G Jondeau
Centre de rfrence syndromes de Marfan et apparentsHpital Bichat 75018
www.marfan.fr
A quoi est d le syndrome de Marfan ?
Elastic fiberMicrofibrils
Circulation. 2002;106:900
Desorganisation fibres lastineFibres elastine en vert:normalFibres elastine en vert : Marfan
Importance des MMPMucoid degenrationMucoid degenrationMMP-7MMP-3Control, MMP-3Control, MMP-7Human Pathology 2008
Comment fait on le diagnostic ?
Difficile : grande variabilitCirculation (in press)
M Godfrey Am J Hum Genet 1990;46:661
Intrt Biologie molculaire101278J Med Genet 2008
S. Rachmaninov
Quelle prise en charge actuelle ?
ESC 2007
Sur quoi est-on daccord ?Limitation des sports isomtriquesProphylaxie endocarditeTraitement bta-bloquantInhibiteurs calciques si intolrance? IEC (inefficaces ?)? Sartan (inefficaces ?)Chirurgie prventive
blockade> 11 y.o.HR < 100 bpm exercise
Control-death20Dissec42AR22>6cm11Total9/38 (23%)5/32 (16%)Shores N Engl J Med 1994;330:1335-41
Dissection descendanteESC 2009
Diamtre aortique
_947754377.unknown
_1281186953.doc
LV
LA
Ao
1
2
3
4
- Type de chirurgie de laorte ascendanteESC 2008
Progrs en vue ?
Modle animal : souris KIMouse C1663R cystein within cbEGF-like domainNo clinical or histologic features of MFSImmunohistochemistry: presence of human epitope : bioavailability and competence of cysteine-substituted fibrillin-1 to participate in microfibrillar assemblyMouse C1039G cystein within cbEGF-like domainClinical and histologic features of MFSJudge J. Clin. Invest. 114:172181 (2004)
Voie TGB-btaPost natal TGFB antibodyHabashi JP Science 2006;312:117
Voie TGF-bta, sartan ? Habashi JP Science 2006;312:117Post natal TGFB antibody
Etudes en cours dans le syndrome de MarfanUSALosartan vs Atenolol: randomised open labelAtenolol : HR by 20% on Holter (max 250 mg)Losartan: 0.4 mg/kg (max 100 mg)FranceLosartan on top of ttmt randomised double blind10 yo and older50mg if
MARFAN-SARTAN
Delay 1st symptom - diagnosis(years)
Un avant gout de complexit
morts subitesarbre complet579273929354735Nature Genet 2006
Syndrome de Loeys DietzNEJM 2006;355:8
Survie TGFBR2 vs FBN1cohortes (n=90, 293)P=0.0216Circulation (in press)
Survie TGFBR2 vs FBN1groupes (n=71, 243)Circulation (in press)
Khau Van Kien, Eur J Hum Genet, 2004, 12:173Zhu, Nat Genet, 2006, 38:343FTAAet persistance du canal artrielFTAA4 (OMIM #132900)
ACTA 2 Nature Genet 2007
Diversit des tiologies & monotonie des phnotypesmolculesapoptose CMLdgnrescence mucoidecellulestissuedgradation de la matricecliniqueanvrysmesdissectionssyndromiquesdgnratifsfibrilline/TGFbR/myosin/Acta 2/notch-1/Glut 10registres/familles informatives/ biothques (plasmas, tissus, cellules)critres de substitution/essais thrapeutiquesprotases
ConclusionsMonotonie du phnotypepas de diagnostic tiologique histologiqueGnes : multiplesFBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractilesEnqute familialeTous les anvrysmes !Progrs thrapeutiques en vue ?
Merci
Ahimastos JAMA 2007;298:1539
NEJM 2008
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