ MTX+ MTXN=204N=204
8 mg/kg8 mg/kg+ MTX+ MTXN=205N=205
2020 5050 7070 2020 5050 7070 2020 5050 7070ACRACR
Patients DMARD IR: Patients DMARD IR: Réponses ACR20, ACR50, ACR70 à la semaine 24Réponses ACR20, ACR50, ACR70 à la semaine 24
PopulationPopulation ITTITT
*** p<0.0001, TCZ vs. placebo +MTX ou DMARD *** p<0.0001, TCZ vs. placebo +MTX ou DMARD
OPTIONOPTION LITHELITHE TOWARDTOWARD
8 mg/kg8 mg/kg+ MTX+ MTXN=398N=398
PlaceboPlacebo+ MTX+ MTXN=393N=393
4 mgkg4 mgkg+ MTX+ MTXN=399N=399
2020 5050 7070 2020 5050 7070 2020 5050 7070
************
******
******
PlaceboPlacebo+ DMARD+ DMARD
N=413N=413
2020 5050 7070 2020 5050 7070
8 mg/kg8 mg/kg+ DMARD+ DMARD
N=803N=803
******
******
******
26
48
59
24.5
60.8
27.0
50.656.3
11.0
31.0
44.0
9.0
37.6
9.7
25.1
32.2
2.0
12.0
22.0
2.0
11.0
12.6
2.9
20.5
Smolen J et coll. Lancet 2008 ; 371 : 987–997.Jones G et al, ACR 2008 présentation oraleGenovese et coll, A&R 2008; 58 : 20968-80
PlaceboPlacebo+ MTX+ MTX(N=158)(N=158)
4 mg/kg4 mg/kg+ MTX+ MTX(N=161)(N=161)
8 mg/kg8 mg/kg+ MTX+ MTX(N=170)(N=170)
****
PlaceboPlacebo+ MTX+ MTX(N=158)(N=158)
4 mg/kg4 mg/kg+ MTX+ MTX(N=161)(N=161)
8 mg/kg8 mg/kg+ MTX+ MTX(N=170)(N=170)
******
PlaceboPlacebo+ MTX+ MTX
(N=158)(N=158)
4 mg/kg4 mg/kg+ MTX+ MTX
(N=161)(N=161)
8 mg/kg8 mg/kg+ MTX+ MTX
(N=170)(N=170)
******
******
Patients avec réponse inadéquate aux anti TNF Patients avec réponse inadéquate aux anti TNF RADIATE - réponses ACR20, ACR50, ACR70 RADIATE - réponses ACR20, ACR50, ACR70
semaine 24 - semaine 24 - PopulationPopulation ITTITT
** p<0.01 *** p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX** p<0.01 *** p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX
10%4%
1%
30%
17%
5%
50%
29%
12%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Pourcentage (%)Pourcentage (%)de répondeursde répondeurs ACR20ACR20 ACR50ACR50 ACR70ACR70
Emery P et coll, ARD 2008; 67 : 1516-23
abataceptCellule Présentatrice d’antigène
Inhibition des Lymphocytes T : abatacept (ORENCIA°)
CTLA4-Ig: Abatacept (ORENCIA°)CTLA4-Ig en association au méthotrexate (MTX)
ACR 2002 - D’après Kremer (463)
Taux de réponse ACR
1,7
* p < 0,05 ** p < 0,001
ACR 50 ACR 70ACR 20
20
0
40
60
80
*10,5
**16,5
11,8
*22,9
**36,535,3
41,9
**60
Placebo + MTX
CTLA4-Ig 2 mg/kg + MTX
CTLA4-Ig 10 mg/kg + MTX
rituximabCellule Présentatrice d’antigène
Inhibition du Lymphocyte B : Rituximab (MABTHERA°)
ACR 2004 - D’après Emery (1762)
Rituximab
Rituximab + CTX
MTX
%
de
pa
tie
nts
av
ec
AC
R 2
0
80
70
60
50
40
30
20
10
00 20 40 60 80 100 120
Semaines
Rituximab + MTX
Réponses ACR 20 à 2 ans
Rituximab : évolution à 2 ans après administration unique Rituximab : évolution à 2 ans après administration unique
• Réponse ACR prolongéeet amélioration HAQ dans le grouperituximab + MTX (ACR 20 : 33 %à 2 ans)
• Déplétion lymphocytaire B
• prolongée et réductiondes facteurs rhumatoïdes
• Tolérance : profil et fréquenced’effets indésirables identiquesdans les 4 groupes
Rotation des Biothérapies
Etanercept Adalimumab Infliximab
Abatacept Rituximab Tocilizumab
-38±19
-12±19
éval. glob.
p=0,007
-37±22
-13±22
douleur
p=0,022
-23±14
-8±14
fonction
p=0,024
• 24 patients
– H 67%, âge 37±12,B27+ = 71%
• 12 ETN, 12 Placebo
• 5 sorties d’études
– 4 placebo pour inefficacité
– 1 ETN pour cellulite du pied ETNPlacebo-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
∆ a
bsol
u
Dougados et al. OP-0014, EULAR 2009
Efficacité de l’ETN sur la talagie des SpAEtude HEEL
Amélioration des capacités physiques et sportivesPar réduction de la calcanéite
Résultats du critère principal
(BASDAI)
*p=0,019Etanercept (n=39) Placebo (n=43)
-25
-20
-15
-10
-5
0(mm)
-19,8
-11,0
BASDAI
0
5
-5
-10
-15
-20
-25
S2 S4 S8 S12
(mg/L)
-15,4-17,0 -16,2 -15,7
-1,05 -2,01 -1,01 -1,28
*p<0,0001Etanercept (n=39) Placebo (n=43)
CRP
Variations absolues moyennes par rapport à l’inclusion
Moyenne ajustée (± ESM)
RésultatsInflammation (CRP)
0
-0,10
-0,20
-0,30
-0,40
-0,50
-0,60
-0,70
(cm)S2 S4 S8 S12
-0,27
-0,37
-0,57 -0,57
-0,17-0,23
-0,18 -0,20
*p=0,011Etanercept (n=39) Placebo (n=43) **p=0,008
Variations absolues moyennes par rapport à l’inclusion
Moyenne ajustée (± ESM)
RésultatsMobilité (BASMI)
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