Gammapathies de signification Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) indéterminée (GMSI)
Séminaire National DES de Médecine Interne
16 mars 2007
Olivier Decaux
Service de Médecine Interne
Hôpital Sud - Rennes
Gammapathies monoclonale de signification indéterminée (GMSI) ou MGUS
Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour :
Myélome
Maladie de Waldenström
Amylose
Autre hémopathie
Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l
Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h
Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux
+/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %
+/- Absence de lésions osseuses
1952 Waldenström 1952 Waldenström hypergammaglobulinémie essentielle
1978 Kyle1978 Kyle241 patients suivi moyen de 5 ans 11% de transformation maligne
1384 patients
Myélome POST GMSI
GMSI = État pré néoplasique État pré néoplasique
Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales
Enquête étiologique
Facteurs prédictifs de transformation maligne
Surveillance des GMSI
PLAN
0,50%2,60%
3,70%
6,70%
19,20%
< 60 ans 60-70 ans 70-80 ans 80- 90 ans > 90 ans
Fréquence des gammapathies monoclonales
1 % population générale
< 0,5 % avant 50 ans
Laboratoire de BiochimieHôpital sud – Rennes 1992 - 2004
1805 immunofixations positives1805 immunofixations positives150 / an12 / mois3 / semaine
Fréquence des gammapathies monoclonales
28 038 résidants de plus de 50 ans recensés au 1er janvier 2005
Obtention d’un échantillon de sérum de 21 463 résidants (76,6%)
Électrophorèse en gel d’agarose +/- immunofixation
694 GMSI (3,2%)694 GMSI (3,2%)
Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9
Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9
Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales
Enquête étiologique
Facteurs prédictifs de transformation maligne
Surveillance des GMSI
PLAN
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)
Hémopathie maligne
Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde
Nosologie des gammapathies monoclonales
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)
Nosologie des gammapathies monoclonales
Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour :
Myélome
Maladie de Waldenström
Amylose
Autre hémopathie
Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l
Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h
Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux
+/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %
+/- Absence de lésions osseuses
Hémopathie maligneHémopathie maligneIg G et Ig A Dyscrasies plasmocytaires malignes
Myélome multiple
Ig M Syndrome lymphoprolifératif malin
Maladie de Waldenström
Lymphome malinLeucémie lymphoïde
chronique
Nosologie des gammapathies monoclonales
- Lésions osseuses- Syndrome d’hyperviscosité- Amylose- Infections bactériennes à répétition
- Hypercalcémie- Insuffisance rénale- Anémie
*Atteinte organique
Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003;121:749-757
GMSI Myélome
asymptomatique (SMM)
Myélome symptomatique
Taux du composant monoclonal
< 30 g/l > 30 g/l Pas de valeur
seuil
Plasmocytose médullaire
< 10% > 10% Pas de valeur
seuil
Atteinte organique* - - +
Nosologie des gammapathies monoclonales
Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1181-1202
62%20%
18%Myélome
GMSIAutres
Mayo Clinic
13022 patients
Service de Médecine Interne
Hôpital sud – Rennes
1992 - 2004
1051 immunofixations positives1051 immunofixations positives
GMSI
Myélome 60%14%
9%
4%2%1%
6% 3%1%
Laboratoire de Biochimie
Centre Hospitalier de Blois
1986 - 2001
1364 immunofixations positives1364 immunofixations positives
GMSI
Myélome
Gammapathie monoclonale associée à une pathologie Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïdnon lymphoïde
InfectionMaladie hépatique chroniqueMaladie auto-immuneDéficit immunitaireNéoplasie
Nosologie des gammapathies monoclonales
Polyarthrite rhumatoïde 3,7 %
Lupus 2,2 – 3,3 %
Spondylarthrite ankylosante 1,3 %
Horton, …
Gammapathies monoclonales associées aux maladies inflammatoires
Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales
Enquête étiologique
Facteurs prédictifs de transformation maligne
Surveillance des GMSI
PLAN
Électrophorèse des protides Immunofixation
Démarche diagnostique (1) Confirmation et caractérisation de la gammapathie
monoclonale
Enquête étiologique orientée par la clinique et le type du composant monoclonal
Ig G, Ig A
Myélome multiple
Ig M
Maladie de Waldentröm,
Lymphome malin non hodgkinien
Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique
Interrogatoire et examen clinique +++
recherche de signes cliniques orientant vers une hémopathie maligne :
asthénie,
sueurs nocturnes,
douleurs osseuses,
adénopathies,
splénomégalie,
hépatomégalie,…
Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique
Interrogatoire, examen clinique
Interrogatoire, examen clinique
Patient asymptomatique
Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines
Taux du composant monoclonal
Interrogatoire, examen clinique
Patient asymptomatique
Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines
Normal
Taux du composant monoclonal
< 15 g/l
GMSI
Interrogatoire, examen clinique
Patient asymptomatique
Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines
Normal
Taux du composant monoclonal
< 15 g/l
GMSI
Interrogatoire, examen clinique Patient symptomatique
Anormal
> 15 g/l
Patient asymptomatique
Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines
Normal
Taux du composant monoclonal
< 15 g/l
GMSI
Interrogatoire, examen clinique
POURSUITE DES EXPLORATIONS
Patient symptomatique
Anormal
> 15 g/l
Patient asymptomatique
Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines
Normal
Ig M Ig G Ig A
Biopsie ostéo-médullaireScanner thoraco -abdominal
MyélogrammeDosage β2-microglobuline Protéinurie de Bence-Jones Bilan radiologique osseux Étude cytogénétique
POURSUITE DES EXPLORATIONS
Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales
Enquête étiologique
Facteurs prédictifs de transformation maligne
Surveillance des GMSI
PLAN
Facteurs prédictifs : isotype
Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569
Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal
Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569
Durée de suivi en années
1050
Tau
x d
e t
ran
sfo
rma
tion
(%
)
40
30
20
10
0
2,3 %
19,2 %
9,9 %
30,6 %
Pic > 15 g/l
Pic < 15 g/l
79 patients
54 patients
Log Rank : 0,0009
Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal
Durée de suivi en années
1050
Tau
x d
e t
ran
sfo
rma
tion
(%
)
50
40
30
20
10
0
PM > 5 %
PM < 5 %
19,2 %
2,3 %
9,9 %
30,6 %
32 patients
90 patients
Log Rank : 0,03
Facteurs prédictifs Ig G Ig A: Plasmocytose médullaire
Free light chain (FLC) production by plasma cells
Kappa Lambda
Medullaireexterne
Medullaireinterne
Corticale
Glomérule
Filtrationdes CLL
Réabsorption10 – 30 g/jour
Tubeproximal
Tubedistal
Eliminationdes CLL
5 – 10 mg/jourdans l’urine
Dépôts deChaînes légères
CHAÎNES LEGERES LIBRES SERIQUES
Rapport kappa/lambda
NORMAL
Augmentation polyclonale
Rapport kappa/lambda
DIMUNUE
Chaîne légère lambda monoclonale
Rapport kappa/lambda
AUGMENTE
Chaîne légère kappa monoclonale
Rapport kappa/lambda
Facteurs prédictifs : chaînes légères libres sériques
Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817
Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI:Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI:
- Isotype : Ig G plus faible risqueIsotype : Ig G plus faible risque
- Taux du composant monoclonalTaux du composant monoclonal
- Rapport kappa/lambdaRapport kappa/lambda
- Plasmocytose médullairePlasmocytose médullaire GMSI Ig G et Ig A
Taux du composant monoclonal / isotype / CLL
Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817
3 facteurs anormaux 53 patients (4,6%)
2 facteurs anormaux 226 patients
1 facteur anormal 420 patients
Ig G, Pic < 15 g/l, rapport kappa/lambda normal 449 patients (39%)
Durée de suivi en années
1050
Tau
x d
e t
ran
sfo
rma
tion
(%
)
60
50
40
30
20
10
0
Pic > 15 g/l
et
PM > 5 %
Pic > 15 g/l
ou
PM > 5 %
Pic < 15 g/l
et
PM < 5 %
24 patients
63 patients
36 patients
GMSI Ig G et Ig A : Taux de transformation en fonction du taux de composant monoclonal et de la plasmocytose médullaire (PM)
Log Rank : 0,0002
33,6 %
48,3 %
11,0 %
20,6 %
0,0 %
10,5 %
Épidémiologie des gammapathies monoclonales
Nosologie des gammapathies monoclonales
Enquête étiologique
Facteurs prédictifs de transformation maligne
Surveillance des GMSI
PLAN
Surveillance des GMSI
Abstention thérapeutique
Surveillance clinique et biologique régulière et prolongée
Biologique
Hémogramme
Calcémie
Créatininémie
EPP
Clinique
État général
Douleurs osseuses
Syndrome tumoral
Tous les 6 mois puis tous les ans
Il n’y pas d’indication à répéter Il n’y pas d’indication à répéter l’immunofixation au cours du suivi.l’immunofixation au cours du suivi.
L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP.L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP.
Le seul intérêt du dosage pondéral des Le seul intérêt du dosage pondéral des immunoglobulines et de rechercher une immunoglobulines et de rechercher une diminution des immunoglobulines diminution des immunoglobulines polyclonales.polyclonales.
Surveillance annuelle mais risque de Surveillance annuelle mais risque de transformation brutaletransformation brutale
Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569
4,6%
39%
Problème de plus en plus fréquent
Limiter le nombre de cas de gammapathie monoclonale de découverte fortuite
Limiter les explorations inutiles
CONCLUSION (1)
Hétérogénéité des GMSI
Prise en charge adaptée
- au risque individuel de chaque patient
- au terrain
Identification de nouveau marqueurs prédictifs
CONCLUSION (2)
Cytogénétique ?
Profils d’expression génique?
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