Hépatite virale C
après la pénurie, gérer l’opulence
ECU-UCL et Cercles de MG de la province de Luxembourg
XIVème Colloque à Orval
Docteur JP Martinet
1
Rétrospective
• 1975¹xxxx
• 1987xxxx
• 1988xxxx
• IV 1989
• 1991xxxx
• 1996
• 1997
• 1998
• 2001
• Harvey J. Alter (NIH) : la plupart des cas d’hépatite post-transfusionnelle ne sont pas dus aux virus A ni B.
• Le clonage moléculaire permet l’éclosion de tests diagnostiques : M.Houghton, Qui-Lim Choo, G. Kuo (Chiron) & DW Bradley (CDC).
• HJ Alter confirme la présence d’un virus dans un groupe de patientssouffrant d’hépatite dite non A non B.
• Deux articles dans Science (244) annoncent le VHC.
• La FDA approuve l’IntronA (IFNα2-b) comme traitement de l’hépatite chronique C.
• La FDA approuve le Roferon (IFNα2-a, européen).
• La FDA approuve l’interféron de consensus d’Amgen.
• La FDA approuve la ribavirine en association avec l’IFN.
• Interférons pegylés + ribavirine : gold standard thérapeutique.
¹ Am J Med Sci ; 270
Taux de réponse aux traitements fondés sur l’IFN alpha
objectifs thérapeutiques
• Prévenir • Évolution cirrhotique
• complications de la cirrhose :
o Décompensation (ascite, ictère, hémorragie, encéphalopathie)
o Hépatocarcinome
o Besoin de transplantation
o Décès
• Traiter un mal sensible• Exceptionnellement : cryoglobulinémie
• Eradication virale• ≠ guérison !!! Régression de la fibrose ?
4
objectifs thérapeutiques
• Obtenir une réponse virologique soutenue (SVR)• SVR 24 : virémie indétectable 6 mois après la fin d’une bithérapie PR¹
• SVR 12 : virémie indétectable 3 mois après la fin d’une thérapie « moderne² »
• Jalons modernes• RVR ou rapid virological response ARN non détecté à la 4è semaine
• EVR ou early virological response à la 12è semaine :
o ARN non détecté (cEVR : complete EVR)
o ARN < - 2 log
o Sine qua non : STOP bithérapie PR si baisse virémique < 2 log
• eRVR ou extended RVR ARN non détecté aux 4è ET 12è s
5
¹ PegINF/RBV ² DAAs ± P ± R
tests de laboratoire
BIOLOGIE Transaminases (TGP) anormales Mon foie est « malade »
SÉROLOGIE Anticorps (EIA assays*) anti-VHC ⊕
« Je suis ou j’ai été en contact avec le virus C »
VIROLOGIE
qualitative
ARN viral plasmatique ⊕(NB : check limite détection)
« Le virus C réplique en moi »
VIROLOGIE
quantitative
Quantification de l’ARN viral (uniquement dans le cadre thérapeutique)
� Jalon d’arrêt au 12ème, 24ème ou 28ème semaines de thérapie antivirale
6* Actuellement, tous les EIAs font preuve d’une spécificité > 99%
>2012 : PegIFN alpha + ribavirine
• PegIntron (PegIFNα2b)• 1.5 µg / kg poids corporel / semaine
• Pegasys (PegIFNα2a)• 180 µg / semaine
• Copegus ou Rebetol (ribavirine)• efficacité si posologie ≥ 13.4 mg/ kg / jour
• 800 mg / j si G 2-3
• 1000 mg / j si G autres < 75 kg
• 1200 mg / j si G autres > 75 kg
7
Génotypes viraux
• Il y a six génotypes majeurs (1 � 6)
• Aucun génotype n’est doux pour le foie
• Sensibilité différentielle aux PegIFN / Riba– 45 %¹ de taux de succès thérapeutique² pour G 1-4-5-6
– 70-90 % de taux de succès thérapeutique pour G 2
– 50-70 % de taux de succès thérapeutique pour G 3
� Choix de la durée de traitement, de la posologie PR, voire d’initier ou non un traitement
8¹ : 30 % si race noire ; 30-35% si fibrose Metavir F3-F4² : défini par la SVR (cf. infra)
PegIFN alpha2 + ribavirine
0
10
20
30
40
50
60
70
ETR 65 68 67
SVR 47 47 54
standard Peg ,5 & Rbv800Peg 1,5 & Rbv
800
0
10
20
30
40
50
60
70
ETR 52 59 69
SVR 44 29 56
standard PegPeg & Rbv 1000-
1200
9Manns,- PegINFαααα2b – MSDLancet 2001
Fried,- PegINFαααα2a – RocheNEJM 2002
Différents types de réponses virologiques
10
0
1
2
3
4
5
6
7
-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72
RVR EVR
PR
Nul R
Relapser
BT
ARN
viral lo
g10
UI/
mL
NB : null R, BT et partial R = « non responders »
PegIFN alpha + ribavirine
• Effets secondaires– Arrêt du traitement : 10 à 15 %
• Syndrome grippal• Dysthymie (dépression, irritabilité, insomnie)
– Réductions de posologies• Neutropénie (< 1500 / fL) : réduction de dose si < 750 / fL• Thrombopénie : réduction de dose si < 50.000 / fL• Anémie (Hb < 10 g/dL dans 15% des cas). EPO non remboursée.
• Attitude• Anti-dépresseurs sérotoninergiques• Ne pas réduire trop vite les posologies• Expliquer ce qui se passe au malade
11
PegIFN alpha + ribavirine
• Ecueils majeurs
• faible SVR chez G1 et virémies >600.000 ui/mL
• finalement, pas de si bons résultats avec G3
• faible SVR chez les cirrhotiques, les co-infectés, les Noirs
• nombre croissant de rechuteurs (relapsers) et non répondeurs (répondeurs
partiels, lents, nuls)
12
Vers une nouvelle boîte à outils
• Mieux connaître le virus• 2005 : T. Wakita et coll.¹ ont réussi à reproduire des cellules infectées par
un replicon de G2.Un puissant outil pour étudier le cycle de vie viral C etdévelopper des stratégies antivirales.
• Connaissance en 2006 de la microstructure de toutes les protéines virales
• Concepts explorés• Dérivés de traitements actuels
• Vaccins préventifs et thérapeutiques
• STAT-Co Traitements dirigés contre les protéines encodées par le virus C (DAAs)
o Traitements dirigés contre les protéines de l’hôte (HTAs)
• Traitements généraux non directement antiviraux
13¹ Nat Med. 2005
2014 : la boîte à outils
1. PegIFNs• 2014, 2015…
• Pays émergents
• Relativement peu chers
• Toujours une des meilleures options pour éradiquer le G3
2. RBV• Toujours utile, sinon nécessaire
• ↓ durée Θ ↑ SVR ↓ rechutes
2014 : la boîte à outils
3. Inhibiteurs de protéase NS3-4ainhibiteurs de la maturation de la polyprotéine virale
4. Inhibiteurs de la synthèse de l’ARN viralTous les autres antiviraux directs (DAAs) et agents interférant avec les protéines de l’hôte (HTAs)
Inhibition de la réplication virale
Haute activité antivirale
Combiner ⇔ synergie
2014 : la boîte à outils
• les DAAs (directly acting antivirals)
Différences ⇒• Génotypes différents
• Barrière aux résistances : basse / haute
Résistances• Monothérapies à barrière basse : sélection de variants par substitution
d’AA dans les sites catalytiques des protéines virales.
• Résistances croisées � combinaisons de classes différentes
DAAs. 1/ inhibition de la protéase virale
3. Inhibiteurs de protéase (NS3-4a PI)– 1ère génération
• 1ère vague :
BOCEprevir G1 ; barrière basse aux R ; q 8-12 hr ; avec PR
TELAprevir
• 2de vague : G1, 2 & 4 ; pas pour G3 ; barrière basse aux R ; résistances croisées entre eux, et avec BOCE ou TELA
SIMEprevir
FALDAprevir,
ASUNAprevir, DANOprevir, SOVAprevir, VANIprevir, VEDROprevir, ABT-450, IDX320
12
34
5-11
DAAs. 1/ inhibition de la protéase virale
3. Inhibiteurs de protéase (NS3-4a PI)– 2de génération pangénotypique ; barrière haute aux R, mais
résistances croisées entre eux avec les générations précédentes
• MK5172
• ACH2684
– 3ème génération ?
12
13
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir
• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ)• Etude PROVE 1 : patients G1 naïfs nord américains
• TPV 750 mg tid après induction 1250 mg
� gare aux éruptions cutanées
19Protease Inhibition for Viral Evaluation McHutchison,- NEJM 2009
PR 48
PR12T 12
PR 24T 12
PR 48T 12
dropout
11%
21%
SVR
41 %
35 %
61 %
67 %
n
79
79
79
75
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir
• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) • Etude PROVE 2 : patients G1 naïfs européens
• TPV 750 tid après induction 1250 mg
� confirme le rôle irremplaçable de la ribavirine
20Hézode,- NEJM 360(18) 2009
PR 48
P12, noRT 12
PR 24T 12
SVR
46 %
36 %
60 %
69 %
n
78
82
81
82
PR12T 12
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir
• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) • Etude PROVE 3 patients G1 rechuteurs/BT/non répondeurs, 43% cirrhose
• TPV 750 tid après induction 1250 mg
☺ on peut retraiter les Rel / BT / NR
� confirme le rôle irremplaçable de la ribavirine
� drop out : 15% si TPV vs 4% sans TPV 21McHutchison,- NEJM 362(17) 2010
PR 48
PR 24T 12
SVR
14 %
51 %
53 %
24 %
n
115
113
111
114
PR 48T 24
P 24, noRT 24
Afin de vous aider à protéger votre confidentialité, PowerPoint a bloqué le téléchargement automatique de cette image.
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir
• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ)• Etude Advance : patients G1 naïfs. 24 semaines suffiraient-elles ?
22
S. Levine, AASLD Boston nov 2010
SVRoverall
69 %
75 %
44 %
bras
T12+PR
PR
T8 + PR
SVRF3-4
62 %
33 %
SVRNoirs
62 %
25 %
SVRLatinos
74 %
39 %
Afin de vous aider à protéger votre confidentialité, PowerPoint a bloqué le téléchargement automatique de cette image.
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir
• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) • Etude Illuminate Phase III. G1 naïfs. La cinétique virale importe.
23
Sherman, AASLD Boston nov 2010
SVR100
80
60
40
20
ITT
72
eRVR+T12PR24
92
eRVR+T12PR48
88
eRVR-T12PR48
64
autres
23
eRVR : extended Rapid Virological response (HCV RNA not detectable at week 4 and 12
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir
• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ)• Etude REALIZE Phase III. G1 non naïve.
24
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir
• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ)• Etude REALIZE
Fibrose F3/4 : pas d’impact si rehuteur
moindre SVR si répondeur partiel ou nul
25
Inhibiteurs de la protéase: Telaprevir
• Telaprevir (TPV, Incivo,JNJ)• Etude REALIZE meilleure SVR si polmorphisme de l’IL28b type CC
26
Inhibiteurs de la protéase: Telaprevir
• Règles d’arrêt pour Incivo (patients naïfs ou non)
– Traitement programmé :• Telaprevir (Incivo®) : 12 weeks
• P/R : 24 to 48 semaines selon eRVR
27
Génotype 1 : Telaprevir + P + R
• Telaprevir � 12 semaines
• Traitement adapté à la réponse (Response-Guided Therapy)
– Patients naïfs et/ou rechuteurs après PR préalable :• eRVR (RNA non détecté sem 4 & 12) � STOP à sem 24
– Cirrhotiques et/ou non répondeurs préalables : � Toujours 48 semaines PR.
– Dans tous les cas :• ARN ⊕ semaine 4 mais non détecté à la 12ème semaine de trithérapie :
� STOP TELA sem 12, et continuer P/R jusqu’à sem 48
28
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir
• Boceprevir (BOC , Victrelis®, MSD) • Etude SPRINT-1 Phase II. G1 naïfs. « Lead in » trial…
29
SVR
38 %
56 %
75 %
54 %
67 %
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir
• Boceprevir (BOC , Victrelis®, MSD)
• Etude SPRINT-2 Phase III. G1 naïfs
• Etude RESPOND-2 Phase III. G1 échecs thérap. précédents
30
STAT-C (7)
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir
• Boceprevir (BOC , Victrelis®, MSD)
• Etude RESPOND-2 Phase III. G1 échecs thérap. précédents
31
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir
• Boceprevir (BOC , Victrelis®, MSD)
• Etude RESPOND-2 Phase III. G1 échecs thérap. précédents
32
• Règles d’arrêt pour Victrelis (patients naïfs ou non)
– Traitement programmé :• Lead-in avec P/R seuls 4 semaines
• Boceprevir (Victrelis®) : sem 4 � sem 28 or 48
• P/R : 28 to 48 semaines
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir
33
selon eRVR
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir
• Traitement adapté à la réponse (Response-Guided Therapy)
– Patients naïfs :• eRVR : RNA non détecté sem 8 & sem 24 (4 sem lead-in avec P/R) :
o STOP at Wk 28.
• RNA ⊕ sem 8 mais non détecté sem 24 de triT (4 sem lead-in avec P/R) :o STOP BOC à sem 36, et continuer P/R jusqu’à sem 48.
– Patients rechuteurs (ou répondeurs lents) après PR préalable :• eRVR : RNA non détecté sem 8 & sem 24 (4 sem lead-in avec P/R) :
o STOP at Wk 36.
• RNA ⊕ sem 8 mais non détecté sem 24 de triT (4 sem lead-in avec P/R) :o STOP BOC à sem 36, et continuer P/R jusqu’à sem 48.
– Non répondeurs :o �48 sem (BOC 44 sem; 4 sem lead-in avec P/R )
34
HCV G1 : Boceprevir ou Telaprevir ?
• Coûts• PR : 6 à 12 boîtes : de 7110 à 20772 € selon le poids / le génotype
• Boce : de 6 à 11 boîtes : de 19669 à 36060 €
• Tela : 3 boîtes : 27296 €
• Indirect comparison (Bayesian network meta-analysis)• Ttt-naïve phase 2-3 trials (2 PR, 5 BPR, 6 TPR regimens)
• Ttt-experienced patients (PR, 3 BPR, 1 TPR regimens)
• TVR leads to a higher SVR (0,93 in naïve & 0,98 in experienced pats)
• In naïve patients : TVR → 74,1% vs Boce → 66,8% SVR rates
• In experienced pats : TVR → 77,5% vs Boce → 58,4% SVR rates
35
Cure ES,- CMRO 2012, 28, 11 : 1-19
Gen1 : PI / interactions médicamenteuses
• Inhibition of cyP450 3A4
• Inhibition of p-glycoprotein 19,20
– Increased levels of :• PDE5 inhibitors (sildenafil & co)
• Keto- & itraconazole
• Anti-retroviral
• Calcineurin inhibitors– cyclosporinA :
» AUC x 2,7 Boce x 4,7 Tela
» Diviser posologie par 2 (B) – 4 (T)
– Tacrolimus : » AUC x 10 Boce x 70 Tela
» Diviser posologie par 5 (B) – 25 (T)
– Decreased levels of oral EE/P contraceptives
• Forbidden associations :• Statins (except atorvastatin with B)
• Dérivés de l’ergot de seigle
• Rifampicin
• Anti-E (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin)
• Midazolam oral, triazolam
• Drospirenone
• Alfuzosin
• Pimozide
• Hypericum (millepertuis)
développements thérapeutiques (5)
• Sélection des patients– Pourcentage de SVR par génotypes de polymorph rs 12979860
37DL Ge,- Nature 461, 399-401 (2003)
PI 1ère gén chez patients G1 : recommandations AFEF 2012
38
PolymorphismeIL-28b C/C
& F1 – F2
Bithérapie PR &
virémie W4 (RVR ?)
ARN non détecté
Continue PR seuls
ARN (+)
Ajout PI 1ère gén
polymorphisme IL-28b T/T and C/T
& >>>> F2
Trithérapie Guidée par la Réponse
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v.
4. Inhibiteurs de la polymérase virale1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques
(« anti-NS5B RNA polymerase » or anti-RnRP [RNA-dép RNA polymerase])
2. Non Nuc/Nuc inhibitors (Non Nucleosidic InhibitorS)Blockers of allosteric sites of the enzyme.
Need to be improved because of low barrier to R, adverse effectsand efficacy restricted to G1 only
3. Inhibiteurs de la protéine NS5A
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v.
2. Inhibiteurs de la polymérase virale1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques
(« anti-NS5b RNA polymerase » or anti-RnRP [RNA-dép RNA polymerase])
© pangénotypique ; haute barrière aux R ; qd ; ± PR
o mericitabine Ns
o SOFosbuvir Nt
o VX-135 Nt
2. Non Nuc/Nuc inhibitors (Non Nucleosidic InhibitorS)
3. Inhibiteurs de la protéine NS5A
14
15
16
2.1. Sofosbuvir
An uridine nucleotide analogue as a selective inhibitor of HCVNS5B polymerase
• ATOMIC, a phase II study (The Lancet, March 15 2013, e-press)
SVR : 89% 89 % 87 % 41
316 HCV naïve pats (most G1)
Sofosbuvir 400 mg
Peg IFN
RBV
12 wks
Sofosbuvir 400 mg
Peg IFN
RBV
24 wks
Sofosbuvir 400 mg
Peg IFN
RBV
Sofosbuvir400 mg
Sofosbuvir
R
12 + 12 wks
52 109 155
2.1. Sofosbuvir
• NEUTRINO study
42
326 pats :
Phase III Patients naïfs R/ SOF + P + R, 12w
291 225 66 28 1
6
Pas de sélection de souches v. résistantes si échec
54
2.1. Sofosbuvir
• Etude LONESTAR II
43
47 pats :
Phase II G2 & 3 déjà traités R/ SOF + P + R, 12w
23 24
Peu de données pour des patients G1 expérimentés
2.1. Sofosbuvir + PR chez G1,4,6 et G2,3• ELECTRON (une des études dites ‘nucléaires’)
• SOF + Riba seuls 12w : insuffisants pour G1 ‘null responders’
• G2&3 expérimentés : bons résultats, pas meilleurs que sans IFN (12 w)
2.1. SOF sans interféron dans les cas difficiles
• ELECTRON study (1)SOF + Riba G1 patients, 12w, SOF + R
Gane,- AASLD 2012
G1 patients, 12w, SOF + R +/-ledipasvir*
2.1. SOF sans interféron dans les cas difficiles
• ELECTRON study (2)SOF + NS5b inhibitor + Riba
Gane,- AASLD 2013
*
2.1. associations obligatoires de DAAs + riba si pas d’interferon
• ELECTRON study– SOF + RBV insuffisants chez patients difficiles (experimentés & null R)
– SOF + RBV + ledipasvir : 100% SVR12 chez tous les patients en seult 12 s
G1 patients, 12w, SOF + R +/- GS-5885
Gane,- CROI 2013
2.1. SOF a besoin de la ribavirine
• ELECTRON study (3)Une posologie adéquate de ribavirine reste nécessaire et assure la seconde phase du décline virémique
G 2 & 3 patients, 12w, SOF +/- Riba
2.1. Sofosbuvir + ribavirin
49
SOF/RBV in G2 pats
SOF/RBV in G3 pats
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v.
4. Inhibiteurs de la polymérase 1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques
o Mericitabine, SOFosbuvir, VX-135
2. Inhibiteurs non Ns/Nt (Non Nucleosidic/Nucleotidic InhibitorS)L’enzyme a la forme d’une main droite
Les inhibiteurs bloquent des sites allostériques de l’enzyme.
o BMS-791325, TMC647055, lomibuvir, GS-9669, setrobuvir, ABT-333 & ABT-072.
© Faible barrière aux R, effets secondaires et efficacité reconnue sur le seul G1 : à améliorer.
17-24
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v.
3. Inhibiteurs de la protéine NS5a
Puissants, d’action rapide
NS5A protein+
-HCV RNA
réplication
assemblage des particules virales
-
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v.
3. Inhibiteurs de la protéine NS5a
– 1ère génération G1 & G4 ; G2 & G3 ?? Faible barrière aux R
o Daclatasvir
o Ledipasvir
o ABT-267,PPI-668, PPI-461,ACH-2928,BMS824393, GSK2336805,Samatasvir
– 2ème génération pangénotypiques, mais moins efficace sur G2& G3 que sur ô G ; meilleure mais pas hautebarrière aux R
o MK-8742, ACH-3102, GS-5816
27-33
26
25
34-36
Sofosbuvir + ledipasvir
53
In treatment-naive pats In treatment-experienced pats
! G1 patients only
G1 : yes we can
AbbVie compounds*
55
! G1 patients only
* combination of ritonavir-boosted ABT-450 (150mg/100 mg), co-formulated with ABT-267(25 mg once daily), and ABT-333 (250 mg twice daily), with or without weight-based ribavirin
2014 : la boîte à outils
4. Agents bloquants les protéines de l’hôte (HTAs ou host targeted agents)
• Composants cellulaires contribuant au cycle de vie du VHC
1. Alisporivir cyclophylin A
2. Antagonistes des microARN 122
37
38,-
développements thérapeutiques (9)
• STAT-C (Specifically Targeted Antiviral Therapies for HCV)• inhibiteurs des NS3 proteases
• inhibiteurs de la NS5B RNA-polymérase RNA-dépendante (RdRp)
• inhibiteurs de al NS3 RNA helicase
• Traitements non spécifiques• inhibiteurs de la cyclophiline
• nitazoxanide
• silibinine
o extraits du chardon-marie
o préparations standardisées
o suppression de la réplication virale en modèles de cultures cellulaires
o étude clinique randomisée phase II en cours (NIH)
• Vaccins57
DAAs & HTAs : Clinical Development at the Beginning of 2014
58
59
Top Related