Hépatite E autochtone
Jean-Marie Péron
Service d’Hépato-Gastro-Entérologie
Hôpital Purpan
et INSERM U858
TOULOUSE
Introduction
• Données anciennes : – Hépatite d’importation– Sujet jeune– Formes graves chez la femme enceinte
Introduction
• Données anciennes : – Hépatite d’importation– Sujet jeune– Formes graves chez la femme enceinte
• Données épidémiologiques nouvelles :– Formes autochtones dans la majorité des cas– Zoonose– Parfois responsable d’hépatite sévère– Formes chroniques chez des patients
immunodéprimés
Caractéristiques virologiques
• 1983 : Observé pour la première fois en microscopie électronique Balayan Intervirology 1983
• 1989 : Ag spécifique du VHE dans le foie de macaques infectés expérimentalement Krawczynsky J Infect Dis 1989
• 1990 : Clonage du génome viral – ARN monocaténaire de polarité positive – d’environ 7200 nucléotides
Reyes Science 1990
Epidémiologie : distribution géographique
Modalités de transmission1. Transmission féco-orale : indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments
humains
2. Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA)
3. Transmission verticale materno-fœtale– Foetus contaminé par passage transplacentaire au cours du troisième trimestre Khuroo MS, J Viral Hepat. 2009
4. Zoonose : réservoir animal1. Porcs, sangliers, cerfs, (Génotypes 3 et 4, asymptomatiques)2. Transmission possible à l’homme Renou et al. Emerg Infect Dis 2007 Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371
Adolescents et adultes jeunes
Manifestations cliniques : 50%
Incubation de 40 jours
Phase prodromique de 3 à 7 jours
Phase ictérique de 1 à 2 semaines
Asymptomatique : 50%
Pas de formes chroniquesHépatites sévères et fulminantes
Mortalité de 0,5 à 4% pop générale10 à 42% femmes enceintes
Hépatite E d’importation
Génotypes 1, 2, 4
contamination
semaines0 3 4 7 9
IgG anti-VHE
ALAT
VHE dans les selles
VHE dans le foie
VHE dans le sang
Diagnostic virologique
• Diagnostic direct– Détection du génome viral par « polymerase chain
reaction »– Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles– Détection de l’amplification du génome en temps réel,
principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée.
MeT Y Pro P X Hel RdRp
5’NCR
ORF 2
ORF 3
An3’NCRCap
28
7124
51475109
ORF 1
189 bp product
Mansuy J Clin Virol 2009
Diagnostic virologique
• Diagnostic direct : détection des antigènes– Kit ELISA : un peu plus précoce que Ac– Pas utilisé en routine
• Diagnostic indirect : détection des anticorps– Précoces (IgM) :
• Sensibilité : 82 à 90%• Spécificité : 99,5 à 100%
Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009
– Tardifs (IgG) :• Sensibilité variable
Mansuy J Clin Microbiol 2004
• Intérêt de la séroconversion
– IgA :• Pas utilisé en routine peu sensibles pour génotype 3
Hépatite E autochtone
• Epidémiologie
• Hépatites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodéprimé
Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie
Age moyen suivant le sexe
47,85
57,8654,78
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
F H H+F
Sexe ou origine de contamination
Age
Proportion Homme/Femme
41
21
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Femmes
Hommes
NS
Mansuy J Clin Virol 2009
62 patients consécutifs de 2003 à 2007
Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie
• Transmission
– Consommation de boissons ou d’aliments particuliers :• 1 cas : consommation régulière d’eau d’une rivière• 3 cas : consommation de gibier/sanglier
– Contact directs ou indirects avec animaux (6 cas)• 4 cas : contacts directs réguliers (Chevaux, lapins, chiens,
chats)• 1 cas : nettoyage de poulailler• 1 cas : contacts réguliers avec du fumier
– Voyages (hors Europe) :• 2 cas : Inde, Sud-Est asiatique 97% de cas autochtones !!!
Hépatite E dans le sud-ouest
Nombre de patients en fonction des génotypes
1 1 3
50
1
4
3
3f
• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3
• sous-type 3f +++
Hépatite E dans le sud-ouest
Nombre de patients en fonction des génotypes
1 1 3
50
1
4
3
3f
• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3
• sous-type 3f +++
Voyage en Inde
Voyage sud-est asiatique
Prévalence des IgG anti-VHE dans notre région
• Chez les donneurs de sang– Prévalence de 16,64 %
Mansuy JM J Med Virol 2008
• Chez les transplantés – Prévalence de 13,5 %– 14,5% chez les patients transplantés du rein– 10,4% chez les patients transplantés du foie
• Chez les patients avec cirrhose– Prévalence de 20 %
Observatoire de l’ANGHC Renou Francophones 2008
129
1
10
1
21
1
2
1 11
11
15
11
Guyane = 1 cas
85%(44/52 cas)
15%(8/52 cas)
Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008
Hépatite E autochtones
• Epidémologie
• Hépatites fulminantes
• Formes prolongées chez l’immunodéprimé
Expérience toulousaine : formes fulminantes
Variables Severe form
(encephalopathy)
Mild form
(no
encephalopathy)
Univariate
analysis
(n = 7) (n = 33)
Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 NS
Sex (M/ )F 5/2 25/8 NS
Active alcohol abuse
> 40 /g day (Yes / )no
5/2 6/27 = 0.p 04
Chronic liver disease (Yes / )no 6/1 4/29 < p 00005
Len gh of hospitalisation ( )Days 21 ± 18 6±6 < 0.p 0005
Death ( /Yes n )o 5/2 0/33 p < 0.0005
Aspartate transaminase AS *T
(< 35 IU/ )L
3181 ± 1512 1833 ± 1498 = 0.p 037
Alanine transaminase A *LT
(< 45 IU/ )L
3239 ± 2003 2498 ± 1855 NS
Alkal ine phosphatase
(100-280 I / )U L
430 ± 217 650 ± 410 NS
GT (11 -60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0. 053
Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0. 0005
Pro throm bin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0. 0005
Acce lerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0. 002
Mortalité si ECP : 71%
Péron J Viral Hepat 2007
Hépatite E autochtone
• Epidémiologie
• Hépatites fulminantes
• Formes prolongées chez l’immunodéprimé
1000
500
250
100
23/0
8/03
28/0
8/03
01/0
9/03
25/0
9/03
22/1
0/03
1 8/1
1/03
24/1
1/03
18/1
2/03
26/0
1/04
05/0
2/04
11/0
5/04
25/0
5/04
28/0
7/04
29/1
2/03
0AST
ALT
G-GT
Autologus bone marrow transplantation
IU
02/0
9/04
Chemotherapy
HEV RNAHEV RNAHEV RNA
HEV RNA
HEV RNAHEV RNA
HEV RNAnegative
Péron J Gastroenterol Hepatol 2006
10 mois
Patients
• Entre 01/01/2004 et 31/12/2008,
• 33 cas d’hépatite aiguë E (854 transplantations au total)– Cytolyse hépatique– PCR VHE + dans le sérum ou les selles
• 27 patients ont un suivi > 6 mois
• Les patients porteurs des virus B,C ou D étaient exclus
Kamar NEJM 2008
Résultats : présentation clinique
• Pas de symptômes : 17/27 (63%)• Asthénie, arthralgies, myalgies• 1 ictère• Pas de fièvre
• Pas de voyage pendant l’année qui précède le diagnostic
• Cytolyse 2 X N• Examen clinique normal• Echographie hépatique normale
Résultats : évolution
• Chez 11 patients (41%), disparition de la virémie dans les 6 mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56)
• Chez 16 patients (59%), persistance de la virémie VHE et d’une élévation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96)
Hépatite aiguë résolutive
Hépatite E chronique
Résultats : évolution des paramètres virologiques
• Hépatite résolutive : n = 11
– Virémie négative à 1 mois (n=7) ou 3 mois (n=4)
– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 2 patients (18%)• IgG + à 6 mois 5 patients (45,5% de séroconversion)• Pas d’Ac chez 36,5% des patients
Résultats : évolution des paramètres virologiques
• Hépatite chronique : n = 16
– Tous virémiques > 6 mois
– 12 (75 %) toujours virémiques à 22 mois (7-96)– 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplantés
du foie
– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 4 patients (25%)• IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de séroconversion) : pas d’Ac
chez 43,75% des patients• Au dernier suivi : 81,25% de séroconversion
Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique
-Augmentation du score de fibrose
- Métavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3)
-3 patients ont développé une cirrhose : 2 DCD des complications de la cirrhose
Kamar Am J Transplant 2008
Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique
Gérolami NEJM 2008Haagsma Liver Transplant 2008Haagsma Liver Transplant 2009Pischke Liver Transplantation 2009
Hépatite E chez des patients traités pour des
hémopathies malignes
• Depuis 2003, tous les patients suivis en hématologie et
présentant une cytolyse inexpliquée
• Recherche du VHE dans le sang et les selles par PCR et sérologie (Abbott HEV EIA, Laboratoire Abbott, Rungis, France).
Hépatite E diagnostiquée chez 6 d’entre eux (Age médian : 46.5 ans).
- 1 lymphome anaplasique à grandes cellules- 2 leucémies aiguës myéloïdes - 2 lymphomes du manteau - 1 myélome multiple Fourquet AFEF 2009
• 1 seul patient avait un ictère, 5 asymptomatiques
• Elévation majeure des transaminases chez tous les patients : ASAT 504 UI/L (110-2309), ALAT 672 UI/L (261-4273).
• Ac dirigés contre le VHE n’étaient présents que chez 2/6 patients.
• Virémie persistante au delà de 6 mois chez 3 patients (186, 270, 360 jours) mais clairance virale à terme chez tous les patients
• Virus identique chez 2 patients, témoignant d’une transmission nosocomiale.
Fourquet AFEF 2009
Hépatite E chez des patients infectés par le VIH-1
• 6 cas d’hépatite E aiguë ont été diagnostiqués chez 5 hommes et 1 femme.
• Pic des transaminases (ALAT) de 349 UI/l (55-813 UI/l) et TP moyen de 87% (56-100%)
• Taux moyen de lymphocytes T CD4+ de 166/mm3 (77-246).
• Cinq patients recevaient un traitement antirétroviral.
• La détection des anticorps anti-VHE de type IgG était positive chez seulement 2 des six patients.
• Il s’agissait dans tous les cas d’hépatite E autochtone.
• Consommation de viande de porc et de saucisse de foie de porc fumée dans respectivement 1 et 2 cas
• 2 formes chroniques
Colson P AFEF 2009
ConclusionL’hépatite E en France :
1. Est (presque) toujours d’origine autochtone (Génotype 3)
2. Survient chez des personnes d’âge moyen (> 50 ans) et est potentiellement grave (formes fulminantes)
3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodéprimés
4. Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodéprimés
5. Doit être recherchée en cas de cytolyse même minime chez un patient transplanté
6. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible
Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital PurpanJM PéronC BureauJP Vinel
Service d’Anatomo-PathologieHôpital PurpanJ Selves
Service de Néphrologie et TransplantationHôpital RangueilN KamarL Rostaing
Laboratoire de Virologie Hôpital PurpanJM MansuyJ IzopetF Abravanel
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