Généralités sur les médicaments anti-infectieux et antibiothérapie

� Les infections communautaires«classiques»� Pneumonies

� Septicémies primitives

� Infections du système nerveux central

� Infections abdominales, urinaires

� Cellulites, fasciites nécrosantes

� Endocardites

� Tuberculose

� ……

� Les infections «exotiques»

� Classiques (paludisme, fièvres hémorragiques..)

� Maladies émergentes: SRAS, West-Nile, Chikungunya…

� Sans oublier la menace bio-terroriste

� Et la future pandémie de grippe aviaire: HxNx

� Les infections chez les patients immunodéprimés� Bactéries, champignons, virus et parasites

Les Anti infectieux

� Les antibiotiques� Nombreux mécanismes de résistance et une diffusion � Pas grand chose de neuf� L’ effort porte donc sur le «bon usage»

� Les antiviraux� Aciclovir,Ganciclovir et valganciclovir, Foscarnet� Cidofovir� Ribavirine� Oseltamvir etzanamivir

� Les antifongiques

ANTIBIOTIQUES

� Objectifs : � Connaitre les différents types d’agents anti infectieux

� Vue d’ensemble des antibiotiques

� Améliorer la prise en charge des patients

� Limiter les résistances bactériennes

� Maîtrise des couts

Traitement inadéquat

Antibiotiques

Dans quel cas ?

� Antibiothérapie� Probabiliste

� Documentée

� Antibioprophylaxie :� Traitement antibiotique destiné à réduire en fréquence et en gravité un

risque hypothétique mais connu lié à une intervention.

A l’hôpital

� Enquête nationale de prévalence (2001) :� 25% hospitalisé en court séjour

� 50% en réanimation reçoivent des antibiotiques

� 20 à 50% de prescriptions sont inadéquates

� Poste de dépenses pharmaceutiques

� Multitude de prescripteurs non spécifiquement formés

� Conflit entre l’intérêt individuel et collectif

Quels antibiotiques choisir dans le cadre d’un traitement empirique?

� Bactéries suspectées responsable de l’infection� Type d’infection� Terrain� Date de l’infection

� Écologie bactérienne locale et de celle importée par le patient

� De la gravité de l’état septique du patient

� De la politique locale d’utilisation des antibiotiques

RÉGLES D’OR

� Toutes les infections acquises à l’hôpital nécessitent une identification du germe

� Bactéries aux soins ont le même profil de résistance que celles de l’hôpital

� Une antibiothérapie avant prélèvements peut négativer les prélèvements

� Choc septique et infections nosocomiales font prescrire des antibiothérapies à large spectre

RÈGLES D’OR

� Le spectre doit être secondairement adapté aux prélèvements (48h) ou arrêt de l’antibiothérapie

� Durée de traitement d’une infection nosocomiale pas plus long qu’une infection communautaire

� Eviter le sous dosage pour l’efficacité et le surdosage pour la tolérance.

Principes

� Une antibiothérapie peut être le plus souvent une monothérapie ou parfois une bithérapie voire une trithérapie dans certains cas � Synergique� Élargie� Germes multiples

� La durée de l'antibiothérapie varie � Selon le germe � Localisation� Terrain � L'évolution de la maladie.

� La surveillance � Sa tolérance et l'apparition éventuelle d'effets secondaires� Efficacité clinique et biologique, � Parfois sur les dosages sanguins

XXIème siècle : ère critique l’antibiothérapie ?

� Haut niveau de résistance chez des pathogènes importants, favorisés par l’utilisation abusive ou inappropriée des ATB

� Peu de nouvelles molécules ou classes d’ATB

Type d’action Nouveaux ATB

Des médicaments pas comme les autres !

� Importance de la juste prescription des AB � Bien poser les indications

� Quand ne pas ne pas prescrire prescrire

� Choix de la molécule, Choix de la dose

� Durée du traitement, Impact écologique

� Médecins référents dans établissements établissements de santé

Les Bêta-lactamines

Historique

� 1928 Fleming : Penicillium notatum inhibe la croissance staphylocoque doré découverte de la «pénicilline»

� 1940 Florey et Chain : La pénicilline protège des souris infectées par streptocoques.

� Production industrielle et utilisation thérapeutique : traitement des infections à streptocoques, staphylocoques, gonocoques et tréponèmes.

� Fleming, Florey et Chain : prix Nobel en 1945

� Hodgkin : structure de la pénicilline : prix Nobel 1965

Classification

� La plus importante famille d’ATB : > 40molécules, en ville et à l’hôpital.

� Structure cycle bêta-lactame éssentiel à son activité

� 4 sous familles :� Les pénicillines� Les céphalosporines� Les carbapénêmes� Les monobactames

� Caractéristiques communes et particularités

Mécanisme d’action

La paroi des bactéries G+ et G- Les PBP

� Les BL se fixent et inactivent des cibles sur la membrane cellulaire : penicillin-binding protein(PBP)

� Les PBP : enzymes impliquées dans l’assemblage de la paroi � bactériostase

� Liaison BL-PBP activerait des autolysines endogènes

Mécanismes de résistances

1. Altération de la cible : � affinité des PBP pour l’ATB (SDMR)

2. Destruction de l’antibiotique par des enzymes : Bêta-lactamase. Mécanisme essentiel

3. Diminution de la concentration intra-bactérienne de l’antibiotique :

� � de la perméabilité membranaire

� Efflux

Les béta-lactamases

� Mécanisme le plus important

� Enzymes qui hydrolysent le noyau BL

� Situées dans la paroi des G+ et espaces péri plasmidiques des BGN

� Pénicillinases ou céphalosporinases selon leur substrats

� Rôle essentiel dans la diffusion de la résistance

Pharmacocinétique

� Absorption digestive médiocre:� BL large spectre IV seule� Concentration sériques PO<IV

� ½ vie courte (< 1-2 heure) d’ou administration pluri quotidienne

� Élimination principalement rénal

� Diffusion tissulaire satisfaisante sauf LCR, œil et prostate

� Liaison aux protéines plasmatiques variables(fraction libre active)

Pharmacodynamie

� BL ont une activité temps dépendante : bactéricidie corrélée au temps [AB] > CMI (sauf carbapènemes)

� Courte ½ vie + activité temps dépendante = administrations fréquentes

� L’effet inoculum est marqué (augmentation de la CMI lorsque l’inoculum augmente)

Effets indésirables et tolérance

� Allergies parfois graves (choc, Quincke..)

� Accidents toxiques rares et variables selon la molécule

� Neurologiques, convulsions (péni, imipénème) surtout si IRC, pathologie cérébrale

� Troubles de la coagulation (péni G forte doses, ticar..)

� Anémies hémolytiques, neutropénies, thrombopénies

� Hépatites

� Charge sodée pour les insuffisances cardiaques et rénales

� Diarrhée (Augmentin) colite pseudo membraneuse

� Rash si infection virale concomittante (EBV, CMV…)

Pénicillines G et V

� Péni G détruit par activité gastrique :IM ou IV. Existe des formes retard (efficaces 14j)

� Péni V voie orale possible mais 4 / j

� Spectre étroit:� CG+ : strepto A,C,G, entérocoques, pneumo, staphylocoques

non producteur de pase

� Spirochètes : tréponêmes, leptospires..

� Anaérobies G+ (clostridium…) et G- (fusobacterium)

� Inactives sur BGN et ana type Bacteroides

Pénicillines G et V: Indications

� Infections à streptocoques:� Angine aigue à strepto documentée

� Érysipèle

� Endocardites à strepto

� Syphilis

� Actinomycose – leptospirose

� Gangrène gazeuse (clostridium perfringens)

� Prévention : l’infection à pneumocoque chez le splenectomisé ou drépano, RAA

Pénicillines M

� Résistantes à la pénicillinase des staphylocoques

� Spectre =Pénicilline G + staphylocoques méti-S

� Réservée aux infections à Staph:� Cutanées et parties molles (impétigo)

� Septicémies, endocardites, ostéoarthrite

� Absorption digestive améliorée

� Résistance à la méticilline SARM 10ans apparue après le début de leur utilisation

Pénicillines du groupe A : Aminopénicillines

� Spectre élargie à certains BGN mais détruites par pénicillinases des staph et des BGN:� Sreptococcus A, C, G, B, entérocoques , pneumocoque� Meningocoques� BG+ : listéria� Anaérobies : idem péniG + fusobacterium� BGN : haemophilus et BGN non sécréteurs de Blactamases

� Absorption digestive médiocre (sauf analogues Clamoxyl®..)

� Bonne diffusion extracellulaire : bile, LCR

Pénicillines du groupe A : Aminopénicillines

� Indications:� Pneumonies à pneumocoques

� Syndrome fébrile de la femme enceinte

� Méningites (listeria, pneumo)

� Endocardites (strepto, entérocoques)

� Prophylaxie de l’endocardite

� Maladie de Lyme – Leptospirose

Pénicillines à spectre étendu

� Actives sur pseudomonas

� Carboxypénicillines (ticarcillines)

� Uréidopénicillines ( pipéracilline)

� Spectre = Ampicilline + entérobactéries, BGN anaérobies, pseudomonas, citrobacter, acientobacter

� Inactivées par Blases

� Celle du staph

� Résistantes aux céphalosporinases

� Très sensibles aux Blases des BGN

� Uréido > ticarcilline sur le pyo et klebsielles

Pénicillines à spectre étendu

� Parentérale exclusive

� Forte excrétion biliaire (mieux chez IRC)

� Relativement bien tolérées (allergies, neutropénies, convulsions rares…)

� Pourraient inactiver les aminosides à fortes doses (ne pas mélanger dans le même flacon)

Utilisation clinique

• Infections sévères à BGN (réservées l’ ’usage hospitalier)• Localisations abdominopelviennes, pleuro-pulmonaires, ORL méningé• Antibioprophylaxie en chirurgie biliaire, colorectale et gynécologique (mais pas plus efficace que les céphalosporines• Traitement probabiliste des fièèvres chez les sujets neutropéniques

• En cas de monothérapie : colonisation avec souches résistantes), surinfection, absence d’éradication bactériologiques

• Intérêt de l’association avec des aminosides

Pénicillines et inhibiteur de bêta-lactamases

� Acide clavulanique et tazobactam (Augmentin, Tazocilline)

� BLases peu sensibles ou R : Céphalosporinases, impénemases..

� Spectre larges sur les BGN anaérobies et staphylocoques méti-S

� Inutiles sur SARM, légionelles, intra cellulaires

� Prescription large = E.Coli hyperproducteur de pénicillinase

Aminopénicillines et inhibiteur de bêta-lactamases

� Claventin, Tazocilline

� Spectre élargi sur les BGN : EB (60-80%), serratia, acinetobacter, pseudomonas

� 0 sur le SARM et Légionelles

� Indications:� Traitement empirique des infections à flores mixtes pleuro-

pulmonaires, abdo-pelviennes, gynéco

� Fièvres du neutropéniques

� Revenir à un spectre plus étroit

Pénicilline à spectre large et inhibiteur de bêta-lactamases

Céphalosporines de 1ère génération(selon activité sur BGN)

� Parentérales : céfazoline (Cefacidal)� Orale : cefaclor(Alfatil), cefradoxil (oracefal)� Spectre « large » péni A + M

� SDMS et strepto� E.coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, H. influenzae : mais Blases� SARM, entérocoques et PSDP sont résistants

� Alternatives à la péni pour CG+ si allergies (3-7% croisées)

� ATBprophylaxie chirurgicale (cardio, ortho) : longue demi vie

� Non recommandé pour les BGN (imprévisible)

Céphalosporines de 2ème génération

� Cefuroxime (Zinnat °) voie orale, cefoxitine (Méfoxin), cefamandole voie parentérale

� Plus actives sur les entérobactéries (plus résistants aux Blases) : E.Coli, Klebsielles, et Proteus mirabillis.

� Activité moins bonne que les C1G sur les CG+ (sauf PSDP)

� 0 Activité sur Pseudomonas Aeruginosa et Acinetobacter

� Indications :� Angines récidivantes

� OMA

� Sinusites

� Surinfections de BPCO

Céphalosporines de 3ème génération

� Orale et parentérale

� Inactive sur les entérocoques et Listéria, SDMR

� Caractérisé par:� Résistance accrue aux BLases� EntéroB et autres BGN très sensibles� Bonne diffusion tissulaire (méningé ++)� Activité médiocre sur pseudomonas, Entérobacter, Serratia

et Acinetobacter

� Ceftriaxone (Rocephine), céfotaxime (Claforan)

� Particularités: � Ceftazidime (Fortum°) : la + active sur pyo� Cefepime (Axépim) 4G

� Meilleure résistance que C3G

� 50% des souches résistantes y restent sensibles.

� Ceftriaxone longue ½ vie, 1/j

� Hypersensiblité <2% mais ne pas utiliser si anaphylaxie aux autres péni

� Autres effets 2nd rares

� Indications� Méningites : active sur Haemophilus I, pneumo, méningocoques mais pas

Listeria

� Infections sévères et nosocomiales à BGN : pneumo, septicémie, intra-abdo, urines..

� Pneumocoque de sensibilité diminué P

Carbapenèmes

� Imipénème (Tienam®), Méropénème (Meronem®)

� Tolérance :� Trbl digestifs (nausées, diarrhées, vomissements)

� Hypersensiblité (3%), convulsions (1,5%) surtout insuffisants rénaux

� Résistant à la plupart des Blases, mais induit la production de Blases

� Spectre très large : la plupart des aérobies et des anaérobies

� CG+ : proche des pénicillines sauf SARM

� 90% des BGN

� BL la plus efficaces sur anaérobies

� Résistants :� SARM

� Enteroccocus faecium

� S. maltophilia

Limiter leur utilisation pour en préserver l’efficacité, limiter la pression de sélection

Utilisation contrôlé ++

Conclusions

� Les Bêta-lactamines sont les ATB les plus prescrits

� Mécanisme d’action commun : inhibition de la synthèse de paroi

� Multiples mécanismes de résistances Diffusion de la résistance par les bêta-lactamases

� Spectre variable

� Bonne tolérance globale

� Limiter l’utilisation des ATB à large spectre

FLUOROQUINOLONES

Historique

� Connue depuis 1967 initialement pour des infections urinaires basses, puis hautes puis infections respiratoires +/- autres

� Molécules obtenues par synthèse chimique

� Actuellement 4ème génération

Action/Résistance

� Mécanisme d’action:� Fixation de FQ sur la cible ADN gyrase

� Bactéricidie: arrêt de la synthèse de l ’ADN, induction de l’apoptose

� Mécanisme de résistance� Modification de la cible+++, chromosomique

� Défaut de concentration intrabactérienne

Fluoroquinolones PK/PD

� Antibiotiques concentration et temps-dépendants

� Prédiction efficacité clinique et microbiologique:

� Prévention émergence résistance: pic/CMI

� Effet post-antibiotique

� Rapidement bactéricide

� Impact majeur d’une mutation initiale sur l’activité et l’émergence de mutants

� Pas d’influence de l’inoculum bactérien

Résistance bactérienne

� Développement rapide de phénomènes de résistance chez les espèces cibles

� Risque de sélection de souches résistantes parmi les espèces des flores commensales, pathogènes potentiels

� Résistance croisée entre les fluoroquinolones

Spectre anti bactérien

� Gram -� N.gonorrhoeae., N. meningitidis., Moraxella catarrhalis (y.c. bêta-lactamase +). � Entérobactéries � Haemophilus (y.c. bêta-lactamase +) � Pseudomonas aeruginosa

� Gram +� Staphylococcus aureus (y.c. méthicilline-R) � Staphylococcus epidermidis

� Divers� Chlamydia trachomatis� Mycoplasma. � Legionella. � Mycobacterium tubercul., kansasii, fortuitum...

� Peu actifs� Streptococcus et Enterococcus activité nulle

� Non Actifs� Anaérobes

Pharmacocinétique

� Absorption duodénale

� Très bonne biodisponibilité / Très bonne diffusion tissulaire et dans les fluides

� Niveaux sériques faibles

� Métabolisation hépatique

� Elimination des métabolites� - Rénale : filtration glomérulaire

Effets indésirables

� Valables pour toutes les FQ� Troubles neuro-psychiques (sujet âgé)

� Tendinopathie (sujet âgé)

� Cytolyse hépatique

� Photosensibilisation

� Anémie hémolytique si déficit en G6PD

� Moxifloxacine� allongement du QT, troubles du rythme grave

Indications thérapeutiques

� Avantages� Biodisponibilité > 90% : per os = IV� Distribution tissulaire et intracellulaire� Spectre d ’activité étendu� Bactéricidie

� Inconvénients� Effets secondaires� Impact écologique� Pression de sélection, Principales indications

� Principales indications� Infections à bacilles Gram -� Infections graves à Staphylococcus aureus métiS

Indications thérapeutiques

� Infections urinaires� Basses� Pyélonéphrites: monothérapie� Prostatites: traitement de référence

� Infections ostéo-articulaires� Association � Sur les souches sauvages

� Infections gastro-intestinales� Diarrhées aiguës bactériennes : shigellose, Fièvre typhoïde,

salmonellose mineure� Ascite infectée� Infection des voies biliaires

Indications thérapeutiques rares

� Pneumopathie aiguë communautaire� Place des nouvelles FQ actives sur le pneumocoque ?� Pas d’indication en 1ère intention

� Surinfection de BPCO� Échec d’un premier traitement

� Sinusite aiguë de l ’adulte (AFSSAPS)� Après échec d ’une ß-lactamine et documentation

bactériologique� Situations susceptibles de complications graves (sinusites

frontales,� ethmoïdales, sphénoïdales, pansinusite)

Conclusion

� Antibiotiques bactéricides à spectre large

� Bonne diffusion tissulaire

� Excellente biodisponibilité

� Tolérance moyenne

� Résistance bactérienne� Développement rapide chez les espèces bactériennes qui sont

leur cible privilégiée� Risque de sélection de souches résistantes

AMINOSIDES

DCI Spécialité Posologie

Amikacine Amiklin® 15-20 mg/kg/j

Gentamicine Gentalline ® 3-5 mg/kg/j

Nétilmicine Nétromicine ® 5 mg/kg/j

Tobramycine Nebcine ® 3-5 mg/kg/j

Propriétés des aminosides

� Cations

� Chimiquement stables

� Large spectre antibactérien (sauf anaérobies)

� Rapidement bactéricides

� Activité antibactérienne maximale en pH alcalin

Mécanisme d’action

� Pénétration dans la bactérie� Traversée passive de la paroi puis énergie dépendante

� Mode d’action :� Inhibition de la synthèse des protéines

� Accumulation de protéines erronées

Spectre d’action

� Principalement :� Germes à Gram négatif aérobies� Cocci à Gram positif: Staphylocoques +++� Bacilles à Gram positif (Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis)

� Résistance naturelle� Imperméabilité membranaire �moindre efficacité sur

streptocoques, y compris entérocoques et pneumocoques� Résistance germes anaérobies� N. gonorrhoeae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonasmaltophilia

Associations synergiques et choix de lamolécule

� Synergie:� b-lactamines: la perméabilité de la bactérie aux aminosides ®

Intérêt sur streptocoques et BG-

� Glycopeptides

� Choix de la molécule en fonction du germe� Infection à Gram + (streptocoque, entérocoque, staphylocoque

= gentamicine

� Infections nosocomiales à Gram -: amikacine

Propriétés

� Effet bactéricide important, rapide

� Vitesse de bactéricidie fortement concentration-dépendante

� Effet post-antibiotique important et prolongé

� Pharmacocinétique:� Pas d’absorption entérale

� Elimination rénale exclusive: 98%

� 1/2 vie d ’élimination plasmatique : 2h

Pharmacodynamie

� Distribution tissulaire limitée

� Volume apparent de distribution : 20 à 30 % du poids corporel� Diffusion médiocre LCR, l’os, la graisse et les tissus conjonctifs

� Antibiotique concentration-dépendant� Intérêt de la Cmax +++ (pic)

Effets indésirables

� Toxicité rénale:� Toxicité dose dépendante

� Le plus souvent réversible

� Facteurs de risque de néphrotoxicité� Insuffisance rénale préalable

� Pics élevés d’aminosides

� Traitement prolongé

� Insuffisance hépatique

� Hypoalbuminémie

� Association à d’autres néphrotoxiques

Effets indésirables

� Toxicité cochléo-vestibulaire� Toxicité cochléo-vestibulaire� Lésions irréversibles� Toxicité en lien avec la dose totale

� Facteurs de risque d’ototoxicité� Age > 60 ans� Trouble auditif neurosensoriel préalable� Insuffisance rénale� Co-administration d’autres ttt ototoxiques� Exposition concomitante au bruit� Durée de traitement >10 jours

Dose unique journalière

� Dose unique: augmentation de l’efficacité� effet bactéricide dose-dépendant

� effet post antibiotique

� résistance adaptative

� Amélioration de la diffusion tissulaire

� Diminution de la toxicité saturation de la captation tissulaire rénale et cochléo-vestibulaire

Indications

� Infections sévères à germes sensibles, notamment endocardiques, septicémiques� infection systémiques à staphylocoques, ttt bref (discuté)

� infections sévères à bacilles Gram – aérobies

� septicémies à entérocoques, streptocoques

� infections des sujets neutropéniques, discuté

� Prophylaxie préopératoire quand allergie b -lactamines

� Streptomycine : tuberculose (brucellose, peste, tularémie)

MACROLIDES

Type de Macrolides

� Erythrocine® (érythromycine)

� Josacine® (josamycine)

� Rovamycine® (spiramycine)

� Rulid® (roxithromycine)

� Zeclar ® (Clarithromycine)

� Zithromax ® (azythromycine)

� Ketek® (télithromycine)

Mode d’action

� Les macrolides agissent au niveau de la synthèse protéique

� Bactériostatiques ou bactéricides :� la concentration� l’espèce bactérienne en cause� la densité de l’inoculum� la phase de croissance des bactéries

� Temps dépendants et pas d’effet postantibiotique� Objectif: maximiser le temps pendant lequel la concentration est > CMI

Spectre

� Gram + principalement: Staphylocoque résistant à la pénicilline, Streptocoques A, Pneumocoques, Entérocoques, Bacille diphteriae, Listeria

� Quelques Gram - : Neisseria, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella pneumophila, Chlamydia

� Pas d’activité sur les entérobactéries

� Germes Intra cellulaires :� Mycoplasma et plusieurs germes atypiques: Rickettsia Borrelia,� Mycobactéries

Résistance

� Résistance intrinsèque� Les germes Gram - sont résistants aux macrolides (membrane

cellulaire externe est imperméable aux macrolides)

� Résistance acquise:� Modification de la cible : méthylation de l’adénine au niveau de

la sous unité ribosomale 50S.

� Transmise par un plasmide� Efflux de l’antibiotique : acquisition d’un gène codant pour un

système de pompe à efflux

Pharmacocinétique

� Absorption� L'érythromycine : instable en milieu acide

� Distribution� Large distribution dans l'organisme (sauf LCR)� Volume de distribution élevé

→ infections à germes intracellulaires

� Élimination� Biliaire, après métabolisation hépatique → d'interférences� ½ vie courte pour l'érythromycine et la josamycine� Pas d’adaptation de la dose suivant la fonction rénale

Indications et CI

� Indications� Infections respiratoires et ORL Infections de la peau et des parties

molles

� Infections génitales

� Effets secondaires� Troubles digestifs: nausée, vomissement, douleurs gastriques, selles

molles, diarrhée

� Éruption cutanée

� Augmentation transitoire des transaminases

� Pas contre-indiqué pendant la grossesse (erythromycine)

GLYCOPEPTIDES

Introduction

� Découvert en 1956

� 2 molécules disponibles� Vancomycine ®

� Teicoplanine ®

Mode d’Action

Spectre

� La paroi des Bactéries à Gram (-) empêche les grosses molécules (type glycopeptides) de franchir la membrane.

� Les SARM sont encore sensibles aux glycopeptides.

Seuls les Cocci gram positif sont sensibles aux glycopeptides.

Pharmacodynamie

� Bactéricidie lente, après 6h de contact, max en 24-48h

� Sur bactéries en phase exponentielle de croissance

� Bactéricidie essentiellement temps-dépendant

� Effet post antibiotique

Indications

� Infections dues à des staphylocoques méti-R :� Traitement de référence

� Infections dues à des entérocoques ampi R

� Infections cocci Gram + chez des patients allergiques aux bétalactamines

� 2ème ligne des colites pseudo membraneuses

� Beaucoup de prescriptions abusives…

Modalités de prescription

� Nécessité de VVC, précipite avec presque tout

� Bolus sur une heure de 15 mg/Kg

� Dose d’entretien de 30mg/Kg/j

� Adaptation des doses en fonction des taux résiduels sériques.

Danger !!!

� Apparition d’entérocoques Vanco R

� Apparition de SARM dit GISA, et donc Vanco R

� «Red man syndrom»: érythème de la face, du cou et du tronc avec manifestations anaphylactiques en rapport avec perfusion trop rapide

� Eruptions allergiques parfois graves

ANTIBIOTHERAPIE PROPHYLACTIQUE

INFECTION SITE OPERATOIRE

� 1ère cause de morbidité

� 1ère cause de mortalité� en chirurgie propre

� en chirurgie contaminée

� Augmente la durée de séjour, le coût

ANTIBIOPROPHYLAXIE

� 30 à 50 % de la consommation hospitalière d’antibiotiques

� Intérêt économique difficile à calculer:� ABPx: tous les patients

� Infection: 1 – 5 % des patients

� Economie: 100 – 300 € / acte (?)

But

� Antibioprophylaxie (ABP) destinées à limiter la survenue de complications infectieuses postopératoires

� Bactéries pathogènes dans 90% des plaies opératoires (hématome, ischémie…)

� But: s'opposer à la prolifération bactérienne

Mécanisme de l’ISO : la source

� Inoculation directe pendant l’intervention à partir de la flore endogène +++, flore cutanée résiduelle

� Inoculation directe à partir des tissus contaminés

� Contamination des instruments de la chirurgie, des implants de la chirurgie

� Inoculation postopératoire à partir des drains et des cathéters

� Contamination par le personnel au bloc opératoire (habillement, portage cutané et muqueux, ongles artificiels)

� Contamination par les systèmes de ventilation

Mécanisme de l’ISO : physiopathologie

� le patient (âge, immunodépression, chimiothérapie, corticothérapie, dénutrition, diabète, obésité.., hypothermie et hypoxie per-opératoire)

� la procédure opératoire (implant de corps étrangers, degré de lésions des tissus, durée de procédure, hémostase chirurgicale, pertes sanguines per-pératoires, remplissage)

� le microbe (virulence, adhésion)� la prophylaxie per-opératoire

La classification d’Altemeier

En fonction de la chirurgie

Chirurgie % infection % mortalité

Cardiaque 1 -5 18 – 30

Vasculaire 1 -10 20 -35

Orthopédique 1.5 -2.9 5

Neurochirurgie 3 -5 10 - 15

Pour quelles chirurgies?

� Chirurgies associées à un taux spontané d'ISO > 5%: Chirurgie propre-contaminée (Classe II de la classification d'Altemeier)

� Chirurgies associées à des ISO rares mais grevées d'une morbidité élevée : chirurgie propre (Classe I de la classification d'Altemeier †)

� Chirurgies de classe III et IV relèvent de l'antibiothérapie curative

� La diminution de l ’incidence des infections du site opératoire est multifactorielle :

�Hygiène péri-opératoire

� Antibioprophylaxie péri-opératoire

� Technique chirurgicale

� Connaissance des facteurs de risque

� Surveillance des ISO

CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.

� Patient� Age (les 2 extrêmes)

� État nutritionnel. Obésité morbide, dénutrition

�Diabète. Tabac.

� Infections à distance du Site opératoire.

� Colonisation (S. aureus)

� Troubles de l’immunité

�Durée du séjour pré-opératoire

� Score ASA ≥3

CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.

� Intervention� Préparation du patient pré et per opératoire� Préparation du champ opératoire� Salle d’opération (ventilation, instruments, mouvements)� Expérience de l’opérareur� Technique chirurgicale: dissection, traumatisme tissulaire, comblements des espaces morts, hémostase, drainage

� Durée de l’intervention� ABPx� Classe de contamination

CARACTERISTIQUES POUVANT INFLUENCER LERISQUE D’ APPARITION D’ UNE I.S.O.

� Environnement�Nettoyage des salles d ’opération

� Stérilité du matériel

� Architecture du bloc opératoire

�Organisation du bloc opératoire

� Contrôles eau (air ?)

� Protection contre les particules (sas)

�Neutralisation des particules dissipées par la présence humaine

Risque infectieux post-opératoireScore NNISS*

� 3 facteurs de risque indépendants :

� Classe ASA § (3,4 ou 5) : 1 point

� Classe d'Altemeier †(3 ou 4) : 1 point

� Durée d'intervention supérieure à un temps T : 1 point (T variable pour une chirurgie donnée)

Bactéries présentes au site opératoire

Définition : Antibioprophylaxie

� Traitement antibiotique destiné à réduire en fréquence et en gravité un risque hypothétique mais connu lié à une intervention.

� Cette pratique est complémentaire des autres mesures ayant cet objectif : le respect des règles d’hygiène hospitalière et d ’asepsie opératoire.

Principes de l’antibioprophylaxie

� Efficacité contre les germes habituels

� Diminution du nombres des infections

� Antibiotiques utilisés en curatif prohibés

� Prohibition des agents actifs sur les souches multi-résistantes

� Péri-opératoire

� Durée courte

� Début à l ’induction anesthésique

� Coût faible, Impact économique évident

� Monothérapie

Inconvénients de l’antibioprophylaxie

� TOXICITE

� MODIFICATION DE LA FLORE

� RESISTANCE BACTERIENNE

� INFECTIONS A GERMES RESISTANTS

� COUT

� ECHEC

Quelle dose?

� Posologie initiale élevée� Voie parentérale

� ré-injection toutes les 2 demi-vies plasmatiques

� Maintien de concentrations tissulaires efficaces jusqu'à la fermeture :� Relation démontrée entre une concentration efficace à la

fermeture et la réduction des ISO

Combien de temps?

� Efficacité de la dose unique démontrée : absence de supériorité de la dose unique vs des injections répétées : � chirurgie digestive

� chirurgie orthopédique

� chirurgie thoracique

� chirurgie gynécologique

� Durée limitée : idéalement durée de la chirurgie, en tous cas ≤ 24 heures & jamais > 48 heures

� Pas de nécessité de prolongation si drainage en place

Protocoles ABP :Recommandations S.F.A.R.

Portage nasal de S. aureus

� Portage nasal «stable» de S. aureus: 20 % de la population

� Portage cutané lié à l’importance du portage nasal

� Portage nasal : facteur de risque ISO surtout en chirurgie propre

� Staphylocoque : 60 % des ISO en classe I

Portage nasal de S. aureus

� Relation nette entre portage

nasal et infections du site

opératoire à S. aureus avec

identité des souches nasales

et infectantes dans plus de

90% des cas

Antibioprophylaxie chirurgicalenon systémique

Antibioprophylaxie chirurgicalenon systémique

Les recommandations sont-elles suivies ?

� Enquête «un jour donné» sur les pratiques en ABP dans 39 CH

� 1131 interventions chirurgicales type I et II

(31% ortho, 20% dig, 15% gynéco, 15% oph, 9 % autres)

� 25 % de molécules inadaptées dont C3G et quinolones

� 20 % de timing inadapté

� 10 % d'ABP > 48 heures

C Martin et al, AFAR 1998

Les recommandations sont-elles suivies ?

� Étude française, multicentrique, prospective, 18 hôpitaux,

� 474 interventions chirurgicales Classe Altemeier I et II

� 41 % prescriptions en accord sur les 294 prescriptions d'AB� 80 % de bonne indication d'ABP

� 50 % de choix correct de molécule

� 75 % de bon timing

� 71 % de durée correcte

Conclusion

� Thème prioritaire :� Élaboration consensuelle de protocoles

� Protocoles accessibles, aisément consultables

� Régulièrement actualisés

� Régulièrement évalués

� Surveillance concomitante du taux et de l'écologie des ISO et évolution des résistances bactériennes

Antibioprophylaxie de l'Endocardite InfectieuseConférence de consensus 2002

� Aucune preuve scientifique de l'efficacité de l'antibioprophylaxie

� C’est une antibioprophylaxie mal appliquée …

� Alors que l’on assiste maintenant à une augmentation préoccupante des résistances bactériennes …

Antibioprophylaxie de l'Endocardite InfectieuseConférence de consensus 2002

� Objectifs de la politique de prescription d’une antibioprophylaxie� Limiter l'indication aux situations où le rapport bénéfice

individuel/ bénéfice collectif semble le plus élevé

� Limiter la pression de sélection et la survenue des résistances bactériennes

� Appréciation par le praticien du risque individuel selon� La cardiopathie du patient

� La chirurgie prévue

Cardiopathies à risque

Recommandations gestes autres quebucco-dentaires Pas d’indication si

� CIA

� Antécédent > 6 mois :� plastie mitrale sans IM

� fermeture PFO, canal artériel

� RM pur

� Antécédent de Pontage Aorto-Coronarien

� Angioplastie coronarienne

� Prolapsus Valvulaire Mitral sans régurgitation

� Antécédent de RAA sans dysfonction valvulaire …..

CHAMPIGNONS TYPE CANDIDA

Anti Fungiques

Champignons d’origine endogène

� Les champignons d'origine endogène sont représentés essentiellement par Candida albicans

� Cette levure vit exclusivement dans le tube digestif de l'homme et de certains animaux

Comment?

� Les infections débutent généralement à partir des muqueuses des tractus respiratoire, digestif ou uro-génital

� La peau saine est habituellement résistante à la colonisation et la pénétration de la plupart des agents pathogènes

� La contagion interhumaine n'existe pas pour les mycoses systémiques, seulement pour les mycoses superficielles

Antibiothérapie

� L'emploi d'antibiotiques à large spectre ou d'antiseptiques modifie la flore microbienne endogène

� La suppression des bactéries anaérobies et de coccià Gram positif, semblent favoriser le développement fongique

� Les champignons opportunistes, comme Candida albicans, peuvent proliférer lorsque le nombre des bactéries est réduit par les antibiotique

Facteurs favorisants : facteurs généraux

� Hypoprotidémie� Diabète� Taux de fer et de zinc sériques jouant un rôle dans

l'établissement d'une infection fongique� Rôle des hormones (les femmes résistent mieux que

les hommes à de nombreuses mycoses)� Corticostéroïdes� Chimiothérapie : ulcérations au niveau de

l'oropharynx et du tube digestif, infection secondaire des ulcérations digestives par des Candida

� Immunosuppresseurs

Facteurs favorisant les infections fongiques en réanimation

� Durée de séjour prolongé en réanimation (J10=risque majoré) /ATBthérapie large spectre

� Gravité (score APACHE II) � Diabète � I rénale/hémodialyse � CVC / Nutrition parentérale � Médicaments immunosuppresseurs � Cancer et chimiothérapie � Pancréatite aigue sévère � Chirurgie � Colonisation par Candida

Colonisation en réanimation

� 50 à 70% des patients après 7 jours de réanimation� 1 à 5% développeront une infection invasive

� Les sites les plus fréquemment colonisés chez les malades de réanimation sont :� L’oropharynx (63%), � Urines (25%) � Tube digestif (11%)

� Candida est dans les dispositifs invasifs

� Le risque de colonisation augmente� Durée du séjour en réanimation� Sonde urinaire � Utilisation d’ATB

Cas particulier des péritonites

� Localisation sus mésocolique de la perforation

� L’existence d’une antibiothérapie de plus de 48H en cours

� Un état de choc lors de la chirurgie

� Sexe féminin

� La présence d’un examen positif à levure dans le liquide péritonéal

Dans les unités de soins intensifs

� 40 % des candidémies

� Candida : 80 % des infections fongiques Candida sp. : 10 % des infections hématogènes � Morbi-Mortalité: DMS = + 10 jours

� Surcoût de 40 000$

� Mortalité élevée : 40 à 60 %

� Mortalité attribuable : 20-30%

Épidémiologie du sepsis

Type de candida dans les USIMortalité et introduction du traitement

antifongique

� Le traitement des infections fongiques doit être introduit le plus rapidement possible : � Délai entre première hémoculture - première dose de

traitement antifongique est relié à la mortalité

� Le délai médian d’initiation du ttt antiinfectieux� 35 heures pour les infections à Candidasp et

� 5,5 heures pour les infections bactériennes

Identifier les patients les plus à risque

Activité des principaux anti-fungiques

Fluco Itra Vorico Ampho B Caspo

C.Albicans + + + + +

C Tropicalis + + + + +

C Parapsilosis + + + + +

C Glabrata ± ± ± + +

C Krusei 0 ± + + +

Aspergillus 0 ± + + +

Cryptococcusneoformans

+ + + + 0

Fungicide Fungistatique

ANTIFUNGIQUES

� Amphotéricine B

� Amphotéricine Formulation lipidique

� Azoles� Fluconazole� Voriconazole

� 5 FC

� Echinocandines

AMPHOTERICINE

� Amphotéricine B Deoxycholate

� Amphotéricine B Formulations lipidiques� AmB lipid complex : ABLC(Abelcet®) * � AmB colloïdal dispersion : ABCD(Amphocil®) � AmB liposomiale : Ambisome®

� Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique� ↑permeabilité� Mais affinité au cholesterol des cell. humaines

Les formulations lipidiques d’ Amp B

� Structures différentes : profils pharmacologiques et pharmacocinétiques pharmacocinétiques différents.

� Accumulation dans le SRE : foie, rate, ganglions (moelle)

� Efficacité comparable

� Tolérance meilleure AmpB déoxycholate : générale et rénale+++

� Coût élevé 3mg/kg/d’Ambisome ou 5mg/kg/j d’Abelcet ~ 300-700 €

Etudes sur les neutropénies fébriles AZOLES : FLUCONAZOLE

� Cible :

biosynthèse de métabolites essentiels (ergosterol) entrainant une lyse cellulaire

� Les études montrent une éfficacité comparable de l’AmB et du Fluconazole pour la plupart des Candida excepté pour le C. Krusei

Activité des principaux anti-fungiques

Fluco Itra Vorico Ampho B Caspo

C.Albicans + + + + +

C Tropicalis + + + + +

C Parapsilosis + + + + +

C Glabrata ± ± ± + +

C Krusei 0 ± + + +

Aspergillus 0 ± + + +

Cryptococcusneoformans

+ + + + 0

Fungicide Fungistatique

FLUCONAZOLE : POSOLOGIE

� Les principales études comparatives au cours des candidémies/candidoses systémiques : 400 mg/j (concentrations au pic: 20-30 mg/l)

� Dose de charge de 800 mg ? Permet d’obtenir plus rapidement les concentrations à l’équilibre

� Altération de la fonction rénale Allongement de l’intervalle: 48 ou 72h selon Cl.Créat.

Voriconazole(Vfend®)

� Triazolé à spectre large

� Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. kruzei) résistant au fluconazole

� Posologie (IV) : 12 mg/kg pendant 24 h puis 8 mg/kg

� Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j) � Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire • T1/2 = 6 heures

� Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale

Voriconazole(Vfend®)

� Effets 2re: � Tr de la vision, éruption, tr digestifs

� Cytolyse (surdosage)

� Interaction: Inducteur enzymatique� Rifampicine ↓Cmax et ASC de 93 et 96% CI – (carbamazepine,

phenobarbital)

� Surveillance tacrolimus et ciclosporine (↑taux) – Accumulation de midazolam

� Adaptation de posologie:� Insuffisance hépatique

ÉCHINOCANDINES

� Caspofungine (Cancidas®) 70 mg à J1 puis 50 mg/j� Molécules fongicides � Spectre large incluant les souches résistantes au fluconazole et

AmB

� Activité maintenue sur biofilms

� Inhibition de la synthèse du (1,3)-β-D-glucan :� Rupture de paroi� Instabilité osmotique et lyse cellulaire

� Dégradé dans les solutés glucosés+++

� Inducteur enzymatique

� Aucun ajustement n’est nécessaire pour les patients en insuffisance rénale

Recommandations 2009

� 1. Avant identification de l’espèce :� soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j)� une échinocandine : caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j)

� Une échinocandine est préférable� Infections modérées à sévères� Patients récemment exposés à un azolé� Patient stable préféré un azolé

� Candidémie à Candida glabatra� Échinocandine ou triazolé

� Le voriconazole n’est pas recommandé comme traitement initial

Antiviraux

Mode d’action

� Virulicides « tuent » le virus� Incompatible avec une thérapeutique

� Désinfection local

� Viro statiques « empêchent la multiplication virale »� Respecter le métabolisme cellulaire et inhiber celui du virus

= Impossible car toxicité cellulaire

� Antiviraux sont des antimétabolites

� Acquisition de résistance car variabilité génétique

Mécanisme d’action

� Fixation membrane

� Pénétration --> Phagocytose

� Réplication de l'ADN � Analogues structuraux des nucléosides

� Inhibiteurs nucléosidiques

� Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT

� Etapes finales de la multiplication � Inhibiteurs de protéases virales

� Inhibiteurs de la glycosylation

� Oligonucléotides anti-sens

Principaux antiviraux utilisés

� HSV : aciclovir

� CMV : ganciclovir, foscarnet

� VZV : valaciclovir

� Orthomyxoviridae : grippe : ozeltamivir, zanamivir

� Enterovirus : pleconaril

� HVB : chronique active, IFN alpha (lamivudine)

� HVC interféron, ribavirine

� VRS Ribavirine

CONCLUSION

� Thérapeutique complexe et varié

� Balance bénéfice/risque entre individualités et la collectivité

� Santé publique� Antibiothérapie

� Antibioprophylaxie

FIN