Etude
Etude des risques hémorragiques et thromboemboliques artériels liés au changement de traitement d’un médicament antivitamine K (AVK) vers un anticoagulant oral direct (AOD) chez les individus nécessitant une anticoagulation à long-terme en conditions réelles d’utilisation Etude Nouveaux AntiCOagulants et Risques Associés-Switch
Etude NACORA-Switch
Etude NACORA-Switch
sous-titre
Juin 2014
143/147 boulevard Anatole France - F-93285 Saint-Denis Cedex - Tél.: +33 (0)1 55 87 30 00 - www.ansm.sante.fr
Etude des risques hémorragiques et thromboemboliques artériels
liés au changement de traitement d’un médicament antivitamine K
(AVK) vers un anticoagulant oral direct (AOD) chez les individus
nécessitant une anticoagulation à long-terme en conditions réelles
d’utilisation
Etude Nouveaux AntiCOagulants et Risques Associés-Switch
Etude NACORA-Switch
Rapport
Version du 26 juin 2014
Direction de la Stratégie et des Affaires Internationales
Pôle Epidémiologie des Produits de Santé
Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM)
En collaboration avec le Département des Études en Santé Publique, Caisse Nationale d’Assurance
Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS)
3
Déclaration de conflit d’intérêts
L’étude NACORA-Switch fait partie du projet « Nouveaux anticoagulants et risques associées
(NACORA) » réalisé en collaboration avec le Département des Etudes en santé publique de la
CNAMTS pour l’élaboration du protocole (dont les algorithmes d’identification des pathologies) et
l’interprétation des résultats.
Le protocole a été discuté lors d’une séance de groupe de travail « Etudes épidémiologiques des
produits de santés » de l’ANSM qui a eu lieu le 26 septembre 2013. Sa version finale ainsi que les
résultats finaux de l’étude ont été validés par un comité d’experts issus de ce groupe de travail.
Les analyses de cette étude ainsi que la rédaction de ce rapport ont été réalisées au sein du Pôle
Epidémiologie des Produits de Santé de la Direction de la Stratégie et des Affaires Internationales
de l’ANSM. Les auteurs de ce document sont des salariés de l’ANSM et n’ont pas de conflit
d’intérêts avec les laboratoires pharmaceutiques concernés dans ce rapport.
4
Résumé
Contexte
Les anticoagulants oraux directs (AOD), dont le dabigatran et le rivaroxaban, disponibles sur le
marché depuis le second semestre 2012 en France, présentent une alternative aux AVK dans la
prise en charge des pathologies à risque thromboembolique artériel (accident vasculaire cérébral
(AVC) ischémique/embolie systémique (ES)) et veineux. Les patients sous AVK peuvent donc
passer d’un traitement par AVK à un traitement par AOD au cours de suivi. Le risque lié à ce
changement est peu connu.
Objectifs
L’objectif principal est de comparer, chez les individus nécessitant une anticoagulation pour une
fibrillation auriculaire non-valvulaire (FANV) ou une thrombose veineuse profonde/embolie
pulmonaire (TVP/EP), le risque d’hémorragie majeure entre les individus qui changent de
traitement anticoagulant (AVK vers AOD) (groupe « switch ») et ceux qui restent sous AVK (groupe
«non-switch ») dans les conditions réelles d’utilisation de ces médicaments. Le risque d’AVC
ischémique/ES, d’infarctus du myocarde (IDM) et d’évènements « composites » (hémorragie, AVC
ischémique/ES, IDM et décès) est également étudié.
Méthodes
Une étude longitudinale rétrospective appariée de type « exposé/non exposé » est réalisée à partir
des données médico-administratives du SNIIR-AM chaînées aux données d’hospitalisations du
PMSI. Les individus du groupe « switch » ont été appariés aux individus « non-switch » (ratio 1:2)
sur les 8 critères suivants : sexe, âge, antécédent d’AVC ischémique/ES, antécédent de
cardiopathie ischémique, indication de traitement par AVK, type d’AVK, durée de traitement avant
la date index (date de switch chez les individus du groupe « switch ») et nombre d’INR. Les
comparaisons de risque sont effectuées en utilisant le modèle de Cox conditionnel. Les résultats
sont présentés sous la forme d’un hazard ratio (HR) et de son intervalle de confiance à 95% (IC
95%). Les variables d’appariement, de comorbidités et de comédications ont été créées à partir
des données d’hospitalisation, d’affection de longue durée (ALD), de remboursement des
médicaments, des actes diagnostiques et thérapeutiques, et des consultations médicales. Le risque
de saignement et d’IDM est étudié dans toute la population d’étude et le risque d’AVC
ischémique/ES seulement chez les individus qui ont une FANV.
Résultats
La population d’étude est constituée de 24 820 personnes (9 520 individus « switch » et 15 300
individus « non-switch »). Les individus ont été classés selon l’indication de traitement par AVK :
FANV (70,2%), TVP/EP (9,2%) et indéterminée (20,5%).
5
A quatre mois de suivi après la date index et après ajustement sur les facteurs de confusion, le
risque d’hémorragie majeure dans le groupe « switch » n’est pas significativement différent de
celui du groupe « non-switch » (HR=0,91 [0,60-1,39] ; p=0,66). Lorsque le groupe « switch » est
séparé en 2 groupes selon le type d’AOD, on n’observe ni de différence significative entre les
groupes « switch AVK-dabigatran » et « AVK », ni entre les groupes « switch AVK-rivaroxaban » et
« AVK ».
Il ne ressort, non plus, aucune différence significative dans la survenue d’AVC ischémique/embolie
systémique (HR=0,91 [0,50-1,66] ; p=0,76) ni dans la survenue d’IDM initial/récidive (HR=1,21
[0,79-1,85] ; p=0,38).
Lorsque l’on considère les évènements « composites », on n’observe pas non plus d’augmentation
de risque entre les groupes « switch » et « non-switch », ni entre les groupes « switch AVK-
dabigatran » et « AVK », ni entre les groupes « switch AVK-rivaroxaban » et « AVK ».
Conclusion
Cette étude montre, qu’à 4 mois de suivi, on n’observe pas d’augmentation de risque d’évènement
hémorragique sévère chez les personnes qui remplacent leur traitement par AVK par un AOD en
comparaison avec celles qui restent sous AVK. Les résultats ne montrent pas non plus
d’augmentation de risque d’AVC ischémique/ES, d’IDM ou d’évènements composites. Nos résultats
sont cohérents avec ceux de la littérature.
Cependant, il sera important de mettre en place des études de surveillance des risques liés à
l’utilisation d’AOD. En effet, les résultats actuels sont basés sur un suivi court et ne reflètent que ce
qui s’est passé au début de la commercialisation des AOD ; il se peut, par exemple, que le
comportement de prescription et d’utilisation des AOD change au cours du temps. De plus, la
puissance de cette étude n’est pas assez suffisante pour détecter une faible augmentation de
risque. L’utilisation des anticoagulants oraux et les risques qui leur sont associés continueront donc
à faire l’objet d’une étroite surveillance à l’ANSM.
6
Table des matières
Déclaration de conflit d’intérêts ............................................................................................. 3
Résumé.............................................................................................................................. 4
Table des matières .............................................................................................................. 6
Liste des tableaux ............................................................................................................... 8
Liste des figures .................................................................................................................. 9
Liste des annexes ............................................................................................................... 10
Liste des abréviations ......................................................................................................... 11
1 Introduction ................................................................................................................ 12
2 Matériels et méthodes .................................................................................................. 14
2.1 Schéma de l’étude ................................................................................................................. 14
2.2 Population d’étude ................................................................................................................ 15
2.2.1 Sources de données et période d’inclusion .................................................................. 15
2.2.2 Critères d’inclusion, de non-inclusion et de fin de suivi ................................................ 16
2.2.3 Appariement de type exposé/non-exposé .................................................................... 17
2.3 Description et mesure des variables utilisées ....................................................................... 20
2.3.1 Critères de non-inclusion............................................................................................... 21
2.3.2 Variables d’appariement ............................................................................................... 22
2.3.3 Critères de jugements ................................................................................................... 24
2.3.4 Covariables .................................................................................................................... 25
3 Analyses statistiques .................................................................................................... 30
3.1 Exposition .............................................................................................................................. 30
3.2 Analyses descriptives ............................................................................................................. 31
3.3 Analyses principales .............................................................................................................. 31
3.4 Analyses de sensibilité ........................................................................................................... 33
3.5 Facteurs d’interaction ........................................................................................................... 33
3.6 Logiciel ................................................................................................................................... 33
4 Résultats .................................................................................................................... 33
4.1 Sélection de la population d’étude ....................................................................................... 33
4.2 Description des variables d’appariement pour les groupes « switch » et « non-switch ».... 34
4.3 Comparaison des caractéristiques à la date index entre les groupes « switch » et « non-
switch » ............................................................................................................................................. 34
4.4 Etude de risques à 4 mois ...................................................................................................... 39
4.4.1 Nombre d’évènements survenant à 4 mois .................................................................. 39
7
4.4.2 Résultats de comparaison de risque pour les évènements d’intérêt entre les groupes
« switch » et « non-switch » .......................................................................................................... 40
5 Discussion .................................................................................................................. 51
5.1 Résumé des principaux résultats ........................................................................................... 51
5.2 Limites de l’étude .................................................................................................................. 51
5.2.1 Représentativité de l’échantillon et généralisabilité des résultats ............................... 51
5.2.2 Biais de l’étude .............................................................................................................. 52
5.2.3 Validité des données ..................................................................................................... 52
5.3 Comparaison avec les données de la littérature ................................................................... 53
5.4 Perspectives ........................................................................................................................... 55
6 Conclusion .................................................................................................................. 56
Références ........................................................................................................................ 57
Annexes ............................................................................................................................ 59
8
Liste des tableaux
Tableau 1. Définition de l’instabilité d’anticoagulation.............................................................. 30
Tableau 2. Description des variables d’appariement pour les groupes « switch » et « non-switch »
dans la population d’étude (N=24 820) ................................................................................. 37
Tableau 3. Description des caractéristiques de la population d’étude à la date index (N=24 820) . 38
Tableau 4. Nombre d’évènements survenant à 4 mois de suivi dans la population d’étude
(N=24 820) ....................................................................................................................... 39
Tableau 5. Description des variables d’appariement en fonction de la survenue d’évènements
hémorragiques survenant à 4 mois de suivi dans la population d’étude (N=24 820).................... 40
Tableau 6. Description des caractéristiques de la population d’étude (N=24 820) à la date index en
fonction de la survenue d’évènements hémorragiques survenant à 4 mois de suivi ..................... 41
Tableau 7. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques à 4 mois de suivi dans
la population d’étude (N=24 820) ......................................................................................... 44
Tableau 8. Relation entre le statut de switch et le risque d’AVC ischémique/embolie systémique à 4
mois de suivi dans le groupe FA non-valvulaire (N=17 410) ..................................................... 45
Tableau 9. Relation entre le statut de switch et le risque d’IDM initial/récidive à 4 mois de suivi
dans la population d’étude (N=24 820) ................................................................................. 46
Tableau 10. Relation entre le statut de switch et le risque d’IDM initial à 4 mois de suivi dans la
population d’étude (N=24 820) ............................................................................................ 46
Tableau 11. Description des variables d’appariement en fonction de la survenue d’évènements
composites survenant à 4 mois de suivi dans la population d’étude (N=24 820) ......................... 47
Tableau 12. Description des caractéristiques de la population d’étude (N=24 820) à la date index
en fonction de la survenue d’évènements composites survenant à 4 mois de suivi ...................... 48
Tableau 13. Relation entre le switch et le risque d’évènements composites à 4 mois de suivi dans la
population d’étude (N=24 820) ............................................................................................ 50
Tableau 14. Comparaison avec les données de la littérature pour le risque de saignement ........... 54
Tableau 15. Comparaison avec les données de la littérature pour le risque d’AVC
ischémique/embolie systémique ........................................................................................... 54
Tableau 16. Comparaison avec les données de la littérature pour le risque d’infarctus du myocarde
........................................................................................................................................ 55
9
Liste des figures
Figure 1. Définition de la période de l’inclusion ....................................................................... 16
Figure 2. Schéma de l’étude ................................................................................................ 18
Figure 3. Création de la variable « nombre d’INR » ................................................................. 19
Figure 4. Procédure d’appariement en 3 temps ...................................................................... 20
Figure 5. Diagramme de flux décrivant la sélection de la population d’étude .............................. 36
10
Liste des annexes
Annexe 1. Comparaisons entre les antivitamines K et les nouveaux anticoagulants ..................... 60
Annexe 2. Marqueurs des items constituant le score de prédiction du risque thromboembolique
CHA2DS2-VASc2 ................................................................................................................. 62
Annexe 3. Marqueurs des items constituant le score de prédiction du risque hémorragique HAS-
BLED10 .............................................................................................................................. 63
Annexe 4. Caractéristiques des anticoagulants oraux directs .................................................... 64
Annexe 5. Algorithme d’identification des évènements hémorragiques ...................................... 67
Annexe 6. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques à 4 mois de suivi :
sans ajustement sur les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED .................................................. 68
Annexe 7. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques au cours du suivi
(sans censure à 4 mois) ...................................................................................................... 69
Annexe 8. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques à 3 mois de suivi .... 70
Annexe 9. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques à 4 mois de suivi chez
les sujets ayant une FA non valvulaire (N=17 410) ................................................................. 71
Annexe 10. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques ou décès à 4 mois de
suivi ................................................................................................................................. 72
Annexe 11. Etudes d’interaction ........................................................................................... 73
Annexe 12. Relation entre le switch et le risque d’évènements composites à 4 mois de suivi : sans
ajustement sur les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED .......................................................... 80
Annexe 13. Relation entre le switch et le risque d’évènements composites au cours du suivi (sans
censure à 4 mois) ............................................................................................................... 81
Annexe 14. Relation entre le switch et le risque d’évènements composites à 3 mois de suivi ........ 82
11
Liste des abréviations
AINS Anti-inflammatoire non stéroïdien
ALD Affection de longue durée
ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
AOD Anticoagulant oral direct
ATC Anatomique, thérapeutique et chimique (classification)
ATCD Antécédent
AVC Accident vasculaire cérébral ischémique
AVK Antivitamine K
CCAM Classification commune des actes médicaux
CHA2DS2-VASc Score de prédiction du risque thromboembolique artériel chez les
individus ayant une fibrillation auriculaire (voir Annexe 2)
CIM-10 Classification internationale des maladies version 10
CIP Club inter-pharmaceutique
CNAMTS Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés
DCIR Données consommation inter-régimes
DP/ DR/ DA Diagnostic principal/ diagnostics reliés/ diagnostics associés du PMSI
EP Embolie pulmonaire
ET Ecart-type
FA Fibrillation auriculaire
HAS Haute autorité de santé
HAS-BLED Score de prédiction du risque hémorragique chez les individus ayant une
fibrillation auriculaire (voir Annexe 3)
HBPM Héparine de bas poids moléculaire
HNF Héparine non fractionnée
HR Hazard ratio
IC95% Intervalle de confiance à 95%
IDM Infarctus du myocarde
INR International normalised ratio
MTEV Maladies thromboemboliques veineuses
NABM Nomenclature des actes de biologie médicale
NACO Nouveaux anticoagulants
PMSI Programme de médicalisation des systèmes d’information
SNIIR-AM Système national d’informations inter régimes d’assurance maladie
TVP Thromboses veineuses profondes
12
1 Introduction
Les antivitamines K (AVK) sont le traitement anticoagulant au long cours de référence (≥ 3 mois)
dans la prise en charge des pathologies à risque thromboembolique artériel et veineux : la
fibrillation auriculaire (FA) et les maladies thromboemboliques veineuses (MTEV) regroupant les
thromboses veineuses profondes (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP). Le tableau de l’Annexe 1
présente une synthèse du résumé des caractéristiques des anticoagulants oraux. Actuellement, 3
types d’AVK sont disponibles en France : la fluindione, la warfarine, et l’acénocoumarol. La
fluindione est l’AVK le plus utilisé. En effet, en 2012, 80,5% des nouveaux utilisateurs d’AVK ont
commencé leur traitement anticoagulant par la fluindione, 10,9% par la warfarine et 8,6% par
l’acénocoumarol.a
Ce traitement permet de prévenir la survenue d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique
chez un patient ayant une FA. En effet, ce risque est augmenté de 4 fois en présence d’une FA.1 Le
risque d’AVCi et de thromboembolisme artériel est évalué par le score CHA2DS2-VASc.2 Les
marqueurs de chaque item sont décrits dans l’Annexe 2. La décision de la mise sous
anticoagulation à long terme en dérive.
Dans la prise en charge d’une MTEV, le traitement par un AVK est recommandé au moins 6 mois
lorsqu’elle est idiopathique, et plus de 6 mois lorsqu’il y a un facteur de risque persistant et de
récidive proximale.3 Le traitement diminue ainsi le risque d’insuffisance veineuse chronique,4
d’hypertension artérielle pulmonaire post-embolique5 et de mortalité.6,7
Cependant ces médicaments, qui sont aussi associés à un risque élevé d’hémorragies, ont une
marge thérapeutique étroite (international normalised ratio (INR) entre 2 et 3)8 nécessitant une
surveillance par un contrôle fréquent d’INR. Ils présentent également des interactions avec de
nombreux médicaments, les aliments riches en vitamines K et, en cas de consommation excessive
d’alcool, nécessitent un ajustement de dose.9 Compte tenu de ces interactions, la dose nécessaire
d’AVK est variable pour chaque patient et doit être ajustée selon les résultats de l’INR. Le risque de
saignement lors de la mise en place d’un traitement anticoagulant est évalué par le score HAS-
BLED.10 Ce critère est important puisqu’il est pris en compte dans la décision de mise sous
traitement anticoagulant à long terme. Les marqueurs de chaque composant de ce score sont
décrits dans l’Annexe 3. Toutes les observations décrites ci-dessus pourraient limiter l’utilisation
d’AVK chez les sujets à risque d’AVC ischémique/embolie systémique élevé, en particulier chez les
personnes âgées ayant une polymédication.11 De ce fait, un traitement alternatif moins
contraignant et plus commode était attendu.
Les alternatives d’AVK appelées « anticoagulants oraux directs » (AOD) (également appelées
nouveaux anticoagulants (NACO)) sont disponibles en France depuis le début du 2ème semestre
2012 dans le traitement de la FA non valvulaire (dabigatran, rivaroxaban) et des TVP/EP
aANSM. Les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et surveillance. Rapport ANSM. Avril
2014. http://ansm.sante.fr/
13
(rivaroxaban). Un 3ème AOD, l’apixaban, appartenant à la même classe thérapeutique que le
rivaroxaban, est également indiqué dans la prise en charge de la FA non-valvulaire depuis juin
2013 ; cependant, compte tenu de son indication récente, cette substance ne sera pas incluse dans
cette étude. Contrairement aux AVK qui sont des inhibiteurs non spécifiques des facteurs de
coagulation vitamine K dépendants (II, VII, IX et X), les AOD le sont. Le dabigatran est un
inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa) et le rivaroxaban un inhibiteur direct du facteur Xa.
Les résumés des caractéristiques de ces produits sont synthétisés dans les Annexes 1 et 4. Ces
médicaments sont prescrits à dose fixe, sans surveillance de la coagulation. Deux dosages existent
pour le dabigatran (110 mg et 150 mg) et pour le rivaroxaban (15 mg et 20 mg). Concernant le
dabigatran, le dosage le plus faible (soit 110 mg, 2 fois par jour) est prescrit aux patients âgés de
75 à 80 ans qui ont un risque thromboembolique faible ou un risque hémorragique élevé, mais
également aux patients âgés de 80 ans ou plus, ou encore à ceux qui sont atteints d’une
insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 50 mL/min).
Dans le cas d’une insuffisance rénale sévère (ClCr) < 30 mL/min), le dabigatran est contre-
indiqué.a Quant au rivaroxaban, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de
l’âge. La plus petite dose (15 mg, 1 fois par jour) est recommandée en cas d’insuffisance rénale
modérée à sévère (ClCr comprise entre 15 à 49 mL/min). Chez les patients ayant une ClCr < 15
mL/min, l’utilisation du rivaroxaban n’est pas recommandée. Selon les recommandations de la
Haute Autorité de Santé (HAS),a la prescription des AOD ne doit pas être privilégiée par rapport à
celle des AVK en raison d’un manque de tests mesurant le degré d’anticoagulation, de la brièveté
de leur demi-vie et de l’absence d’antidote en cas de surdosage.
L’efficacité ainsi que la sécurité du dabigatran et du rivaroxaban ont été évaluées par rapport à la
warfarine dans la FA non-valvulaire via les essais randomisés de phase III : RE-LY12 et ROCKET-
AF13 respectivement. Le critère de jugement principal est la combinaison d’AVC ischémique,
hémorragique ou d’embolie systémique. Ces essais ont montré que, pour une efficacité similaire, le
risque d’hémorragie intracrânienne était plus faible sous AOD que sous AVK. En revanche, le risque
d’hémorragie gastro-intestinale était plus élevé sous AOD. Le risque d’infarctus du myocarde (IDM)
était plus élevé avec le dabigatran uniquement. Les principaux résultats de ces essais sont
présentés dans l’Annexe 4.
Au moment de la rédaction de ce rapport, seul le rivaroxaban a une indication dans le traitement
curatif de MTEV. L’efficacité et la sécurité du rivaroxaban ont été évaluées également dans les
études EINSTEIN-DVT14 et EINSTEIN-PE.15 Dans ces 2 études, le critère de jugement principal était
la survenue de thromboembolies veineuses récurrentes. Elles ont montré la non-infériorité du
rivaroxaban par rapport à la warfarine en relais de l’énoxaparine. Le risque d’hémorragie majeure
était similaire dans l’étude EINSTEIN-DVT14 et moins important sous rivaroxaban dans l’étude
EINSTEIN-PE.15
a HAS. Fibrillation auriculaire non valvulaire - Quelle place pour les anticoagulants oraux non antivitamine K : apixaban (Eliquis®), dabigatran (Pradaxa®) et rivaroxaban (Xarelto®) ? Fiche bon Usage des Médicaments. Juillet 2013. http://www.has-sante.fr
14
La transposabilité des résultats de ces essais en vie réelle n’est pas garantie. L’absence de contrôle
biologique de routine pour surveiller le surdosage et l’absence d’antidote pour les AOD pourraient
modifier le risque d’hémorragie en conditions réelles d’utilisation. De plus, alors que la warfarine
est le principal - voire le seul - anticoagulant utilisé dans les pays anglo-saxons, deux autres AVK
(la fluindione et l’acénocoumarol) sont prescrits en France, la fluindione étant l’anticoagulant le
plus utilisé. Par ailleurs, depuis la mise sur le marché des AOD, les patients déjà traités par un AVK
peuvent remplacer leur traitement par un AOD au cours de leur suivi. Les raisons de ce
changement sont diverses ; elles peuvent s’expliquer par un attrait pour ce nouveau médicament,
un refus de prises de sang, une survenue d’effets secondaires ou indésirables (par exemple un
saignement), un échec thérapeutique (par exemple un AVC ischémique) ou encore une instabilité
d’INR. Le risque de survenue d’évènement lié à ce changement est peu connu dans la littérature.
Compte tenu de ces observations, il nous a semblé nécessaire de mettre en place une étude
observationnelle en ciblant particulièrement les individus qui « switchent » d’un AVK vers un AOD.
L’objectif principal de cette étude est de comparer, chez les individus nécessitant une
anticoagulation pour une FA non-valvulaire ou une TVP/EP, le risque d’hémorragie majeure entre
les individus qui « switchent » de traitement anticoagulant (AVK vers AOD) et ceux qui demeurent
sous AVK.
Les objectifs secondaires sont les suivants :
Entre les individus qui « switchent » et ceux qui restent sous AVK :
1. Comparer le risque d’AVC ischémique/embolie systémique chez les patients atteints de FA
non-valvulaire (étude d’efficacité) ;
2. Comparer le risque d’infarctus du myocarde (IDM) chez les patients atteints de FA non-
valvulaire ou une TVP/EP (étude de risque).
2 Matériels et méthodes
2.1 Schéma de l’étude
Etude longitudinale rétrospective appariée de type « exposé/non exposé » (ratio 1:2) de patients
initiant pour la première fois une anticoagulation par un AVK à long terme dans le cadre de la prise
en charge d’une FA non-valvulaire ou d’une TVP/EP entre janvier 2011 et novembre 2012.a
a Au moment de la rédaction du synopsis, les données du PMSI sont disponibles jusqu’au 31 décembre 2012.
15
2.2 Population d’étude
2.2.1 Sources de données et période d’inclusion
Cette étude a été réalisée en utilisant les données médico-administratives du Système National
d’Informations Inter-Régimes de l’Assurance Maladie (SNIIR-AM) en particulier celles du datamart
de consommation inter-régimes (DCIR)16 chaînées aux données des hospitalisations du Programme
de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI).
DCIR
Le DCIR contient les données individuelles de remboursements de soins effectués en ville et en
établissement à l’échelle nationale. Par « soins », on parle d’éléments suivants :
- consultations des médecins généralistes ou spécialistes ;
- actes médicaux codés selon la classification commune des actes médicaux (CCAM) ;
- actes biologiques codés selon la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) ;
- affections de longue durée (ALD), chaque affection étant codée en utilisant la classification
internationale de maladies version 10 (CIM-10) ;
- médicaments identifiés selon le code club inter-pharmaceutique (CIP) et celui de la
classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC).
Les données socio-démographiques contenues dans le DCIR sont limitées puisque nous ne
disposons que de l’âge, du sexe et de l’indice de désavantage social.17
L’historique de données exhaustives autorisé par la Commission Nationale de l’Informatique et des
Libertés (CNIL) est de 3 ans plus l’année en cours.a Compte tenu de cette contrainte, le début de
période de notre étude a été fixé au 1er janvier 2011, ce qui nous a permis d’avoir au moins un an
de recul (janvier 2010 au décembre 2010) pour déterminer les individus « incidents » en ce qui
concerne leur utilisation d’AVK au 1er janvier 2011 ainsi que pour repérer les antécédents médicaux
survenus au cours de l’année précédant le début d’utilisation d’AVK (Figure 1).
Les analyses ont été conduites uniquement chez les individus appartenant au régime général car
certaines informations importantes telles que le décès et l’ALD ne sont pas disponibles pour les
personnes appartenant aux autres régimes.
a Il est possible de travailler avec les données antérieures après l’obtention d’un accord de la CNIL. Au début de la réalisation de l’étude, l’autorisation d’accès à ces données n’était pas obtenue.
16
Figure 1. Définition de la période de l’inclusion
PMSI
Les données d’hospitalisation du programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI)
collectées par l’Agence technique de l’information sur l’hospitalisation (ATIH) sont chaînées et
intégrées en routine à celles du SNIIR-AM. Les données du PMSI comportent notamment les
éléments suivants :
- motif d’hospitalisation : diagnostic principal, diagnostics associés (codes CIM-10) ;
- actes médicaux et biologiques (codes CCAM et NABM).
Au moment de la réalisation de cette étude, les données de PMSI étaient disponibles jusqu’à fin
décembre 2012. Par conséquent, afin d’avoir un suivi d’au moins 1 mois après la première
utilisation d’AVK, la fin de période d’inclusion a été fixée au 30 novembre 2012 (Figure 1).
2.2.2 Critères d’inclusion, de non-inclusion et de fin de suivi
2.2.2.1 Critères d’inclusion
Individus âgés de 18 ans et plus à l’instauration d’AVK, n’ayant eu aucun traitement AVK un an
avant la période d’inclusion qui s’étend du 1 janvier 2011 au 30 novembre 2012 et ayant eu au
moins 1 délivrance d’AVK (Figure 1).
La date de changement d’un AVK ve
2011
2012
2010
Début de l’inclusion (1 janvier)
1er rbst dabigatran
(20 juillet)
1er rbst rivaroxaban (7 août)
B
D
C
A
AVK incident
au 1e
r
janv. 2011
AVK prévalent
au 1e
r
janv. 2011
Inclusion Non-Inclusion
Fin de l’inclusion (30 novembre)
La date de changement d’un AVK ve
2011
2012
2010
Début de l’inclusion (1 janvier)
1er rbst dabigatran
(20 juillet)
1er rbst rivaroxaban (7 août)
B
D
C
A
AVK incident
au 1e
r
janv. 2011
AVK prévalent
au 1e
r
janv. 2011
Inclusion Non-Inclusion
Fin de l’inclusion (30 novembre)
17
2.2.2.2 Critères de non-inclusion
Les individus répondant à l’un des critères suivants ont été exclus de l’étude :
- une première anticoagulation par un AOD,
- un switch d’un AVK vers un autre AVK,
- un remboursement de 2 anticoagulants oraux différents au cours de suivi y compris le jour
de l’inclusion,
- une prise d’un AVK durant la période de l’étude pour un motif autre que la FA non
valvulaire ou la MTEV (cela concerne les personnes ayant des antécédents récents de
chirurgie orthopédique du membre inférieur comme les prothèses totales du genou ou de la
hanche),
- une démence.
Ont été exclus également les individus présentant une contre-indication à un traitement par un
AOD dans l’année précédant la première utilisation d’AVK, soit :
- une maladie ou chirurgie des valves cardiaques ;
- un cancer « actif »,
- une insuffisance rénale terminale nécessitant des séances de dialyse,
- une maladie hématologique ou du système immunitaire,
- une cirrhose, fibrose ou insuffisance hépatique,
- un ulcère gastrique ou duodénal récent.
2.2.2.3 Critères de fin de suivi
La survenue de l’un des évènements suivants ou du premier de l’un d’entre eux a déterminé la
date de fin de suivi :
- pour les individus décédés, la date de fin de suivi est celle du décès ;
- pour les individus ayant un évènement d’intérêt au cours du suivi, la date de fin de suivi
est la date d’hospitalisation pour cet évènement ;
- pour les individus vivants « switchant » une seconde fois, la date de fin de suivi est celle du
début de traitement du 2nd switch ;
- pour les autres individus, la date de fin de suivi est la date de la dernière délivrance d’un
traitement anticoagulant plus 90 jours. Si cette date survient après le 31 décembre 2012,
la date de fin de suivi est fixée au 31 décembre 2012.
2.2.3 Appariement de type exposé/non-exposé
Les groupes « switch » et « non-switch » ont été appariés (ratio 1:2) en fonction des critères
suivants (Figure 2) :
18
- année de naissance (+/- 2 ans) ;
- sexe ;
- motif de mise sous AVK (FA hospitalisée, FA probable, TVP/EP hospitalisées, TVP/EP
probable ou indéterminée) ;
- antécédent d’AVC ischémiques/embolies systémiques ;
- antécédent de cardiopathies ischémiques ;
- type d’AVK (fluindione, warfarine ou acénocoumarol) ;
- date de début de l’AVK (± 7 jours) et durée d’utilisation d’AVK avant le switch ;
- nombre d’INR sur 30 jours sous AVK, 15 jours avant la date index (Figure 3).
Figure 2. Schéma de l’étude
19
Figure 3. Création de la variable « nombre d’INR »
Etant donné que la date index, qui est la date de switch dans le groupe « switch », n’est pas
immédiatement disponible pour le groupe « non-switch », l’appariement a été réalisé en 3 temps
successifs (Figure 4) :
- 1er temps visant à apparier 1 individu « switch » jusqu’à 20 individus « non-switch » selon
les sept critères suivants : année de naissance, sexe, motif de mise sous AVK, antécédent
d’AVC ischémiques/embolies systémiques, antécédent de cardiopathies ischémiques, type
d’AVK et date de début de l’AVK ;
- 2ème temps permettant de déterminer une date index pour tous les individus « non-switch »
à partir de leur date de début d’AVK à laquelle a été ajoutée la durée de traitement par
AVK des individus « switch » auxquels ils ont été appariés lors de l’étape précédente. Suite
à cette opération, ont été exclus tous les individus « non-switch » ayant une durée totale
de traitement AVK (différence entre la date du dernier remboursement AVK + 30 jours et la
date du premier remboursement AVK) inférieure à la durée de traitement AVK des individus
« switch » correspondant ;
- 3ème temps permettant de calculer le nombre d’INR sur 30 jours, 15 jours avant la date
index et effectuer un second appariement sur ce nombre afin d’obtenir, si possible, le ratio
d’un individu « switch » pour 2 individus « non-switch ».
20
Figure 4. Procédure d’appariement en 3 temps
2.3 Description et mesure des variables utilisées
Les algorithmes des différentes pathologies (antécédents ou comorbidités, critères de jugements)
et des comédications définies ci-dessous ont été créées en utilisant les bases de données
suivantes :
- celles des hospitalisations du PMSI en recherchant :
les codes CIM-10 (maladies) qui correspondent à la pathologie étudiée ;
les codes CCAM (actes diagnostiques et thérapeutiques) qui peuvent être des
marqueurs de cette pathologie ;
- celles de la base de données ALD (maladies) du SNIIR-AM dans laquelle on trouve
également les pathologies codées en CIM-10 ;
- celles des consommations de soins recueillies dans le SNIIR-AM :
les codes CCAM (actes diagnostiques et thérapeutiques) qui peuvent être des
marqueurs d’une pathologie donnée en utilisant les mêmes codes CCAM du PMSI
21
les codes ATC de médicaments qui peuvent être des marqueurs d’une pathologie
donnée
les types de consultation (prise en charge de la dépendance au tabac et à l’alcool).
La présence d’une pathologie ou d’une comédication est définie en fonction du délai entre la date
du début de traitement par un AVK (pour les critères de non-inclusion et ceux d’appariement) ou la
date index (pour les critères de jugements et les covariables) et les dates suivantes :
- la date d’hospitalisation,
- la date d’obtention d’une ALD,
- la date de réalisation d’un acte codé en CCAM,
- la date de délivrance d’un médicament,
- la date de consultation d’un médecin.
Ce délai varie en fonction de la pathologie étudiée.
L’ensemble des codes CIM-10, CCAM, ATC utilisés dans la construction de ces algorithmes sont
décrits dans un document de travail qui n’est pas inclus dans ce rapport.
2.3.1 Critères de non-inclusion
Ces variables ont été créées par rapport à la date de début de traitement par un AVK
Les critères de non-inclusion, qui nécessitent d’être définis, sont les pathologies contre-indiquant
l’utilisation d’un AOD et les démences.
Maladie ou chirurgie des valves cardiaques
Cette variable a été créée à partir des données du PMSI disponibles lors de l’année précédant le
début de traitement par un AVK.
Les codes CIM-10 correspondant aux maladies des valves cardiaques sont indiqués via le diagnostic
principal (DP), les diagnostics reliés (DR) et les diagnostics associés (DA) du PMSI.
Les codes CCAM correspondent aux actes thérapeutiques sur les valves cardiaques.
Cancer « actif »
Cette variable a été créée à partir des données du PMSI et des ALD disponibles dans l’année
précédant le début de traitement par un AVK.
Les codes CIM-10 correspondant aux cancers ou à leur prise en charge sont indiqués via les DP/ DR
du PMSI ainsi que dans les tables de données des ALD.
Les codes CCAM correspondent aux activités de radiothérapie dans les établissements privés.
22
Insuffisance rénale terminale nécessitant des séances de dialyse
Cette variable a été créée à partir des données du PMSI dans l’année précédant le début de
traitement par un AVK en utilisant les codes de forfait des séances de dialyse qui sont différents
selon le type d’établissement (public/privé).
Maladie hématologique ou du système immunitaire
Cette variable a été créée à partir des données du PMSI et des ALD disponibles dans l’année
précédant le début de traitement par un AVK.
Les codes CIM-10 correspondant à ces maladies sont indiqués via les DP/ DR / DA du PMSI et dans
les tables de données des ALD.
Cirrhose, fibrose ou insuffisance hépatique
Cette variable a été créée à partir des données du PMSI et des ALD disponibles dans l’année
précédant le début de traitement par un AVK.
Les codes CIM-10 correspondant à ces maladies sont indiqués via les DP/ DR/ DA du PMSI ainsi
que dans les tables de données des ALD.
Ulcère gastrique ou duodénal hémorragique
Cette variable a été créée à partir des données du PMSI disponibles dans l’année précédant le
début de traitement par un AVK.
Les codes CIM-10 correspondant à ces maladies sont indiqués via les DP/ DR/ DA du PMSI.
Actes orthopédiques du membre inférieur
Cette variable a été créée à partir des données du PMSI disponibles dans les 6 semaines précédant
le début de traitement par un AVK. Les codes CCAM correspondant à ces actes ont été recherchés.
Démences
Individus possédant l’un des critères suivants :
- avoir été hospitalisé (DP, DR, DA) dans l’année précédant la date index avec les codes
CIM-10 suivants : F00, F01, F02, F03, G30 ;
- être en ALD avec les mêmes codes CIM-10 que ci-dessus ;
- avoir consommé dans l’année précédant la date index au moins une fois un
médicament psychoanaleptique (N06DA02, N06DA03, N06DA04, N06DX01).
2.3.2 Variables d’appariement
Ces variables ont été créées par rapport à la date de début de traitement par un AVK.
Deux parmi les huit variables d’appariement ont déjà été définies dans la Section 2.2.3 : la date
index et le nombre d’INR. Trois autres variables nécessitent d’être définies : l’indication de mise
23
sous AVK (FA ou TVP/EP),a l’antécédent d’AVC ischémique/embolie systémique et l’antécédent de
cardiopathies ischémiques.b
Indication de mise sous AVK
FA confirmée
Une FA est dite « confirmée » si l’individu possède l’un des critères suivants :
- Hospitalisation pour cette pathologie (CIM-10 : I48 en DP, DR, ou DAS) au moins une fois
dans l’année précédant le début de traitement par un AVK ;
- Obtention d’une ALD avec le même code que ci-dessus dans l’année précédant ou 30 jours
après le début de traitement par un AVK (une FA peut être reconnue comme une ALD après
le premier remboursement d’un anticoagulant et on admet arbitrairement un délai de 30
jours pour la régularisation) ;
- Antécédent d’actes de cardioversion ou ablation de la FA par radiofréquence (PMSI) au
moins une fois dans l’année précédant le début de traitement par un AVK.
FA probable
Une FA est dite « probable » si l’individu possède l’un des critères suivants 6 semaines avant ou 2
semaines après le début de traitement par un AVK :
- Avoir un holter ECG (CCAM du PMSI ou ville) ;
- Prise d’un médicament antiarythmique.
TVP/EP confirmée
Une TVP/EP est dite « confirmée » si l’individu a été hospitalisé dans les 6 semaines précédant le
début de traitement par un AVK avec les codes CIM-10 suivants :
- thromboses veineuses profondes : I80 (sauf I80.0), I81, I82
- embolie pulmonaire : I26.
TVP/EP probable
Une TVP/EP est dite « probable » si l’individu a eu au moins l’un des actes suivants (CCAM de ville
et du PMSI) dans les 6 semaines avant ou 2 semaines après le début de traitement par un AVK :
échographie-doppler des veines des membres inférieurs, angioscanner ou IRM pulmonaire ou des
membres inférieurs et/ou scintigraphie pulmonaire.
Indication indéterminée
L’indication de la mise sous AVK est dite « indéterminée » si un individu ne suit aucun des critères
diagnostiquant une FA confirmée/probable ou une TVP/EP confirmée/probable.
a Le motif de mise sous AVK est une variable d’appariement important car elle a un impact direct sur les critères de jugement (par exemple, on attend qu’il y ait plus d’évènements AVC ischémiques chez un individu prenant un AVK pour une FA que pour une TVP/EP). b Un antiagrégant plaquettaire est indiqué dans la prise en charge de ces pathologies.
24
Antécédent d’AVC ischémique/embolie systémique
Individus ayant l’un des critères suivants dans l’année précédant le début de traitement par un
AVK :
- Avoir été hospitalisé pour AVC ischémique avec les codes CIM-10 suivants :a
I63 en DP (infarctus cérébral sauf I63.6) ;
G46 (syndromes vasculaires cérébraux au cours de maladies cérébro-vasculaires)
en DP associé à I63 (sauf I63.6) en DR ou DAS ;
I69.3 en DP (séquelles AVC) ;
- Avoir été hospitalisé (DP, DR, DAS) pour embolies et thromboses artérielles (I74) ;
- Etre en ALD avec les codes I63 ou I74.
Antécédent de cardiopathies ischémiques
Individus ayant l’un des critères suivants :
- Avoir été hospitalisé (DP, DR ou DAS) pour cardiopathies ischémiques (codes CIM-10 : I20
à I25) dans l’année précédant le début de traitement par un AVK ;
- Etre en ALD avec les codes CIM-10 ci-dessus dans l’année précédant le début de traitement
par un AVK ;
- Avoir eu au moins une délivrance de médicaments « dérivés nitrés » dans les 4 mois
précédant le début du traitement par un AVK.
2.3.3 Critères de jugements
Les critères de jugements sont des évènements survenant après la date index qui correspond à la
date de début de suivi dans cette étude. Ils regroupent les évènements suivants :
- Evénements hémorragiques dits « majeurs » car ils ont nécessité une hospitalisation pour
leur prise en charge ;
- Evénements thromboemboliques artériels regroupant l’AVC ischémique et l’embolie
systémique ;
- Infarctus du myocarde ;
- Evénements composites regroupant tous les évènements cités ci-dessus plus le décès.
Evénements hémorragiques majeurs
Ils regroupent les évènements ayant les codes CIM-10 suivants :
- Hémorragies intra-crâniennes :
a de Peretti C, Chin F, Tuppin P, Béjot Y, Giroud M, Schnitzler A, Woimant F. Personnes hospitalisées pour accident vasculaire cérébral en France : tendances 2002-2008. Bull Epidemiol Hebd 2012;10-11: 125-30.
25
I60, I61, I62, S063, S064, S065, S066
- Hémorragies gastro-intestinales :
K250, K252, K254, K256, K260, K262, K264, K266, K270, K272, K274, K276, K280, K282,
K284, K286, K290, K920, K921, K922, I850, K625
- Autres hémorragies :
N02, R31, D62, R58 J942, R040, R041, R042, R048, R049, K661, M250, N920, N921,
N924, N938, N939, N920, N950, H113, H356, H431, H450, H922, I322
Les libellés des codes CIM-10 sont détaillés dans l’Annexe 5.
Evénements thromboemboliques artériels
Ces évènements comprennent les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et les embolies
systémiques.
Ils regroupent les évènements avec les codes CIM-10 suivants :
- pour AVC ischémique : I63 (Infarctus cérébral sauf I636) ;
- pour embolies et thromboses artérielles : I74.
Infarctus du myocarde
Les codes CIM-10 d’infarctus du myocarde utilisés sont compris entre I21 et I25.
Evénements composites
Ce critère inclut les 3 groupes d’évènements décrits ci-dessus ainsi que les décès.
2.3.4 Covariables
2.3.4.1 Indice de désavantage social17
L’indice de désavantage social permet de mesurer les inégalités de santé en France. Cet indice est
défini en utilisant les données disponibles à l’échelle des communes sur l’ensemble du territoire : le
recensement de la population de 1999 (données INSEE) et les données de déclarations d’impôt de
2001. Pour le construire, 4 critères ont été retenus : le revenu médian par ménage, le pourcentage
de bacheliers dans la population de plus de 15 ans, le pourcentage d’ouvriers dans la population
active et le taux de chômage. L’indice a d’abord été calculé à l’échelle des communes, puis a été
agrégé aux échelles des cantons et des régions en calculant la moyenne pondérée par les
populations des communes. L’indice a par la suite été divisé en quintiles (Q) : Q1 représente
environ 20% de la population la plus favorisée et Q5 20% de la population la moins favorisée.a
a Rey G, Rican S, Jougla E.Mesure des inégalités de mortalité par cause de décès. Approche écologique à l'aide d'un indice de désavantage social. Bul Epidémiol Hebd 2011;8-9:87-90.
26
2.3.4.2 Comorbidités
Les comorbidités qui ont été prises en compte sont survenues avant la date index.
Accident ischémique transitoire
Individus ayant été hospitalisé (DP) avec le code CIM-10 G45 (sauf G45.2 : amnésie globale
transitoire) au moins une fois dans l’année précédant la date index.
Insuffisance cardiaque
Individus possédant l’un des critères suivants :
- Avoir été hospitalisé pour insuffisance cardiaque au moins une fois dans l’année précédant
la date index selon les codes CIM-10 suivants :a
o DP : code CIM10 I50 ou
o DR ou DAS en I50 et un DP en I11.0, I13.0, I13.2, I13.9, K76.1, J81 ;
- Etre en ALD avec le code I50 uniquement dans l’année précédant la date index ;
- Avoir consommé, dans l’année précédant la date index, pour au moins trois mois de
bêtabloquants indiqués dans l’insuffisance cardiaque (codes ATC : C07AB02, C07AB03,
C07AB04, C07AB05, C07AB07, C07AB08, C07AB12, C07AG01, C07AG02) ; soit à au moins
trois dates différentes dans l’année en l’absence de grand conditionnement ou soit à au
moins 2 dates différentes si au moins un grand conditionnement de bêtabloquants a été
délivré.
Diabète
Individus possédant l’un des critères suivants :
- Avoir été hospitalisé (DP, DR, DAS) dans l’année précédant la date index selon les codes
CIM-10 allant de E10 à E14 ;
- Etre en ALD dans l’année précédant la date index avec les mêmes codes CIM-10 cités ci-
dessus ;
- Avoir consommé, dans l’année précédant la date index, pour au moins trois mois
d’antidiabétiques (oraux, insuline ou incrétinomimétiques) ; soit à au moins trois dates
différentes dans l’année en l’absence de grand conditionnement ou soit à au moins 2 dates
différentes si au moins un grand conditionnement d’antidiabétiques a été délivré.
HTA
Avoir consommé, dans l’année précédant la date index, au moins trois mois de médicaments à
visée antihypertensive ; soit à au moins trois dates différentes dans l’année en l’absence de grand
conditionnement ou soit à au moins 2 dates différentes si au moins un grand conditionnement a
été délivré.
a Perel C, Chin F, Tuppin P, Danchin N, Alla F, Juillière Y, de Peretti C. Taux de patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque en 2008 et évolutions 2002-2008, France. Bull Epidemiol Hebd 2012;41:466-70.
27
Insuffisance rénale chronique
Individus possédant l’un des critères suivants :
- Avoir été hospitalisé (DP, DR ou DAS) dans l’année précédant la date index selon les codes
CIM-10 N18, I12, I13.1, I13.2 ;
- Etre en ALD avec les mêmes codes CIM-10 cités ci-dessus dans l’année précédant la date
index.
Hépatite chronique
Individus possédant l’un des critères suivants :
- Avoir été hospitalisé (DP, DR ou DAS) dans l’année précédant la date index selon les codes
CIM-10 K73 (hépatites chroniques non classées ailleurs) ou B18 (hépatites virales
chroniques) ;
- Etre en ALD avec les mêmes codes CIM-10 cités ci-dessus dans l’année précédant la date
index.
Maladie vasculaire artérielle périphérique
Individus possédant l’un des critères suivants :
- Avoir été hospitalisé (DP, DR, DAS) dans l’année précédant la date index selon les codes
CIM-10 allant de I70 à I73 ;
- Etre en ALD avec les mêmes codes CIM-10 cités ci-dessus dans l’année précédant la date
index.
Antécédent d’évènements hémorragiques majeurs
Mêmes définitions que celles utilisées pour les critères de jugements (Section 2.3.3).
Ethylisme chronique
Individus ayant été hospitalisés dans l’année précédant la date index selon les codes CIM-10
suivants : E244, F10, G312, G621, G721, I426, K292, K70, K860, T51, Z502, Z714, Z721.
Tabagisme
Individus possédant l’un des critères suivants :
- Avoir été hospitalisé (DP, DR, DAS) dans l’année précédant la date index selon les codes
CIM-10 suivants : F17, Z71.6, Z72.0 ;
- Avoir bénéficié d’au moins une prestation liée aux traitements nicotiniques de substitution
dans l’année précédant la date index avec les codes prestation suivants : 9566, 9526,
9527.
2.3.4.3 Comédication
La comédication a été définie dans le cas d’au moins un remboursement du médicament d’intérêt
dans les 4 mois précédant la date index excepté pour les héparines et apparentés.
28
Médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement :
Il s’agit des :
- Antiagrégants plaquettaires,
- Anti-inflammatoires non-stéroïdiens,
- Héparines et les apparentés.
Autres médicaments étudiés :
- Antiarythmiques et hétérosides : leurs codes ATC sont ceux utilisés pour définir une FA
probable (Section 2.3.2).
- Dérivés nitrés : leurs codes ATC sont ceux utilisés pour définir une insuffisance cardiaque
(Section 2.3.4.2).
- Hypolipémiants : ils regroupent les statines, les fibrates, les chélateurs des acides biliaires,
l’acide nicotinique et autres hypolipémiants (probucol, tiadénol, triglycérides oméga 3,
ézétimibe).
- Corticoïdes : seuls ceux à usage systémique ont été étudiés.
- Médicaments protecteurs gastriques
- Benzodiazépines et apparentés
- Antihypertenseurs. Leurs codes ATC sont ceux utilisés dans la définition de l’hypertension
artérielle (Section 2.3.4.2).
2.3.4.4 Construction de scores de risque modifiés
Les scores de risque CHA2DS2-VASc2,18 et HAS-BLED10 ont été utilisés dans cette étude. Certains
items inclus dans ces scores ont été modifiés par rapport à ceux des scores originaux qui ont été
créés à partir des données cliniques et des résultats d’examens complémentaires. Les scores
originaux sont détaillés dans les Annexes 2 et 3. L’ensemble des items utilisés dans ces scores ont
déjà été définis ci-dessus.
Score CHA2DS2-VASc modifié
Le score CHA2DS2-VASc2,18 permet d’évaluer le risque d’AVC ischémique et d’embolie systémique
(Annexe 2). Les items inclus dans ce score sont les suivants :
- Insuffisance cardiaque (1 point)
- HTA (1 point)
- Age ≥ 75 ans (2 points)
- Diabète (1 point)
- AVC ischémique et/ou AIT et/ou embolie systémique (2 points)
- Maladies vasculaires artérielles périphériques et/ou IDM (1 point)
29
- Age 65-74 ans (1 point)
- Sexe féminin (1 point)
Le score CHA2DS2-VASc varie de 0 à 9. Le traitement antithrombotique sera proposé en fonction
de ce score :
- Score 0 : rien (pas de traitement antithrombotique). Il s’agit de patient homme ou femme
de moins de 65 ans avec une FA idiopathique et sans facteur de risque.
- Score 1 : un traitement anticoagulant oral par un AVK (INR 2-3) ou par un inhibiteur direct
de la thrombine, ou par un inhibiteur du facteur Xa oral doit être envisagé, en se basant
sur une évaluation du risque hémorragique et les préférences du patient.
- Score ≥ 2 : un traitement anticoagulant oral par un AVK (INR 2-3) ou par un inhibiteur
direct de la thrombine, ou par un inhibiteur du facteur Xa oral.
Score HAS-BLED modifié
Le score HAS-BLED10 permet d’évaluer le risque de saignement lors de la mise en place d’un
traitement anticoagulant (Annexe 3). Les items composant ce score sont les suivants :
- HTA (1 point)
- Insuffisance rénale et/ou hépatite chronique (1 ou 2 points)
- Antécédent d’AVC ischémique (1 point)
- Antécédent d’hémorragie sévère (1 point)
- INR instable (défini dans le Tableau 1) (1 point)
- Age > 65 ans (1 point)
- Consommation concomitante de médicaments (antiagrégants plaquettaires et anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS))/alcool (1 ou 2 points)
Le score HAS-BLED varie de 0 à 9. Lorsque ce score est ≥ 3, la mise en place d’un traitement par
un anticoagulant oral doit être discutée au cas par cas avec une surveillance clinique rigoureuse.
30
Tableau 1. Définition de l’instabilité d’anticoagulation
Mois du traitement
Fréquence d’INR attendue en 1 mois
Instabilité si
1er 8 (2 fois par semaine) ≥ 10
2ème 4 (1 fois par semaine) ≥ 6
3ème 2 (1 fois toutes les 2 semaines) ≥ 4
4ème 2 (1 fois toutes les 2 semaines) ≥ 4
5ème 2 (1 fois toutes les 2 semaines) ≥ 4
6ème 2 (1 fois toutes les 2 semaines) ≥ 4
7ème 1 ≥ 2
8ème 1 ≥ 2
9ème 1 ≥ 2
La période durant laquelle le nombre d’INR a été estimé a été définie dans la section 2.3.2.
3 Analyses statistiques
3.1 Exposition
Le groupe « comparateur », « non-switch » ou « AVK », est composé d’individus qui restent sous
AVK au cours de l’étude.
Le groupe « exposé », « switch » ou « AOD », est composé d’individus qui ont changé
d’anticoagulant, passage d’un AVK à un AOD, qu’il s’agisse du dabigatran ou du rivaroxaban.
L’exposition a été définie selon le statut de switch, le type d’anticoagulant après la date index, et le
dosage d’AOD contenu dans chaque gélule ou comprimé :
- Définition de l’exposition selon le statut de switch (2 groupes) :
groupe « AVK » (ou « non-switch »)
groupe « AOD » (ou « switch »)
- Définition de l’exposition selon le type d’anticoagulant utilisé après la date index (3
groupes) :
groupe « AVK » (ou « non-switch »)
groupe « dabigatran » (« switch »)
groupe « rivaroxaban » (« switch »)
- Définition de l’exposition selon le dosage d’AOD contenu dans chaque gélule ou comprimé
(5 groupes) :
groupe « AVK » (ou « non-switch »)
groupe « dabigatran 75-110 mg » (« switch »)
31
groupe « dabigatran 150 mg » (« switch »)
groupe « rivaroxaban 10-15 mg » (« switch »)
groupe « rivaroxaban 20 mg » (« switch »)
3.2 Analyses descriptives
Les analyses descriptives ont porté sur les variables d’appariement et les covariables en fonction :
- des différentes définitions de l’exposition décrites ci-dessus ;
- des critères de jugement qui sont les hémorragies sévères et les évènements composites.
L’analyse descriptive des variables qualitatives et ordinales comporte l’effectif et la fréquence de
chaque modalité. Celle des variables quantitatives comporte la moyenne et l’écart type (ET).
L’intervalle de confiance à 95% (IC 95%) est présenté pour les paramètres pertinents.
Les tests suivants seront utilisés :
- Lorsque l’exposition comporte 2 catégories (définition 1) :
o Chi-2 pour les variables qualitatives ;
o Fisher pour les variables qualitatives et pour les effectifs théoriques <5 ;
o Test de tendance Cochran-Mantel-Haenszel pour les variables ordinales ;
o t-test pour les variables quantitatives ;
- Lorsque l’exposition comporte plus de 2 catégories (définitions 2 et 3) :
o Chi-2 pour les variables qualitatives ;
o Fisher pour les variables qualitatives et pour les effectifs théoriques <5 ;
o Test de tendance Cochran-Mantel-Haenszel pour les variables ordinales ;
o Analyse de variance pour les variables quantitatives ;
3.3 Analyses principales
Le modèle de Cox conditionel19,20 a été utilisée pour estimer l’augmentation ou la diminution des
risques à 4 mois après la date index (date de switch chez les individus du groupe « switch ») de
saignements majeurs, d’AVC ischémique/embolie systémique, d’infarctus du myocarde et celui des
évènements composites des AOD par rapport aux AVK. Ce modèle tient compte de l’appariement
entre les individus « switch » et « non-switch ». Les résultats obtenus sont présentés sous la forme
d’un hazard ratio (HR) et de son IC 95%.
Plusieurs modèles ont été réalisés :
- Modèle 1 : Cox conditionnel
32
- Modèle 2 : Cox conditionnel + ajustement sur
o l’âge
o les covariables suivantes :
indice de désavantage social, ATCD d’AVC ischémique transitoire,
d’insuffisance cardiaque, de diabète, de HTA, d’insuffisance rénale,
d’hépatite chronique, de maladies vasculaires artérielles, d’hémorragie
sévère, consommation d’alcool ou de tabac,
scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED,
prise concomitante d’antiagrégant plaquettaire, d’anti-inflammatoire non-
stéroïdien, d’anti-arythmique, de digitalique, d’hypolipémiant, de corticoïde,
de protecteur gastrique, de benzodiazépine.
- Modèle 3 : Cox conditionnel + ajustement sur
o les variables d’appariement : sexe, âge, ATCD d’AVC ischémique/embolie
systémique et de cardiopathie ischémique, indication de traitement par AVK, type
d’AVK, nombre d’INR, durée de traitement avant la date index, date de début de
traitement par AVK,
o les covariables suivantes :
indice de désavantage social, ATCD d’AVC ischémique transitoire,
d’insuffisance cardiaque, de diabète, de HTA, d’insuffisance rénale,
d’hépatite chronique, de maladies vasculaires artérielles, d’hémorragie
sévère, consommation d’alcool ou du tabac,
scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED,
prise concomitante d’antiagrégant plaquettaire, d’anti-inflammatoire non-
stéroïdien, d’anti-arythmique, de digitalique, d’hypolipémiant, de corticoïde,
de protecteur gastrique, de benzodiazépine.
- Modèle 4 : Cox conditionnel + ajustement sur
o l’âge
o les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant »
o le seuil de sortie du modèle a été fixé à p = 0,15.
Dans cette étude, nous considérons les résultats du modèle 2 comme les résultats principaux.
33
3.4 Analyses de sensibilité
Pour les critères de jugement « hémorragies majeures » et « évènements composites », les
analyses de sensibilité suivantes ont été conduites :
- Analyse de sensibilité 1 : les analyses multivariées étudiant les risques d’évènements
d’intérêt à 4 mois ont été reconduites sans ajustement sur les scores CHA2DS2-VASc et
HAS-BLED qui sont eux-mêmes construits à partir de covariables déjà incluses dans les
analyses principales ; la présence simultanée de ces scores et les variables les constituant
pouvant créer une colinéarité dans le modèle ;
- Analyse de sensibilité 2 : les analyses multivariées ont été effectuées 1) sans imposer de
limite à la période de suivi après la date index et 2) pour une période de suivi de 3 mois
afin de vérifier que les risques ne varient pas selon le choix de la période de suivi.
- Analyse de sensibilité 3 : concernant les évènements hémorragiques seulement,
analyses effectuées dans le groupe « FA confirmée et FA probable ».
- Analyse de sensibilité 4 : les analyses multivariées ont été effectuées avec les
évènements hémorragiques plus décès.
3.5 Facteurs d’interaction
L’effet de l’interaction entre l’exposition avec ses 3 définitions et les facteurs de confusion suivants
a été testé pour les différents critères de jugement : âge (<75 et ≥75 ans), sexe, indication d’AVK
en 3 classes (FA « confirmée » ou FA « probable », TVP/EP « confirmée » ou TVP/EP « probable »,
indéterminée), type d’AVK (acénocoumarol, fluindione, warfarine), score HAS-BLED (<3 et ≥3) et
nombre d’INR (≤1 et >1).
3.6 Logiciel
Les analyses statistiques ont toutes été réalisées avec le logiciel SAS® version 9.3 (SAS Institute,
North Carolina, USA). Le seuil de signification des tests statistiques a été fixé à p = 0,05 en
formulation bilatérale.
4 Résultats
4.1 Sélection de la population d’étude
La Figure 5 décrit les différentes étapes de sélection qui ont permis d’établir la population d’étude.
Parmi les 576 647 individus appartenant au régime général et ayant débuté pour la première fois
une anticoagulation orale entre janvier 2011 et novembre 2012, 41% (n=237 826) d’entre eux ne
34
répondent pas aux critères d’inclusion. Plus de la moitié (55%) des individus ont été exclus car ils
ont débuté leur anticoagulation par un AOD (n=130 912).
Après la réalisation de la première étape de l’appariement (Section 2.2.3) visant à apparier 1
individu « switch » pour 1 à 20 individus « non-switch », 139 243 d’entre eux ont été retenus dont
18 033 individus « switch ». Après avoir effectué la 2ème étape de l’appariement qui a consisté à
créer la date index pour les individus « non-switch » correspondant à celle de leurs individus
« non-switch », 95 619 d’entre eux ont été retenus dont 13 781 individus « switch ». Enfin, la
dernière étape ayant consisté à réaliser un second appariement sur le nombre d’INR, la population
d’étude contient finalement 24 820 personnes dont 9 520 individus « switch ». Parmi les individus
« switch », 39% d’entre eux ont été appariés à un seul individu « non-switch » et 61% à 2
individus « non-switch ».
4.2 Description des variables d’appariement pour les groupes « switch » et
« non-switch »
Le Tableau 2 montre la qualité de l’appariement entre les groupes « switch » et « non-switch ». On
n’observe pas de différence significative pour les 7 sur 8 variables d’appariement. Il existe une
différence significative (p=0,002) entre les 2 groupes pour le type d’AVK bien que les pourcentages
de répartition d’acénocoumarol, de fluindione et de warfarine soient quasiment identiques dans
chacun de ces groupes.
4.3 Comparaison des caractéristiques à la date index entre les groupes
« switch » et « non-switch »
Le Tableau 3 montre la répartition de l’indice de désavantage social, des comorbidités et des
comédications entre les groupes « switch » et « non-switch ». Les individus « switch » sont plus
favorisés que les individus « non-switch ». En effet, 20,5% des individus « switch » appartiennent
au quartile (Q1) représentant la population la plus favorisée contre 16,7% pour les « non-switch ».
Globalement, les individus « switch » ont moins de comorbidités que ceux qui n’ont pas
« switché ». Les pourcentages de diabète, d’hypertension, d’insuffisance rénale chronique, de
maladies vasculaires artérielles périphériques et d’éthylisme chronique sont significativement plus
faibles dans le groupe « switch » : 17,2% versus 19,8% (p<0,0001), 80,3% versus 81,6%
(p=0,008), 1,7% versus 2,7% (p<0,0001), 2,1% versus 2,7% (p=0,005), 1,0 versus 1,3%
(p=0,021), respectivement.
Le score CHA2DS2-VASc est en moyenne moins élevé dans le groupe « switch » que dans le groupe
« non-switch » (3,25 versus 3,29 ; p=0,047) alors que le score HAS-BLED est en moyenne plus
élevé (2,24 versus 2,21 ; p=0,015).
Dans l’ensemble, les individus qui « switchent » prennent plus de comédications : pour les
antiagrégants plaquettaires (23,5% versus 21,1 ; p<0,0001), AINS (9,1% versus 7,5% ;
35
p<0,0001), antiarythmiques (57,1% versus 47,8% ; p<0,0001), et pour les corticoïdes à usage
systémique (10,8% versus 8,9% ; p<0,0001).
37
Tableau 2. Description des variables d’appariement pour les groupes « switch » et
« non-switch » dans la population d’étude (N=24 820)
ET : écart-type ; AVC : accident vasculaire cérébral ; FA : fibrillation auriculaire ; TVP : thrombose veineuse profonde ; EP : embolie pulmonaire. a t-test ; b test Chi-2 ; c test Cochran–Mantel–Haenszel.
Total Non-switch Switch P
N=24 820 N=15 300 N=9 520
Age, moyenne (ET) 72,9 (11,4) 72,9 (11,4) 72,8 (11,5) 0,72a
Femmes, n (%) 11775 (47,4) 7260 (47,5) 4515 (47,4) 0,97b
Indication d’AVK, n (%)
FA 9478 (38,2) 5843 (38,2) 3635 (38,2) 0,92b
FA probable 7932 (32) 4862 (31,8) 3070 (32,2)
TVP + EP 802 (3,2) 500 (3,3) 302 (3,2)
TVP + EP probable 1515 (6,1) 936 (6,1) 579 (6,1)
Indéterminée 5093 (20,5) 3159 (20,6) 1934 (20,3)
Type AVK, n (%)
Acénocoumarol 514 (2,1) 285 (1,9) 229 (2,4) 0,002b
Fluindione 22413 (90,3) 13884 (90,7) 8529 (89,6)
Warfarine 1893 (7,6) 1131 (7,4) 762 (8)
AVC ischémique ou embolie systémique, n (%)
752 (3) 443 (2,9) 309 (3,2) 0,12b
Cardiopathie ischémique, n (%) 2538 (10,2) 1548 (10,1) 990 (10,4) 0,48b
Nombre INR sur 30 jours dans les 15 jours précédant la date index, n (%)
0 3701 (14,9) 2190 (14,3) 1511 (15,9) 0,38c
1 7763 (31,3) 4879 (31,9) 2884 (30,3)
2 5638 (22,7) 3478 (22,7) 2160 (22,7)
3 à 5 6962 (28) 4297 (28,1) 2665 (28)
> 5 756 (3) 456 (3) 300 (3,2)
Durée de traitement par AVK avant le switch (mois), moyenne (ET)
8,91 (5,9) 8,87 (5,9) 8,97 (5,9) 0,19a
38
Tableau 3. Description des caractéristiques de la population d’étude à la date index
(N=24 820)
Non-switch Switch P
N=15 300 N=9 520
Indice de désavantage social (hors DOM) en quintile, n (%)
1er 2321 (16,7) 1766 (20,5) <0,0001c
2ème 2598 (18,7) 1730 (20,1)
3ème 2790 (20,1) 1768 (20,6)
4ème 3001 (21,6) 1649 (19,2)
5ème 3192 (23) 1684 (19,6)
DOM-TOM, communes inconnues, n (%) 1211 (7,9) 783 (8,2) 0,38b
Données manquantes, n (%) 187 (1,2) 140 (1,5) 0,095b
Comorbidités
Accidents ischémiques transitoires, n (%) 138 (0,9) 94 (1) 0,5b
Insuffisance cardiaque, n (%) 6661 (43,5) 4129 (43,4) 0,8b
Diabète, n (%) 3033 (19,8) 1633 (17,2) <0,0001b
HTA, n (%) 12490 (81,6) 7643 (80,3) 0,008b
Insuffisance rénale chronique, n (%) 415 (2,7) 158 (1,7) <0,0001b
Hépatites chroniques, n (%) 23 (0,2) 7 (0,1) 0,09b
Maladies vasculaires artérielles périphériques, n (%)
414 (2,7) 203 (2,1) 0,005b
ATCD hémorragies majeures, n (%) 221 (1,4) 155 (1,6) 0,25b
Intracrâniennes, n (%) 26 (0,2) 32 (0,3) 0,008b
Intracrâniennes + I64, n (%) 80 (0,5) 63 (0,7) 0,16b
Gastro-intestinales, n (%) 114 (0,7) 59 (0,6) 0,25b
Autres, n (%) 83 (0,5) 65 (0,7) 0,16b
Ethylisme chronique, n (%) 199 (1,3) 93 (1) 0,021b
Tabagisme, n (%) 343 (2,2) 209 (2,2) 0,81b
CHA2DS2-VASc, moyenne (ET) 3,29 (1,5) 3,25 (1,5) 0,047a
HAS-BLED, moyenne (ET) 2,21 (1) 2,24 (1) 0,015a
Comédications
Antiagrégants plaquettaires, n (%) 3232 (21,1) 2241 (23,5) <0,0001b
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens, n (%) 1146 (7,5) 871 (9,1) <0,0001b
Antiarythmiques, n (%) 7307 (47,8) 5433 (57,1) <0,0001b
Hétérosides, n (%) 1629 (10,6) 1098 (11,5) 0,03b
Dérivés nitrés, n (%) 779 (5,1) 500 (5,3) 0,58b
Hypolipémiants, n (%) 6938 (45,3) 4280 (45) 0,55b
Corticoïdes, n (%) 1357 (8,9) 1029 (10,8) <0,0001b
Protecteurs gastriques, n (%) 5451 (35,6) 3409 (35,8) 0,77b
Benzodiazépines, n (%) 4239 (27,7) 2694 (28,3) 0,31b
Antihypertenseurs, n (%) 12749 (83,3) 7866 (82,6) 0,15b
CHA2DS2-VASc : dysfonction VG ou IC, âge ≥ 75 ans, diabete, AVC/AIT/embolie, maladie vasculaire, âge 65-74 ans, sexe féminin.
HAS-BLED : HTA, dysfonction rénale, AVC, saignement, INR labile, âge > 65 ans ; alcool ou médicaments. a t-test ; b test Chi-2 ; c test Cochran–Mantel–Haenszel.
39
4.4 Etude de risques à 4 mois
A 4 mois après la date index, la durée de suivi moyenne dans la population d’étude est de 2,87
mois, elle est un peu moins élevée dans le groupe « switch » par rapport au groupe « non-
switch » : 2,78 mois (ET=1,1) versus 2,93 mois (ET=1,0) (p<0,0001). En revanche, la durée de
traitement après la date index dans le groupe « switch » est un peu plus élevée (2,40 mois
(ET=1,2) versus 2,36 (ET=1,2) ; p=0,002) (Tableau 4).
4.4.1 Nombre d’évènements survenant à 4 mois
Au cours des 4 mois de suivi, 1,8% (n=446) d’individus ont eu au moins un évènement
(hémorragie, AVC ischémique/embolie systémique, IDM initial/récidive ou décès) ; on n’observe
pas de différence significative entre les groupes « switch » et « non-switch » (1,6% versus 1,9% ;
p=0,17). Lorsque les évènements d’intérêt sont étudiés séparément, on n’observe pas de
différence significative entre les 2 groupes pour aucun des évènements suivants : les évènements
hémorragiques sévères (incidence de 0,6% (n=139) dans la population d’étude), les AVC
ischémiques/embolie systémique (incidence de 0,2% (n=59)), les IDM initiaux/récidives (incidence
de 0,4% (n=93). Seule la survenue de décès est significativement plus élevée dans le groupe
« non-switch » : 0,8% (n=123) versus 0,6% (n=55) (p=0,04) (Tableau 4).
Tableau 4. Nombre d’évènements survenant à 4 mois de suivi dans la population d’étude
(N=24 820)
Total Non-switch Switch P
N=24 820 N=15 300 N=9 520
Délai de suivi (mois), moyenne, (ET) 2,87 (1) 2,93 (1) 2,78 (1,1) <0,0001a
Sans évènement 2,90 (1,00) 2,95 (0,95) 2,81 (1,08) <0,0001a
Avec évènement 1,48 (1,07) 1,51 (1,04) 1,43 (1,11) 0,44a
Durée de traitement (mois), moyenne, (ET)
2,37 (1,2) 2,36 (1,2) 2,4 (1,2) 0,002a
Critères de jugement
Tout évènement, n (%) 446 (1,8) 289 (1,9) 157 (1,6) 0,17b
Toutes hémorragies majeures, n (%) 139 (0,6) 91 (0,6) 48 (0,5) 0,35b
Intracrâniennes, n (%) 33 (0,1) 24 (0,2) 9 (0,1) 0,19b
Gastro-intestinales, n (%) 48 (0,2) 27 (0,2) 21 (0,2) 0,44b
Autres, n (%) 59 (0,2) 40 (0,3) 19 (0,2) 0,33b
AVC ischémique + embolie systémique, n (%)
59 (0,2) 35 (0,2) 24 (0,3) 0,71b
AVC ischémique, n (%) 35 (0,1) 21 (0,1) 14 (0,1) 0,84b
Embolie systémique, n (%) 24 (0,1) 14 (0,1) 10 (0,1) 0,74b
IDM initial/récidive, n (%) 93 (0,4) 53 (0,3) 40 (0,4) 0,36b
IDM initial, n (%) 22 (0,1) 13 (0,1) 9 (0,1) 0,81b
Décès, n (%) 178 (0,7) 123 (0,8) 55 (0,6) 0,04b
a t-test ; b test Chi-2.
40
4.4.2 Résultats de comparaison de risque pour les évènements d’intérêt entre
les groupes « switch » et « non-switch »
4.4.2.1 Evénements hémorragiques majeurs
L’incidence d’hémorragie sévère dans le groupe « switch » est de 0,5% (n=48) et dans le groupe
« non-switch » de 0,6% (n=91) (Tableau 4).
Les facteurs significativement associés à l’hémorragie sévère sont l’âge, le nombre d’INR et la
durée de traitement par AVK avant la date index, le diabète, l’insuffisance rénale chronique, les
antécédents d’hémorragies majeures, les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, la prise
concomitante d’antiagrégants plaquettaires et de corticoïdes (Tableaux 5 et 6).
Tableau 5. Description des variables d’appariement en fonction de la survenue
d’évènements hémorragiques survenant à 4 mois de suivi dans la population d’étude
(N=24 820)
Total Pas d’hémorragie Hémorragie P
N=24820 N=24681 N=139
Age, moyenne (ET) 72,9 (11,4) 72,8 (11,4) 77,0 (9,9) <0,0001a
Femmes, n (%) 11775 (47,4) 11714 (47,5) 61 (43,9) 0,40b
Indication d’AVK, n (%)
FA 9478 (38,2) 9414 (38,1) 64 (46) 0,21b
FA probable 7932 (32) 7888 (32) 44 (31,7)
TVP + EP 802 (3,2) 799 (3,2) 3 (2,2)
TVP + EP probable 1515 (6,1) 1511 (6,1) 4 (2,9)
Indéterminée 5093 (20,5) 5069 (20,5) 24 (17,3)
Type AVK, n (%)
Acénocoumarol 514 (2,1) 512 (2,1) 2 (1,4) 0,85b
Fluindione 22413 (90,3) 22286 (90,3) 127 (91,4)
Warfarine 1893 (7,6) 1883 (7,6) 10 (7,2)
AVC ischémique ou embolie systémique, n (%)
752 (3) 745 (3) 7 (5) 0,17b
Cardiopathie ischémique, n (%) 2538 (10,2) 2518 (10,2) 20 (14,4) 0,10b
Nombre INR sur 30 jours dans les 15 jours précédant la date index, n (%)
0 3701 (14,9) 3685 (14,9) 16 (11,5) 0,043c
1 7763 (31,3) 7727 (31,3) 36 (25,9)
2 5638 (22,7) 5606 (22,7) 32 (23)
3 à 5 6962 (28) 6909 (28) 53 (38,1)
> 5 756 (3) 754 (3,1) 2 (1,4)
Durée de traitement par AVK avant le switch (mois), moyenne (ET)
8,91 (5,9) 8,92 (5,9) 7,51 (5,4) 0,005a
a t-test ; b test Chi-2 ; c test Cochran–Mantel–Haenszel.
41
Tableau 6. Description des caractéristiques de la population d’étude (N=24 820) à la
date index en fonction de la survenue d’évènements hémorragiques survenant à 4 mois
de suivi
Pas d’hémorragie Hémorragie P
N=24681 N=139
Indice de désavantage social (hors DOM) en quintile, n (%)
1er 4070 (18,2) 17 (13,7) 0,74c
2ème 4302 (19,2) 26 (21)
3ème 4534 (20,3) 24 (19,4)
4ème 4622 (20,7) 28 (22,6)
5ème 4847 (21,7) 29 (23,4)
DOM-TOM, communes inconnues, n (%) 1980 (8) 14 (10,1) 0,38b
Données manquantes, n (%) 326 (1,3) 1 (0,7) -
Comorbidités
Accidents ischémiques transitoires, n (%) 230 (0,9) 2 (1,4) 0,37d
Insuffisance cardiaque, n (%) 10721 (43,4) 69 (49,6) 0,14b
Diabète, n (%) 4623 (18,7) 43 (30,9) 0,0002b
HTA, n (%) 20013 (81,1) 120 (86,3) 0,12b
Insuffisance rénale chronique, n (%) 563 (2,3) 10 (7,2) 0,0001b
Hépatites chroniques, n (%) 30 (0,1) 0 (0) -
Maladies vasculaires artérielles périphériques, n (%)
613 (2,5) 4 (2,9) 0,78d
ATCD hémorragies majeures, n (%) 369 (1,5) 7 (5) 0,0007b
Intracrâniennes, n (%) 57 (0,2) 1 (0,7) 0,27d
Intracrâniennes + I64, n (%) 142 (0,6) 1 (0,7) 0,55d
Gastro-intestinales, n (%) 172 (0,7) 1 (0,7) 0,62d
Autres, n (%) 143 (0,6) 5 (3,6) 0,002d
Ethylisme chronique, n (%) 291 (1,2) 1 (0,7) -
Tabagisme, n (%) 549 (2,2) 3 (2,2) -
CHA2DS2-VASc, moyenne (ET) 3,28 (1,5) 3,81 (1,4) <0,0001a
HAS-BLED, moyenne (ET) 2,22 (1) 2,58 (0,9) <0,0001a
Comédications
Antiagrégants plaquettaires, n (%) 5431 (22) 42 (30,2) 0,020b
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens, n (%) 2004 (8,1) 13 (9,4) 0,60b
Antiarythmiques, n (%) 12663 (51,3) 77 (55,4) 0,34b
Hétérosides, n (%) 2713 (11) 14 (10,1) 0,13b
Dérivés nitrés, n (%) 1268 (5,1) 11 (7,9) 0,14b
Hypolipémiants, n (%) 11148 (45,2) 70 (50,4) 0,22b
Corticoïdes, n (%) 2365 (9,6) 21 (15,1) 0,028b
Protecteurs gastriques, n (%) 8805 (35,7) 55 (39,6) 0,34b
Benzodiazépines, n (%) 6890 (27,9) 43 (30,9) 0,43b
Antihypertenseurs, n (%) 20491 (83) 124 (89,2) 0,053b
a t-test ; b test Chi-2 ; c test Cochran–Mantel–Haenszel ; d test de Fischer.
42
Après ajustement sur les facteurs de confusion, le risque d’hémorragie majeure dans le groupe
« switch » est comparable à celui du groupe « non-switch » (HR=0,91 [0,60-1,39], p=0,66)
(Tableau 7).
Lorsque le groupe « switch » est séparé en 2 groupes selon le type d’AOD (définition 2 de
l’exposition), le risque d’hémorragie majeure dans le groupe dabigatran n’est pas significativement
différent de celui du groupe AVK (HR=0,87 [0,51-1,48], p=0,61). On n’observe pas non plus de
différence significative entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK (HR=0,98 [0,50-1,93],
p=0,96).
Lorsque le groupe « switch » est séparé en 4 groupes selon le type de dose d’AOD (définition 3 de
l’exposition), on n’observe pas de différence significative du risque d’hémorragie entre les 4
groupes et le groupe AVK. A noter le faible nombre d’évènements dans les groupes « Dabigatran
150 », « Rivaroxaban 10-15 » et « Rivaroxaban 20 » (inférieur à 10).
Les HR varient peu après la réalisation de différentes analyses multivariées :
- sans ajustement sur les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED (Annexe 6 : analyses de
sensibilité 1) : HR pour le groupe « switch » versus « non-switch »=0,88 (IC95% : 0,58-
1,33 ; p=0,53) (versus 0,91 dans l’analyse principale) ;
- sans spécifier la période de suivi (Annexe 7 : analyses de sensibilité 2.1) : HR pour le
groupe « switch » versus « non-switch »=0,91 (IC95% : 0,62-1,32 ; p=0,61) (versus 0,91
dans l’analyse principale) ;
- avec limitation de la période de suivi à 3 mois (Annexe 8 : analyses de sensibilité 2.2) : HR
pour le groupe « switch » versus « non-switch »=0,86 (IC95% : 0,54-1,36 ; p=0,51)
(versus 0,91 dans l’analyse principale) ;
- chez les individus ayant une indication d’anticoagulation pour FA « confirmée » ou
« probable » (Annexe 9 : analyses de sensibilité 3) : HR pour le groupe « switch » versus
« non-switch »=0,89 (IC95% : 0,53-1,50 ; p=0,66) (versus 0,91 dans l’analyse
principale) ;
- lorsque que l’on étudie le risque d’évènements hémorragiques combinés au décès (Annexe
10 : analyse de sensibilité 4), HR pour le groupe « switch » versus « non-switch »=0,78
(IC95% : 0,59-1,03 ; p=0,08) (versus 0,91 dans l’analyse principale).
Les tests d’interaction ont été réalisés entre le statut de switch et les variables suivantes : âge,
sexe, indication d’AVK en 3 classes (FA « confirmée » ou FA « probable », TVP/EP « confirmée » ou
TVP/EP « probable », indéterminée), type d’AVK (acénocoumarol, fluindione, warfarine), score
HAS-BLED (<3 et ≥3) et nombre d’INR (≤1 et >1) (Annexe 11). Aucun de ces tests n’était
significatif.
43
Le risque d’hémorragie chez les plus jeunes semble être plus faible que chez les moins jeunes
(Annexe 11), cependant le test d’interaction n’était pas significatif pour les trois définitions du
statut de switch (p interaction >0,30) :
- Dabigatran versus AVK : parmi les individus de moins de 75 ans, le risque d’hémorragie est
de 0,76 (IC95% : [0,32-1,79] ; p=0,53) alors que chez les individus de 75 ans et plus, ce
risque est de 0,95 (IC95% : [0,55-1,64] ; p=0,85) ;
- Rivaroxaban versus AVK : parmi les individus de moins de 75 ans, le risque d’hémorragie
est de 0,54 (IC95% : [0,17-1,66] ; p=0,28) alors que chez les individus de 75 ans et plus,
ce risque est de 1,00 (IC95% : [0,46-2,16] ; p=1,00).
4.4.2.2 Evénements thromboemboliques artériels
Le risque lié à ces évènements est étudié parmi les individus ayant une FA « confirmée » ou FA
« probable » (n=17 410). L’incidence d’AVC ischémique/embolie systémique dans le groupe
« switch » est de 0,3% (n=18) et dans le groupe « non-switch » de 0,3% (n=30).
Le Tableau 8 montre qu’il n’y a pas de différence significative dans la survenue d’AVC
ischémique/embolie systémique entre les groupes « switch » et « non-switch » (HR=0,91 [0,50-
1,66] ; p=0,76), ni entre les groupes dabigatran et AVK (HR=1,08 [0,56-2,10] ; p=0,82), ni entre
les groupes rivaroxaban et AVK (HR=0,43 [0,09-2,03] ; p=0,28).
44
Tableau 7. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques à 4 mois de suivi dans la population d’étude (N=24 820)
n
(évènements)/ Ntotal
Toute hémorragie
N=24 820 HR1 [IC 95%] P
HR2 [IC 95%] P HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 91/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Oui 48/9520 0,92 0,64-1,32 0,65
0,91 0,60-1,39 0,66 0,84 0,50-1,42 0,52 0,885 0,60-1,30 0,52
Type de traitement après la date index
AVK 91/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 31/5733 0,97 0,62-1,53 0,91
0,87 0,51-1,48 0,61 0,78 0,40-1,50 0,46 0,916 0,56-1,48 0,70
Rivaroxaban 17/3787 0,83 0,45-1,52 0,54
0,98 0,50-1,93 0,96 0,92 0,45-1,88 0,83 0,846 0,44-1,58 0,58
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 91/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 26/4385 0,96 0,59-1,56 0,87
0,86 0,48-1,55 0,62 0,77 0,38-1,55 0,46 0,917 0,53-1,55 0,72
Dabigatran 150 5/1348 1,06 0,33-3,40 0,92
0,95 0,25-3,56 0,93 0,84 0,21-3,36 0,80 0,927 0,27-3,15 0,89
Rivaroxaban 10-15 8/1206 1,17 0,46-3,00 0,75
1,40 0,47-4,16 0,55 1,32 0,44-3,98 0,62 1,157 0,43-3,04 0,78
Rivaroxaban 20 9/2581 0,65 0,29-1,48 0,30
0,78 0,31-1,92 0,59 0,72 0,28-1,85 0,50 0,676 0,29-1,56 0,35
1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : HTA, consommation d’alcool, scores CHA2DS2 et HAS-BLED, prise concomitante de corticoïdes. 6Covariables sélectionnées : HTA, consommation d’alcool, scores CHA2DS2 et HAS-BLED, prise concomitante de corticoïdes. 7Covariables sélectionnées : HTA, consommation d’alcool, scores CHA2DS2 et HAS-BLED, prise concomitante de corticoïdes.
45
Tableau 8. Relation entre le statut de switch et le risque d’AVC ischémique/embolie
systémique à 4 mois de suivi dans le groupe FA non-valvulaire (N=17 410)
n (évènements)/
Ntotal Tout évènement
thromboembolique artériel
N=17 410 HR1 [IC 95%] P
Switch
Non 30/10 705 1 Ref -
Oui 18/6 705 0,91 0,50-1,66 0,76
Type de traitement après la date index
AVK 30/10 705 1 Ref -
Dabigatran 15/4 370 1,08 0,56-2,10 0,82
Rivaroxaban 3/2 335 0,43 0,09-2,03 0,28
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 30/10 705 1 Ref -
Dabigatran 75-110 15/3 356 1,23 0,62-2,44 0,55
Dabigatran 150 0/1 014 - - -
Rivaroxaban 10-15 2/731 1,33 0,22-7,98 0,75
Rivaroxaban 20 1/1 604 - - - 1Cox conditionnel.
4.4.2.3 Infarctus du myocarde
L’incidence d’IDM initial/récidive dans le groupe « switch » est de 0,4% (n=40) et dans le groupe
« non-switch » de 0,3% (n=53).
Le risque d’IDM initial/récidive dans le groupe « switch » comparé à celui du groupe « non-switch »
est de 1,21 mais cette augmentation n’est pas significative (HR=1,21 ; IC95% : [0,79-1,85] ;
p=0,38) (Tableau 9). L’HR est également de 1,21 concernant le risque de dabigatran versus AVK
(p=0,44) ; il est également de 1,21 pour le rivaroxaban versus AVK (p=0,66).
Lorsque l’analyse est restreinte aux IDM initiaux, l’incidence dans le groupe « switch » est de
0,12% (n=11) et de 0,09% (n=14) dans le groupe « non-switch » (Tableau 10).
Le risque d’IDM initiaux dans le groupe dabigatran comparé à celui d’AVK s’élève à 1,56 ;
cependant cette augmentation n’est pas statistiquement significative (IC95% : [0,63-3,87] ;
p=0,34). L’HR est de 0,78 concernant le rivaroxaban lorsqu’il est comparé aux AVK (IC95% :
[0,14-4,36] ; p=0,78).
46
Tableau 9. Relation entre le statut de switch et le risque d’IDM initial/récidive à 4 mois
de suivi dans la population d’étude (N=24 820)
n (évènements)/
Ntotal IDM initial/récidive
N=24 820 RR1 [IC 95%] P
Switch
Non 53/15 300 1 Ref -
Oui 40/9 520 1,21 0,79-1,85 0,38
Type de traitement après la date index
AVK 53/15 300 1 Ref -
Dabigatran 30/5 733 1,21 0,74-1,98 0,44
Rivaroxaban 10/3 787 1,21 0,52-2,84 0,66
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 53/15 300 1 Ref -
Dabigatran 75-110 23/4 385 1,19 0,69-2,07 0,53
Dabigatran 150 7/1 348 1,29 0,44-3,76 0,64
Rivaroxaban 10-15 1/1 206 0,37 0,04-3,35 0,37
Rivaroxaban 20 9/2 581 1,63 0,62-4,29 0,32
1Cox conditionnel.
Tableau 10. Relation entre le statut de switch et le risque d’IDM initial à 4 mois de suivi
dans la population d’étude (N=24 820)
n (évènements)/
Ntotal IDM initial
N=24 820 RR1 [IC 95%] P
Switch
Non 14/15 300 1 Ref -
Oui 11/9 520 1,33 0,60-2,95 0,49
Type de traitement après la date index
AVK 14/15 300 1 Ref -
Dabigatran 9/5 733 1,56 0,63-3,87 0,34
Rivaroxaban 2/3 787 0,78 0,14-4,36 0,78
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 14/15 300 1 Ref -
Dabigatran 75-110 8/4 385 1,51 0,58-3,96 0,40
Dabigatran 150 1/1 348 2,00 0,13-31,98 0,62
Rivaroxaban 10-15 0/1 206 - - -
Rivaroxaban 20 2/2 581 1,00 0,16-6,14 1,00
1Cox conditionnel.
47
4.4.2.4 Evènements composites
Les évènements composites regroupent tous les évènements étudiés ci-dessus (hémorragie, AVC
ischémique/embolie systémique, IDM initial/récidive) ainsi que le décès.
L’incidence d’évènements composites dans le groupe « switch » est de 1,6% (n=157) et dans le
groupe « non-switch » de 1,9% (n=289).
Les facteurs significativement associés aux évènements composites sont l’âge, le sexe, la
cardiopathie ischémique, l’indication d’AVK, le nombre d’INR et la durée de traitement par AVK
avant la date index (Tableau 11), l’insuffisance cardiaque, le diabète, l’hypertension artérielle,
l’insuffisance rénale chronique, les maladies vasculaires artérielles périphériques, les antécédents
d’hémorragies majeures, les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, la prise concomitante
d’antiagrégants plaquettaires, de digitaliques, de dérivés nitrés, de corticoïdes, de protecteurs
gastriques, de benzodiazépines et d’antihypertenseurs (Tableau 12).
Tableau 11. Description des variables d’appariement en fonction de la survenue
d’évènements composites survenant à 4 mois de suivi dans la population d’étude
(N=24 820)
Total N=24820
Pas d'évènement Au moins un évènement P
N=24374 N=446
Age, moyenne (ET) 72,9 (11,4) 72,8 (11,4) 77,3 (10,2) <0,0001a
Femmes, n (%) 11775 (47,4) 11596 (47,6) 179 (40,1) 0,002b
Indication d’AVK, n (%)
FA 9478 (38,2) 9272 (38) 206 (46,2) 0,001b
FA probable 7932 (32) 7792 (32) 140 (31,4)
TVP + EP 802 (3,2) 792 (3,2) 10 (2,2)
TVP + EP probable 1515 (6,1) 1501 (6,2) 14 (3,1)
Indéterminée 5093 (20,5) 5017 (20,6) 76 (17)
Type AVK, n (%)
Acénocoumarol 514 (2,1) 502 (2,1) 12 (2,7) 0,35b
Fluindione 22413 (90,3) 22019 (90,3) 394 (88,3)
Warfarine 1893 (7,6) 1853 (7,6) 40 (9)
AVC ischémique ou embolie systémique, n (%)
752 (3) 733 (3) 19 (4,3) 0,13b
Cardiopathie ischémique, n (%) 2538 (10,2) 2456 (10,1) 82 (18,4) <0,0001b
Nombre INR sur 30 jours dans les 15 jours précédant la date index, n (%)
0 3701 (14,9) 3638 (14,9) 63 (14,1) 0,0007c
1 7763 (31,3) 7653 (31,4) 110 (24,7)
2 5638 (22,7) 5542 (22,7) 96 (21,5)
3 à 5 6962 (28) 6803 (27,9) 159 (35,7)
> 5 756 (3) 738 (3) 18 (4)
Durée de traitement par AVK
avant le switch (mois), moyenne (ET)
8,91 (5,9) 8,93 (5,9) 7,9 (5,8) 0,0003a
a t-test ; b test Chi-2 ; c test Cochran–Mantel–Haenszel.
48
Tableau 12. Description des caractéristiques de la population d’étude (N=24 820) à la
date index en fonction de la survenue d’évènements composites survenant à 4 mois de
suivi
Pas
d'évènement Au moins un évènement P
N=24374 N=446
Indice de désavantage social (hors DOM) en quintile, n (%)
1er 4022 (18,2) 65 (16) 0,27c
2ème 4249 (19,2) 79 (19,4)
3ème 4487 (20,3) 71 (17,4)
4ème 4554 (20,6) 96 (23,6)
5ème 4780 (21,6) 96 (23,6)
DOM-TOM, communes inconnues, n (%)
1958 (8) 36 (8,1) 0,98b
Données manquantes, n (%) 324 (1,3) 3 (0,7) 0,30d
Comorbidités
Accidents ischémiques transitoires, n (%)
226 (0,9) 6 (1,3) 0,36b
Insuffisance cardiaque, n (%) 10566 (43,3) 224 (50,2) 0,004b
Diabète, n (%) 4531 (18,6) 135 (30,3) <0,0001b
HTA, n (%) 19746 (81) 387 (86,8) 0,002b
Insuffisance rénale chronique, n (%) 534 (2,2) 39 (8,7) <0,0001b
Hépatites chroniques, n (%) 30 (0,1) 0 (0) -
Maladies vasculaires artérielles périphériques, n (%)
589 (2,4) 28 (6,3) <0,0001b
ATCD hémorragies majeures, n (%) 361 (1,5) 15 (3,4) 0,001b
Intracrâniennes, n (%) 56 (0,2) 2 (0,4) 0,28d
Intracrâniennes + I64, n (%) 136 (0,6) 7 (1,6) 0,005b
Gastro-intestinales, n (%) 168 (0,7) 5 (1,1) 0,24d
Autres, n (%) 140 (0,6) 8 (1,8) 0,0009b
Ethylisme chronique, n (%) 287 (1,2) 5 (1,1) -
Tabagisme, n (%) 535 (2,2) 17 (3,8) 0,022b
CHA2DS2-VASc, moyenne (ET) 3,27 (1,5) 3,78 (1,4) <0,0001a
HAS-BLED, moyenne (ET) 2,21 (1) 2,62 (1) <0,0001a
Comédications
Antiagrégants plaquettaires, n (%) 5317 (21,8) 156 (35) <0,0001b
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, n (%)
1983 (8,1) 34 (7,6) 0,69b
Antiarythmiques, n (%) 12525 (51,4) 215 (48,2) 0,18b
Hétérosides, n (%) 2658 (10,9) 69 (15,5) 0,002b
Dérivés nitrés, n (%) 1234 (5,1) 45 (10,1) <0,0001b
Hypolipémiants, n (%) 11001 (45,1) 217 (48,7) 0,14b
Corticoïdes, n (%) 2325 (9,5) 61 (13,7) 0,003b
Protecteurs gastriques, n (%) 8667 (35,6) 193 (43,3) 0,0008b
Benzodiazépines, n (%) 6793 (27,9) 140 (31,4) 0,10b
Antihypertenseurs, n (%) 20217 (82,9) 398 (89,2) 0,0004b
a t-test ; b test Chi-2 ; c test Cochran–Mantel–Haenszel ; d test de Fischer.
49
Après ajustement sur les facteurs de confusion, le risque d’évènements composites dans le groupe
« switch » est comparable à celui du groupe « non-switch » (HR=0,90, IC95% : [0,72-1,12],
p=0,34) (Tableau 13).
Lorsque le groupe « switch » est séparé en 2 groupes selon le type d’AOD (définition 2 de
l’exposition), le risque d’évènements composites dans le groupe dabigatran n’est pas
significativement différent de celui du groupe AVK (HR=0,93 [0,72-1,21], p=0,60). On n’observe
pas non plus de différence significative entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK (HR=0,82
[0,54-1,23], p=0,34).
Lorsque le groupe « switch » est séparé en 4 groupes selon le type de dose d’AOD (définition 3 de
l’exposition), on n’observe pas de différence significative du risque d’hémorragie entre les 4
groupes et le groupe AVK. Cependant, le risque d’évènements composites a tendance à être moins
élevé pour les AOD « fortement » dosés par rapport à ceux « faiblement » dosés (HR=0,76 pour
« Dabigatran 150 » et HR=0,96 pour « Dabigatran 75-110 » ; HR=0,62 pour « Rivaroxaban 20 »
et HR=1,28 pour « Rivaroxaban 10-15 »).
Les HR varient peu après la réalisation de différentes analyses multivariées :
- sans ajustement sur les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED (Annexe 12 : analyses de
sensibilité 1) : HR pour le groupe « switch » versus « non-switch »=0,92 (IC95% : 0,74-
1,14 ; p=0,44) (versus 0,90 dans l’analyse principale) ;
- sans spécification de la période de suivi (Annexe 13 : analyses de sensibilité 2.1) : HR pour
le groupe « switch » versus « non-switch »=0,99 (IC95% : 0,82-1,20 ; p=0,93) (versus
0,90 dans l’analyse principale) ;
- avec limitation de la période de suivi à 3 mois (Annexe 14 : analyses de sensibilité 2.2) :
HR pour le groupe « switch » versus « non-switch »=0,89 (IC95% : 0,70-1,13 ; p=0,34)
(versus 0,90 dans l’analyse principale).
50
Tableau 13. Relation entre le switch et le risque d’évènements composites à 4 mois de suivi dans la population d’étude (N=24 820)
n (évènements)/
Ntotal Evènements composites
N=24820 HR1 [IC 95%] P HR2 [IC 95%] P
HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 289/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Oui 157/9520 0,92 0,75-1,13 0,42
0,90 0,72-1,12 0,34
0,87 0,66-1,14 0,31 0,915 0,73-1,13 0,40
Type de traitement après la date index
AVK 289/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 114/5733 0,95 0,75-1,20 0,66
0,93 0,72-1,21 0,60
0,90 0,66-1,23 0,51 0,926 0,71-1,18 0,49
Rivaroxaban 43/3787 0,85 0,58-1,25 0,41
0,82 0,54-1,23 0,34
0,79 0,51-1,23 0,30 0,796 0,53-1,18 0,25
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 289/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 102/4385 0,99 0,77-1,28 0,97
0,96 0,73-1,27 0,77
0,92 0,66-1,28 0,63 0,977 0,74-1,28 0,85
Dabigatran 150 12/1348 0,66 0,33-1,35 0,26
0,76 0,35-1,63 0,48
0,73 0,33-1,60 0,43 0,827 0,39-1,73 0,60
Rivaroxaban 10-15 19/1206 1,19 0,65-2,19 0,57
1,28 0,67-2,46 0,45
1,25 0,64-2,42 0,52 1,327 0,70-2,51 0,39
Rivaroxaban 20 24/2581 0,69 0,42-1,13 0,14
0,62 0,36-1,06 0,08
0,60 0,34-1,04 0,07 0,637 0,38-1,07 0,09
Evénements composites : hémorragie, AVC ischémique/embolie systémique, IDM initial/récidive, décès. 1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : diabète, insuffisance rénale chronique, HTA, consommation d’alcool et/ou du tabac, score HAS-BLED, prise concomitante d’anti-arythmique, de digitalique et de corticoïde. 6Covariables sélectionnées : AIT, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale chronique, HTA, consommation d’alcool et/ou du tabac, scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, prise concomitante de digitalique et de corticoïde. 7Covariables sélectionnées : diabète, insuffisance rénale chronique, HTA, consommation du tabac, score HAS-BLED, prise concomitante d’anti-arythmique, de digitalique et de corticoïde.
51
5 Discussion
5.1 Résumé des principaux résultats
Les résultats de cette étude montrent qu’à 4 mois de suivi après la date index, on n’observe
aucune augmentation de risque d’évènement hémorragique sévère chez les personnes qui passent
d’un traitement d’AVK vers un AOD par rapport aux personnes qui restent sous AVK. Lorsque le
groupe « switch » est séparé en 2 groupes selon le type d’AOD, on n’observe ni de différence
significative entre les groupes « switch AVK-dabigatran » et « AVK », ni entre les groupes « switch
AVK-rivaroxaban » et « AVK ».
Ils ne montrent pas non plus d’augmentation de risque d’AVC ischémique/embolie systémique ou
d’infarctus du myocarde. Cependant, ces résultats sont à prendre avec précaution en raison du
nombre d’évènements relativement faible.
Lorsque l’on considère les évènements « composites » (hémorragie, AVC ischémique/ES, IDM et
décès), on n’observe pas non plus d’augmentation de risque entre les groupes « switch » et « non-
switch », ni entre les groupes « switch AVK-dabigatran » et « AVK », ni entre les groupes « switch
AVK-rivaroxaban » et « AVK ».
5.2 Limites de l’étude
Les résultats de notre étude sont à interpréter en tenant compte des limites inhérentes aux études
épidémiologiques.
5.2.1 Représentativité de l’échantillon et généralisabilité des résultats
Les analyses ont été conduites uniquement chez les individus appartenant au régime général
(représentant environ 75% de la population française) car certaines informations importantes telles
que le décès et les ALD ne sont pas disponibles pour l’ensemble des individus des autres régimes.
Bien que la population d’étude ne soit pas représentative de la population française, les résultats
obtenus – absence d’augmentation de risque d’évènement hémorragique ou d’évènements
composites des AOD par rapport aux AVK – devraient être généralisables à l’ensemble des
personnes qui ont besoin d’une anticoagulation de longue durée. En effet, la méthode
d’appariement a permis que le groupe « switch AVK-AOD » soit le plus ressemblant possible au
groupe « AVK » (« non-switch »). De plus, la représentativité n’est pas recherchée dans les études
étiologiques.21
52
5.2.2 Biais de l’étude
Notre étude étant conduite à partir d’une base de données médico-administratives, nos résultats
ne sont pas soumis aux biais d’information. Cependant, d’autres biais peuvent se présenter
notamment de sélection et de prescription.
Plusieurs critères ont été utilisés dans la constitution de la population d’étude. De ce fait, nous
avons probablement sélectionné un échantillon plus jeune et avec moins de comorbidités que la
population source. Cependant, comme nous avons appliqué strictement les mêmes critères de
sélection dans les groupes « switch » et « non-switch », ce biais ne devrait pas être différentiel et,
par conséquent, devrait peu affecter nos résultats.
Le principal biais de cette étude reste le biais de prescription. En effet, on ne connaît pas les
raisons qui amènent un individu à passer d’un traitement par AVK à un traitement par AOD. Si les
raisons de ce switch ne dépendent pas des données clinico-biologiques des individus, par exemple
la prise d’un AOD dans le but d’éviter les prélèvements sanguins mensuels pour la mesure d’INR, le
biais qui en découle devrait avoir peu de conséquences sur les résultats observés. En revanche, si
le switch dépend de ces paramètres, notamment la difficulté de stabiliser l’INR, il est plus difficile
d’interpréter une différence de risque identifiée entre les groupes « ‘switch » et « non-switch » car
on ne peut pas savoir si cette différence est due à l’AOD ou à la situation – elle-même à risque –qui
a conduit au changement de traitement (âge élevé, nombre de comorbidités élevé, INR instable).
Dans notre étude, nous avons essayé de tenir compte de ce biais en appariant les individus de ces
deux groupes sur des critères pouvant conduire à un changement de traitement (sexe, âge, ATCD
d’AVC ischémique/embolie systémique et de cardiopathie ischémique, indication de traitement par
AVK, type d’AVK, durée de traitement avant la date index, nombre d’INR) afin d’attribuer autant
que possible les évènements observés à l’effet des médicaments. L’appariement sur le nombre
d’INR sur 30 jours réalisés 15 jours avant la date index permet notamment de prendre en compte
le fait de prescrire préférentiellement une AOD aux individus le plus à risque de saignement. Nous
n’avons pas comptabilisé le nombre d’INR durant les 15 jours avant la date index, car nous avons
fait l’hypothèse que probablement les individus du groupe « switch » en auraient au moins un et
que 15 jours seraient amplement suffisants pour mettre en place le switch (la demi-vie des AVK ne
dépassant pas 2 jours).
Afin de prendre en compte également les biais de confusion, nous avons présenté les hazard ratios
après ajustement sur de nombreux facteurs de confusion tels que les comorbidités et les
comédications. Il est à noter que les différentes stratégies d’ajustement ont peu modifié les hazard
ratios.
5.2.3 Validité des données
Certaines variables issues de la combinaison de différentes données (hospitalisations, ALD,
examens complémentaires, médicaments), telles que l’indication de mise sous AVK, les
comorbidités, la consommation d’alcool et de tabac, les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED,
peuvent être remises en question. Cependant, ces variables sont associées significativement à la
survenue d’un évènement au cours du suivi, notamment le score CHA2DS2-VASc qui est fortement
53
associé à la survenue d’AVC ischémique/ES et le score HAS-BLED à la survenue d’un évènement
hémorragique. Par ailleurs, dans l’ensemble, le pourcentage de comorbidités et de comédications
ainsi que la moyenne des scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED sont comparables à ceux d’une
étude d’utilisation réalisée à partir d’une base de données américaines équivalente à celle du
SNIIR-AM.22 De même que pour cette étude, nous avons observé que le groupe « Switch AVK-
AOD » a moins de comorbidités et plus de comédications que le groupe resté sous AVK.
Les évènements survenant au cours de suivi ont été définis uniquement à partir des données
d’hospitalisation. On capture donc bien les évènements suffisamment graves qui nécessitent une
prise en charge hospitalière. Il se peut, cependant, que les personnes qui ont les symptômes les
plus sévères décèdent avant de pouvoir être hospitalisés. Malheureusement, à l’heure actuelle, les
causes de décès ne sont pas disponibles dans les données du SNIIR-AM. Afin de tenir compte de
cette observation, nous avons étudié le risque d’un critère composite qui associe les évènements
hémorragiques et le décès. Les résultats montrent que le risque lié à un évènement hémorragique
« seul » est quasiment identique à celui lié à un évènement hémorragique ou à un décès.
Afin de pouvoir confirmer ce résultat, l’ANSM et la CNAMTS souhaiteraient récupérer les causes de
décès auprès du CépiDc (Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès). Pour ce faire,
un projet consistant à chaîner les données du SNIIR-AM avec celles du CépiDc est en cours et une
demande d’autorisation a été déposée à la CNIL.
5.3 Comparaison avec les données de la littérature
Dans la littérature, il existe quelques études publiées – méta-analyses d’essais randomisés23,24 ou
études observationnelles25–29 – qui permettent de mettre en perspectives nos résultats. Les études
observationnelles ont porté sur deux registres : Danish registries25–28 et Symphony Health
Solutions’ Patient Transactional Datasets.29 A l’heure actuelle, très peu de données de sécurité et
de risque portant sur le rivaroxaban sont disponibles.29
Dans l’ensemble, nos résultats sont consistants avec ceux de la littérature : on n’observe pas
d’augmentation du risque de saignement et d’AVC ischémique/embolie systémique sous dabigatran
ou sous rivaroxaban (Tableaux 14 et 15) et on constate une augmentation non-significative d’IDM
sous dabigatran (Tableau 16).
On observe cependant que l’incidence de survenue d’évènements étudiés dans notre étude est
systématiquement plus faible que celle des autres études : par exemple, l’incidence de saignement
est autour de 3 à 5% sur un suivi d’environ 1 an dans les études menées avec les données de
Danish registries26,27 alors que dans notre étude, elle est estimée approximativement à 1,5%.
Cette différence pourrait être liée à notre mode de sélection de la population d’étude qui tend à
inclure les individus plus jeunes avec moins de comorbidités. Il est à noter que cette différence n’a
pas d’impact sur nos conclusions dans la mesure où notre objectif était d’interpréter un rapport
d’incidences d’un évènement entre les groupes « switch » et « non-switch » et non l’incidence elle-
même.
54
Tableau 14. Comparaison avec les données de la littérature pour le risque de saignement
Population Equipe Type de comparaison RR IC 95%
Pooled meta-analysis Ruff et al, Lancet, 2013* AOD vs warfarine 0,86 0,73 1,00
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS AOD vs AVK 0,91 0,6 1,39
Meta-analysis Bloom et al, AM J Cardiol, 2014* Dabi vs warfarine 0,92 0,81 1,05
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS Dabi vs AVK 0,87 0,51 1,48
Danish nationwide datasets Sorensen et al, BMJ Open, 2013 Dabi 110 vs warfarine 3,30 2,40 4,53
Danish nationwide datasets Larsen et al, JACC, 2013 Dabi 110 vs warfarine 0,82 0,59 1,12
Danish nationwide datasets Larsen et al, Am J Med, 2014 Dabi 110 vs warfarine 1,12 0,90 1,41
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS Dabi 75-110 vs AVK 0,86 0,48 1,55
Danish nationwide datasets Sorensen et al, BMJ Open, 2013 Dabi 150 vs warfarine 1,11 0,46 2,67
Danish nationwide datasets Larsen et al, JACC, 2013 Dabi 150 vs warfarine 0,77 0,51 1,13
Danish nationwide datasets Larsen et al, Am J Med, 2014 Dabi 150 vs warfarine 0,80 0,62 1,03
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS Dabi 150 vs AVK 0,95 0,25 3,56
Symphony Health Solutions' Patient Transactional datasets
Laliberte et al, CMRO, 2014* Riva vs warfarine 1,08 0,71 1,64
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS Riva vs AVK 0,98 0,50 1,93
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS Riva 10-15 vs AVK 1,40 0,47 4,16
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS Riva 20 vs AVK 0,78 0,31 1,92
*Le risque est estimé chez les nouveaux utilisateurs d’AOD et d’AVK.
Tableau 15. Comparaison avec les données de la littérature pour le risque d’AVC
ischémique/embolie systémique
Population Equipe Type de comparaison RR IC 95%
AVC ischémique + embolie systémique
Symphony Health Solutions' Patient Transactional datasets
Laliberte et al, CMRO, 2014* Riva 0,77 0,55 1,09
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS Riva vs AVK 0,43 0,09 2,03
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS AOD vs AVK 0,91 0,5 1,66
SNIIR-AM, NACORA-switch ANSM-CNAMTS Dabi vs AVK 1,08 0,56 2,1
AVC ischémique
Pooled meta-analysis Ruff et al, Lancet, 2013* AOD vs warfarine 0,92 0,83 1,02
Danish nationwide datasets Larsen et al, JACC, 2013 Dabi 110 vs warfarine 0,73 0,53 1
Danish nationwide datasets Larsen et al, JACC, 2013 Dabi 150 vs warfarine 1,18 0,85 1,64
Embolie systémique
Danish nationwide datasets Larsen et al, JACC, 2013 Dabi 110 vs warfarine 0,6 0,19 1,6
Danish nationwide datasets Larsen et al, JACC, 2013 Dabi 150 vs warfarine 1 0,26 3,35
*Le risque est estimé chez les nouveaux utilisateurs d’AOD et d’AVK.
55
Tableau 16. Comparaison avec les données de la littérature pour le risque d’infarctus du
myocarde
Population Equipe Type de comparaison RR IC 95%
Pooled meta-analysis Ruff et al, Lancet, 2013* AOD vs warfarine 0,97 0,78 1,2
SNIIR-AM, NACORA-switch (IDM initial/récidive)
ANSM-CNAMTS AOD vs AVK 1,21 0,79 1,85
SNIIR-AM, NACORA-switch (IDM initial)
ANSM-CNAMTS AOD vs AVK 1,33 0,6 2,95
Danish nationwide datasets, switch Larsen et al, Am J Med, 2014 Dabi 110 vs warfarine 1,45 0,98 2,15
Danish nationwide datasets, switch Larsen et al, Am J Med, 2014 Dabi 150 vs warfarine 1,30 0,84 2,01
SNIIR-AM, NACORA-switch (IDM initial/récidive)
ANSM-CNAMTS Dabi vs AVK 1,21 0,74 1,98
SNIIR-AM, NACORA-switch (IDM initial)
ANSM-CNAMTS Dabi vs AVK 1,56 0,63 3,87
SNIIR-AM, NACORA-switch (IDM initial/récidive)
ANSM-CNAMTS Riva vs AVK 1,21 0,52 2,84
SNIIR-AM, NACORA-switch (IDM initial)
ANSM-CNAMTS Riva vs AVK 0,78 0,14 4,36
*Le risque est estimé chez les nouveaux utilisateurs d’AOD et d’AVK.
5.4 Perspectives
Bien que notre étude ait des limites inhérentes à toute étude épidémiologique ou encore liées à
l’utilisation de données médico-administratives (listées ci-dessus), elle comporte également des
avantages. En effet, ce type de données établies dans une logique économique (suivi et
enregistrement des remboursements notamment ceux des médicaments, des examens
complémentaires, des consultations et des soins concernant les données du SNIIR-AM ; et
allocation d’un budget selon les activités des établissements hospitaliers concernant les données du
PMSI) n’entraîne pas de biais différentiels lorsque l’on compare différents groupes de traitement.
De plus, en raison du grand nombre d’individus « suivis » dans le SNIIR-AM, nous avons pu
effectuer un appariement entre les individus du groupe « switch » et ceux du groupe « non-
switch » sur 8 critères, rendant ainsi les 2 groupes le plus comparables possible. Par ailleurs, nos
résultats sont cohérents avec ceux de la littérature bien que le comparateur utilisé ne soit pas la
warfarine mais essentiellement la fluindione. Enfin, les données du SNIIR-AM et du PMSI sont
actuellement considérées comme un outil important et utile en pharmaco-épidémiologie. En effet,
plusieurs études issues de ces données ont déjà été publiées dans des revues internationales.30–34
Cependant, trois arguments principaux justifient que l’on continue à mener des études de
surveillance des risques liés à l’utilisation des AOD. Premièrement, nos résultats étant basés sur un
suivi court, il est possible que ce délai soit insuffisant pour observer le développement de certaines
pathologies sur le moyen ou long terme. C’est peut-être le cas de l’AVC ischémique/embolie
systémique et de l’IDM. Deuxièmement, nous avons étudié le risque d’évènements seulement au
début de commercialisation des AOD. Il se peut que le comportement de prescription et
d’utilisation des AOD change au cours du temps : on pourrait observer, par exemple, un nombre
56
croissant de remplacements du traitement par AVK bien toléré par un AOD, ce qui n’est
actuellement pas recommandé. Une étude ultérieure permettra de mesurer le risque d’évènements
lié à ce changement. Troisièmement, il est possible aussi que la puissance de cette étude n’était
pas assez suffisante pour mettre en évidence une faible augmentation de risque dans le groupe
« switch » par rapport au groupe « non-switch ». Une étude avec un suivi plus long et avec plus
d’individus permettra d’étudier le risque d’évènements peu fréquents.
6 Conclusion
Cette étude montre, qu’à 4 mois de suivi, on n’observe pas d’augmentation de risque d’évènement
hémorragique sévère chez les personnes qui remplacent leur traitement AVK par un AOD en
comparaison avec celles qui restent sous AVK. Les résultats ne montrent pas non plus
d’augmentation de risque d’AVC ischémique/ES, d’IDM ou d’évènements composites. Nos résultats
sont cohérents avec ceux de la littérature.
Cependant, il sera important de mettre en place des études de surveillance des risques liés à
l’utilisation d’AOD. En effet, les résultats actuels sont basés sur un suivi court et ne reflètent que ce
qui s’est passé au début de la commercialisation des AOD ; il se peut, par exemple, que le
comportement de prescription et d’utilisation des AOD change au cours du temps. De plus, la
puissance de cette étude n’est pas assez suffisante pour détecter une faible augmentation de
risque. L’utilisation des anticoagulants oraux et les risques qui leur sont associés continueront donc
à faire l’objet d’une étroite surveillance à l’ANSM.
57
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34 Weill A, Païta M, Tuppin P, et al. Benfluorex and valvular heart disease: a cohort study of a million people with diabetes mellitus. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19: 1256–62.
60
Annexe 1. Comparaisons entre les antivitamines K et les nouveaux anticoagulants
Antivitamines K Anticoagulants oraux directs (ou nouveaux anticoagulants)
DCI Warfarine, acénocoumarol
Fluindione
Dabigatran (110 mg, 150 mg)
Rivaroxaban (15 mg, 20 mg) Apixaban (2,5 mg, 5 mg)
Mécanisme Inhibiteurs des facteurs de coagulation K-dépendant (II, VII, IX, et X)
Inhibiteur direct de la thrombine Inhibiteur direct de Xa Inhibiteur direct de Xa
Indications Cardiopathies emboligènes : prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale), certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires.
Prévention des complications thrombo-emboliques des IDM compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène…, en relais de l'héparine.
Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine.
110 mg, 150 mg :
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire ou d'embolie systémique ; fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % ; insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ 2 New York Heart Association (NYHA) ; âge ≥ 75 ans ; âge ≥ 65 ans associé à l'une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle.
110 mg :
Prévention primaire des évènements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
15 mg, 20 mg : Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥ 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire. 15 mg, 20 mg : Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4 pour les patients présentant une EP hémodynamiquement instable).
2,5 mg, 5 mg : Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II). 2,5 mg : Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Indication dans la prévention thrombo-embolique chez les adultes ayant une FA
1 août 2011 9 décembre 2011 19 novembre 2012
Remboursements pour fibrillation auriculaire (avis Commission de la Transparence)
29 février 2012 14 mars 2012
Rythme d’administration 1 comprimé 1x/j 1 gélule 2x/j 1 comprimé 1x/j 1 comprimé 2x/j
Contre-indications En cas d'association avec les médicaments suivants : l'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour ou (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour et en
Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min)
Traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine,
Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant, par exemple, héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire
Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire
61
cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal), le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal, les AINS pyrazolés: la phénylbutazone (toutes les formes de phenylbutazone y compris locales).
En cas d'association avec le millepertuis.
l’itraconazole, le tacrolimus et la dronédarone.
Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques.
(énoxaparine, daltéparine, etc), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, apixaban, dabigatran, etc) sauf en cas de relais.
(énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf en cas de relais.
Interactions alimentaires Oui, aliments riches en vitamines K et consommation excessive d’alcool.
Non Non Non
Pharmacocinétique Non prévisible Prévisible Prévisible Prévisible
Adaptation de la dose Oui Non Non Non
Surveillance systématique biologique de l’activité coagulante pour ajustement de la dose
Oui, INR 1x/mois après sa stabilisation
Non Non Non
Test de coagulation en cas de surdosage
INR augmenté Temps d’écarine allongé
TT dilué allongé
TCA allongé
TQ allongé (indépendant de la dose)
TCA allongé
HepTest allongé
Activité anti-Xa
TQ allongé (indépendant de la dose)
Activité anti-Xa
Risque accru de saignement INR > 5 Temps d’écarine > 3 LSN
Temps de thrombine dilué > 200
Temps de céphaline activée > 2
-- --
Antidote Oui, vitamine K Non Non Non
Prise en charge en cas d’hémorragie majeure
Concentrés de complexes prothrombiniques + vitamine K
Charbon actif si ingestion récente, transfusion sanguine, hémodialyse.
Concentrés de complexes
prothrombiniques, des concentrés de facteurs de coagulation II, IX et X, facteur VIIa recombinant.
Charbon actif si ingestion récente, transfusion sanguine.
Concentré de complexes
prothrombiques, concentré de complexe prothrombinique activé, facteur VIIa recombinant.
Charbon actif si ingestion récente, transfusion sanguine
INR : international normalised ratio ; TCA : temps de céphaline activée ; TP : temps de thrombine ; TQ : temps de Quick
62
Annexe 2. Marqueurs des items constituant le score de prédiction du risque thromboembolique CHA2DS2-
VASc2
Lettre Caractéristiques cliniques Score
C Dysfonction du ventricule gauche ou insuffisance cardiaque congestive
1
H HTA 1
A2 Age ≥ 75 ans 2
D Diabète 1
S2 AVC/AIT/embolie systémique 2
V Maladie vasculaire (ATCD d’IM, d’artériopathie périphérique, ou de plaque aortique)
1
A Age 65-74 ans 1
Sc Catégorie du sexe (féminin) 1
Le score CHA2DS2-VASc varie de 0 à 9. Le traitement antithrombotique sera proposé en fonction de ce score :
- Score 0 : rien (pas de traitement antithrombotique). Il s’agit de patient homme ou femme de moins de 65 ans avec FA idiopathique et sans facteur de risque.
- Score 1 : un traitement anticoagulant oral par un AVK (INR 2-3) ou par un inhibiteur direct de la thrombine ; ou un inhibiteur du facteur Xa oral doit être envisagé, en se basant sur une évaluation du risque hémorragique et les préférences du patient.
- Score ≥ 2 : un traitement anticoagulant oral par un AVK (INR 2-3) ou par un inhibiteur direct de la thrombine ; ou un inhibiteur du facteur Xa oral.
63
Annexe 3. Marqueurs des items constituant le score de prédiction du risque hémorragique HAS-BLED10
Lettre Caractéristiques cliniques Score
H Hypertension 1
A Fonction rénale et/ou hépatique altérée 1 ou 2
S ATCD d’AVC (Stroke) 1
B ATCD d’hémorragie ou prédisposition (Bleeding history or predisposition) 1
L INR non contrôlé (Labile INR) 1
E Age > 65 ans (Elderly) 1
D Consommation concomitante de médicaments/alcool (Drugs/alcohol concomitantly) 1 ou 2
64
Annexe 4. Caractéristiques des anticoagulants oraux directs
Dabigatran (PRADAXA®)
RE-LY
Rivaroxaban (XARELTO®)
ROCKET-AF
Apixaban (ELIQUIS®)
ARISTOTLE
Caractéristiques du médicament
Prodrogue Dabigatran étexilate Non Non
Mécanisme Inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa) Inhibiteur direct du facteur Xa Inhibiteur direct du facteur Xa
Biodisponibilité, % 6 60-80 50
Délai avant concentration maximale, h
3 3 3
Demi-vie, h 12-17 5-13 9-14
Liaison aux protéines plasmatiques (%)
35 > 90 80
Métabolisme Hépatique Hépatique 2/3 (nécessite CYP3A4 ; est un substrat de P-gp)
Hépatique (nécessite CYP3A4)
Excrétion 80% rénale
20% biliaire
1/3 rénale (active)
1/3 rénale (métabolite inactif)
1/3 biliaire
25% rénale
75% fécale
Métabolites actifs 100% 50% 70%
Interactions médicamenteuses Inhibiteurs et inducteurs de P-gp
CI : prise de quinidine
Inhibiteurs et inducteurs de CYP3A4 et de P-gp
Inhibiteurs de CYP3A4
Augmentation du risque hémorragique chez les patients prenant verapamil/amiodarone/quinidine/ketoconazole
Activité diminuée en cas de jeûne
Considérations spéciales L’absorption intestinale est dépendante du pH et est diminuée en cas de prise d’un inhibiteur de pompe à protons
Concentrations élevées attendues en cas d’insuffisance rénale ou hépatique
Dose 150 mg 2x/j 20 mg 1x/j 5 mg 2x/j
Dose si fonction rénale altérée 110 mg 2x/j 15 mg 1x/j (si CrCl 30-49 mL/min) 2,5 mg 2x/j
Caractéristiques de l’étude
Plan Etude ouverte, randomisée Randomisée en double aveugle Randomisée en double aveugle
Nombre de patients 18 111 14 264 18 201
Suivi, ans 2 1,9 1,8
Groupes randomisés Dose adaptée de warfarine vs doses en aveugle de dabigatran (150 vs 110 mg)
Dose adaptée de warfarine vs rivaroxaban 20 mg
Dose adaptée de warfarine vs apixaban 5 mg
Caractéristiques des patients à l’inclusion
65
Age, ans 71,5 ± 8,7 (moyenne ± SD) 73 (65-78) [médiane (IQR)] 70 (63-76) [médiane (IQR)]
Hommes, % 63,6 61,3 64,5
CHA2DS2 (moyenne) 2,1 3,5 2,1
Critères du jugement (%/an)
DCI Warfarine Dabigatran 150 Dabigatran 110 Warfarine Rivaroxaban Warfarine Apixaban
N 6022 6076 6015 7133 7131 9081 9120
(RR, IC95% ; p) (RR, IC95% ; p) (HR, IC95% ; p) (HR, IC95% ; p)
AVC/embolie systémique 1,69 1,11
(0,66, 0,53-0,82; p non infériorité<0,001, p supériorité<0,001)
1,53
(0,91, 0,74-1,11 ; p non infériorité <0,001, p supériorité=0,34)
2,4 2,1
(0,88, 0,74-1,03 ; p non infériorité<0,001, p supériorité=0,12)
1,60 1,27
(0,79, 0,66- 0,95 ; p non infériorité <0,001, p supériorité=0,01
AVC ischémique 1,42 1,34
(0,94, 0,75-1,17 ; p=0,58)
1,05 0,97
(0,92, 0,74-1,13 ; p=0,42)
AVC hémorragique 0,38 0,10
(0,26, 0.14- 0.49 ; p<0.001)
0,12
(0,31, 0.17- 0.56 ; p<0.001)
0,44
0,26 (0,59, 0,37-0,93 ; p=0,024)
0,47 0,24
(0,51, 0,35-0,75; p<0,001)
Hémorragie majeure 3,36 3,11
(0,93, 0,81-1,07 ; p=0,31)
2,71
(0,80, 0,69-0,93 ; p=0,003)
3,4 3,6
(p=0,58)
3,09 2,13
(0,69, 0,60-0,80 ; p<0,001)
intra-crânienne 0,74 0,30
(0,40, 0,27-0,60 ; p<0,001)
0,23
(0,31, 0,20-0,47 ; p<0,001)
0,7 0,5
(0,67, 0,47-0,93 ; p=0,02)
0,80 0,33
(0,42, 0,30-0,58 ; p<0,001)
extra-crânienne 2,67 2,84
(1,07, 0,92-1,25 ; p=0,38)
2,51
(0,94, 0,80-1,10 ; p=0,45)
-- -- -- --
gastro-intestinale 1,02 1,51
(1,50, 1,19-1,89, p<0.001)
1,12
(1,10, 0,86-1,41 ; p=0,43)
2,2 3,2
(p<0,001)
0,86 0,76
(0,89, 0,70-1,15 ; p=0,37)
Infarctus du myocarde 0,53 0,74
(1,38, 1,00-1,91 ; p=0,048)
0,72
(1,35, 0,98-1,87 ; p=0,07)
1,1 0,9
(0,81, 0,63-1,06 ; p=0,12)
0,61 0,53
(0,88, 0,66-1,17 ; p=0,37)
Décès toutes causes 4,13 3,64
(0,88, 0,77-1,00 ; p=0,051)
3,75
(0,91, 0,80-1,03 ; p=0,13)
2,2 1,9
(0,85, 0,70-1,02 ; p=0,07)
3,94 3,52
(0,89, 0,80-0,99 ; p=0,047)
66
% arrêt en fin de suivi 10,2 15,5 14,5 22,2 23,7 27,5 25,3
(p=0,001)
% arrêt/an 5,1 7,8 7,3 11,7 12,5 15,3 14,1
IQR : inter-quartile range
67
Annexe 5. Algorithme d’identification des évènements hémorragiques
CIM-10 Libellé Location
I60 Hémorragie sous-arachnoïdienne Intracrâniennes
I61 Hémorragie intracérébrale Intracrâniennes
I62 Autres hémorragies intracrâniennes non traumatiques Intracrâniennes
S063 Lésion traumatique cérébrale en foyer (contusion, hémorragie traumatique, lacération) Intracrâniennes
S064 Hémorragie épidurale Intracrâniennes
S065 Hémorragie sous durale traumatique Intracrâniennes
S066 Hémorragie sous-arachnoïdienne traumatique Intracrâniennes
K250 Ulcère de l'estomac aigu, avec hémorragie Gastro-intestinales
K252 Ulcère de l'estomac aigu, avec hémorragie et perforation Gastro-intestinales
K254 Ulcère de l'estomac chronique ou non précisé, avec hémorragie Gastro-intestinales
K256 Ulcère de l'estomac chronique ou non précisé, avec hémorragie et perforation Gastro-intestinales
K260 Ulcère du duodénum aigu, avec hémorragie Gastro-intestinales
K262 Ulcère du duodénum aigu, avec hémorragie et perforation Gastro-intestinales
K264 Ulcère du duodénum chronique ou non précisé, avec hémorragie Gastro-intestinales
K266 Ulcère du duodénum chronique ou non précisé, avec hémorragie et perforation Gastro-intestinales
K270 Ulcère digestif, de siège non précisé, aigu avec hémorragie Gastro-intestinales
K272 Ulcère digestif, de siège non précisé, aigu avec hémorragie et perforation Gastro-intestinales
K274 Ulcère digestif, de siège non précisé, chronique ou non précisé, avec hémorragie Gastro-intestinales
K276 Ulcère digestif, de siège non précisé, chronique ou non précisé, avec hémorragie et perforation
Gastro-intestinales
K280 Ulcère gastro-jéjunal aigu, avec hémorragie Gastro-intestinales
K282 Ulcère gastro-jéjunal aigu, avec hémorragie et perforation Gastro-intestinales
K284 Ulcère gastro-jéjunal chronique ou non précisé, avec hémorragie Gastro-intestinales
K286 Ulcère gastro-jéjunal chronique ou non précisé, avec hémorragie et perforation
K290 Gastrite hémorragique aiguë Gastro-intestinales
K920 Hématémèse Gastro-intestinales
K921 Mélæna Gastro-intestinales
K922 Hémorragie gastro-intestinale, sans précision Gastro-intestinales
I850 Varices oesophagiennes hémorragiques Gastro-intestinales
N02 Hématurie récidivante et persistante Autres
R31 hématurie, sans précision Autres
J942 Hémothorax Autres
R040 Épistaxis Autres
R041 Hémorragie de la gorge Autres
R042 Hémoptysie Autres
R048 Hémorragie d'autres parties des voies respiratoires Autres
R049 Hémorragie des voies respiratoires, sans précision Autres
D62 Anémie posthémorragique aiguë Autres
K661 Hémopéritoine Autres
K625 Hémorragie de l'anus et du rectum Autres
M250 Hémarthrose Autres
R58 Hémorragie, non classée ailleurs Autres
N920 Menstruation trop abondante et trop fréquente avec cycle menstruel régulier Autres
N921 Menstruation trop abondante et trop fréquente avec cycle menstruel irrégulier Autres
N924 Saignements abondants de la préménopause Autres
N938 Autres saignements anormaux précisés de l'utérus et du vagin Autres
N939 Saignement anormal de l'utérus et du vagin, sans précision Autres
N920 Menstruation trop abondante et trop fréquente avec cycle menstruel régulier Autres
N950 Saignements post-ménopausiques Autres
H113 Hémorragie conjonctivale Autres
H356 Hémorragie rétinienne Autres
H431 Hémorragie du corps vitré Autres
H450 Hémorragie du corps vitré au cours de maladies classées ailleurs Autres
H922 Otorragies Autres
I322 Hémopéricarde non classé ailleurs
68
Annexe 6. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques à 4 mois de suivi : sans ajustement sur les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED
1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : insuffisance rénale chronique, prise concomitante d’hypolipémiant et de corticoïdes. 6Covariables sélectionnées : insuffisance rénale chronique, prise concomitante d’hypolipémiant et de corticoïdes. 7Covariables sélectionnées : insuffisance rénale chronique, diabète, prise concomitante de corticoïdes.
n (évènements)/
Ntotal Toute hémorragie
N=24 820 HR1 [IC 95%] P HR2 [IC 95%] P HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 91/15300 1 Ref -
1 Ref - - - - 1 Ref -
Oui 48/9520 0,92 0,64-1,32 0,65
0,88 0,58-1,33 0,53 0,85 0,51-1,43 0,54 0,905 0,62-1,32 0,60
Type de traitement après la date index
AVK 91/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 31/5733 0,97 0,62-1,53 0,91
0,85 0,51-1,44 0,55 0,82 0,43-1,56 0,54 0,956 0,59-1,53 0,83
Rivaroxaban 17/3787 0,83 0,45-1,52 0,54
0,92 0,47-1,79 0,81 0,90 0,45-1,81 0,77 0,836 0,44-1,56 0,57
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 91/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 26/4385 0,96 0,59-1,56 0,87
0,83 0,47-1,47 0,52 0,79 0,39-1,57 0,50 0,987 0,58-1,65 0,93
Dabigatran 150 5/1348 1,06 0,33-3,40 0,92
1,04 0,29-3,74 0,95 1,0 0,26-3,76 0,99 1,017 0,30-3,34 0,99
Rivaroxaban 10-15 8/1206 1,17 0,46-3,00 0,75
1,31 0,46-3,79 0,61 1,28 0,44-3,76 0,65 1,417 0,53-3,75 0,50
Rivaroxaban 20 9/2581 0,65 0,29-1,48 0,30
0,72 0,29-1,77 0,47 0,70 0,28-1,77 0,45 0,637 0,27-1,46 0,28
69
Annexe 7. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques au cours du suivi (sans censure à 4 mois)
n
(évènements)/ Ntotal
Toute hémorragie
N=24 820 HR1 [IC 95%] P
HR2 [IC 95%] P HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 110/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Oui 58/9520 0,92 0,66-1,27 0,60
0,91 0,62-1,32 0,61 0,78 0,49-1,26 0,31 0,955 0,67-1,34 0,76
Type de traitement après la date index
AVK 110/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 41/5733 0,96 0,65-1,41 0,82
0,88 0,56-1,38 0,57 0,74 0,42-1,29 0,28 0,946 0,62-1,42 0,76
Rivaroxaban 17/3787 0,83 0,45-1,52 0,54
0,97 0,50-1,90 0,94 0,88 0,44-1,75 0,71 0,986 0,52-1,84 0,94
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 110/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 36/4385 0,94 0,62-1,43 0,78
0,90 0,55-1,47 0,67 0,75 0,42-1,35 0,34 0,967 0,62-1,50 0,87
Dabigatran 150 5/1348 1,06 0,33-3,40 0,92
0,79 0,21-2,93 0,72 0,65 0,17-2,54 0,53 0,747 0,21-2,65 0,65
Rivaroxaban 10-15 8/1206 1,17 0,46-3,00 0,75
1,50 0,51-4,43 0,47 1,36 0,45-4,04 0,59 1,427 0,53-3,84 0,49
Rivaroxaban 20 9/2581 0,65 0,29-1,48 0,30
0,74 0,30-1,80 0,50 0,66 0,26-1,64 0,37 0,766 0,33-1,77 0,53 1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : insuffisance cardiaque, HTA, scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, prise concomitante de protecteur gastrique et de benzodiazépine. 6Covariables sélectionnées : insuffisance cardiaque, HTA, scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, prise concomitante de protecteur gastrique et de benzodiazépine. 7Covariables sélectionnées : insuffisance cardiaque, HTA, scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, prise concomitante de protecteur gastrique et de benzodiazépine.
70
Annexe 8. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques à 3 mois de suivi
n (évènements)/
Ntotal Toute hémorragie
N=24 820 HR1 [IC 95%] P
HR2 [IC 95%] P HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 84/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Oui 42/9520 0,87 0,60-1,28 0,49
0,86 0,54-1,36 0,51 0,83 0,47-1,48 0,53 0,885 0,58-1,33 0,55
Type de traitement après la date index
AVK 84/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 28/5733 0,98 0,61-1,58 0,94
0,83 0,46-1,49 0,52 0,79 0,38-1,65 0,52 0,976 0,58-1,63 0,90
Rivaroxaban 14/3787 0,72 0,38-1,35 0,30
0,90 0,44-1,87 0,78 0,88 0,41-1,88 0,75 0,766 0,39-1,47 0,41
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 84/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 23/4385 0,94 0,56-1,58 0,83
0,81 0,43-1,53 0,51 0,76 0,35-1,66 0,50 0,977 0,55-1,70 0,91
Dabigatran 150 5/1348 1,21 0,36-4,04 0,76
0,98 0,22-4,32 0,98 0,92 0,19-4,42 0,92 0,997 0,27-3,69 0,99
Rivaroxaban 10-15 8/1206 1,17 0,46-3,00 0,75
1,59 0,53-4,78 0,41 1,55 0,51-4,74 0,45 1,207 0,45-3,18 0,71
Rivaroxaban 20 6/2581 0,48 0,19-1,20 0,11
0,57 0,20-1,63 0,30 0,56 0,19-1,63 0,28 0,527 0,20-1,33 0,17 1Cox conditionnel.
2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : HTA, consommation d’alcool, CHA2DS2, HAS-BLED. 6Covariables sélectionnées : HTA, consommation d’alcool, CHA2DS2, HAS-BLED. 7Covariables sélectionnées : HTA, consommation d’alcool, CHA2DS2, HAS-BLED.
71
Annexe 9. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques à 4 mois de suivi chez les sujets ayant une FA non valvulaire (N=17 410)
n (évènements)/
Ntotal Toute hémorragie
N=17 410 HR1 [IC 95%] P
HR2 [IC 95%] P HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 72/10705 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Oui 36/6705 0,90 0,60-1,36 0,63
0,89 0,53-1,50 0,66 0,95 0,45-2,02 0,89 0,855 0,53-1,37 0,51
Type de traitement après la date index
AVK 72/10705 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 25/4370 0,91 0,56-1,49 0,71
0,78 0,42-1,46 0,43 0,81 0,34-1,92 0,63 0,856 0,47-1,51 0,57
Rivaroxaban 11/2335 0,89 0,42-1,87 0,76
1,19 0,49-2,92 0,70 1,23 0,45-3,37 0,69 0,866 0,39-1,91 0,72
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 72/10705 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 22/3356 0,91 0,54-1,54 0,72
0,74 0,38-1,47 0,39 0,78 0,32-1,90 0,59 0,807 0,42-1,51 0,48
Dabigatran 150 3/1014 0,91 0,21-3,90 0,90
1,03 0,20-5,41 0,97 1,12 0,17-7,19 0,91 1,217 0,26-5,68 0,81
Rivaroxaban 10-15 5/731 0,86 0,28-2,59 0,78
1,19 0,29-4,86 0,81 1,23 0,29-5,32 0,78 0,917 0,28-3,03 0,88
Rivaroxaban 20 6/1604 0,92 0,34-2,51 0,87
1,20 0,37-3,85 0,76 1,26 0,35-4,55 0,72 0,837 0,29-2,38 0,72 1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3).
3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : HTA, insuffisance rénale chronique, ATCD d’hémorragie sévère, ATCD de maladies vasculaires artérielles, score CHA2DS2-VASc, prise concomitante de corticoïde. 6Covariables sélectionnées : HTA, insuffisance rénale chronique, ATCD d’hémorragie sévère, ATCD de maladies vasculaires artérielles, score CHA2DS2-VASc, prise concomitante de corticoïde. 7Covariables sélectionnées : HTA, insuffisance rénale chronique, ATCD d’hémorragie sévère, ATCD de maladies vasculaires artérielles, score CHA2DS2-VASc, prise concomitante de corticoïde.
72
Annexe 10. Relation entre le switch et le risque d’évènements hémorragiques ou décès à 4 mois de suivi
n
(évènements)/ Ntotal
Toute hémorragie et décès
N=24 820 HR1 [IC 95%] P
HR2 [IC 95%] P HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 206/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Oui 97/9520 0,82 0,64-1,05 0,12
0,78 0,59-1,03 0,08 0,77 0,54-1,09 0,13 0,805 0,62-1,04 0,10
Type de traitement après la date index
AVK 206/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 70/5733 0,86 0,64-1,16 0,32
0,79 0,57-1,11 0,17 0,78 0,52-1,17 0,23 0,826 0,60-1,11 0,20
Rivaroxaban 27/3787 0,73 0,46-1,16 0,19
0,74 0,45-1,23 0,24 0,73 0,43-1,25 0,25 0,766 0,47-1,25 0,28
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 206/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 65/4385 0,92 0,67-1,25 0,58
0,85 0,60-1,20 0,35 0,84 0,55-1,27 0,40 0,867 0,62-1,19 0,37
Dabigatran 150 5/1348 0,47 0,17-1,32 0,15
0,42 0,14-1,28 0,13 0,41 0,13-1,30 0,13 0,447 0,15-1,30 0,14
Rivaroxaban 10-15 14/1206 1,09 0,54-2,17 0,81
1,30 0,62-2,75 0,49 1,29 0,60-2,78 0,52 1,347 0,65-2,77 0,43
Rivaroxaban 20 13/2581 0,53 0,28-1,02 0,06
0,48 0,23-0,97 0,04 0,47 0,23-0,98 0,04 0,506 0,25-0,99 0,05 1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : diabète, HTA, score HAS-BLED, prise concomitante de digitalique et de corticoïdes. 6Covariables sélectionnées : diabète, HTA, score HAS-BLED, prise concomitante de digitalique et de corticoïdes. 7Covariables sélectionnées : diabète, HTA, score HAS-BLED, prise concomitante de digitalique, de corticoïdes et de benzodiazépine.
73
Annexe 11. Etudes d’interaction
Annexe 11.1 Relation entre le statut de switch et le risque d’évènements d’intérêt survenant à 4 mois de suivi après stratification sur l’âge
Age<75 Age>=75 P interaction
(exposition x âge)
n évènement)/ Ntotal
N=12302 RR1 [IC 95%] P
n (évènement)/ Ntotal
N=12518 RR1 [IC 95%] P
Tout évènement composite
Switch
Non 92/7598 1 Ref -
197/7702 1 Ref - 0,90
Oui 49/4704 0,91 0,63-1,31 0,6
108/4816 0,92 0,72-1,18 0,50
Type de traitement après la date index
AVK 92/7598 1 Ref -
197/7702 1 Ref - 0,52
Dabigatran 37/2604 1,02 0,66-1,58 0,94
77/3129 0,89 0,66-1,19 0,42
Rivaroxaban 12/2100 0,7 0,35-1,38 0,3
31/1687 1,01 0,63-1,62 0,97
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 92/7598 1 Ref -
197/7702 1 Ref - 0,38
Dabigatran 75-110 30/1553 1,21 0,73-2,00 0,46
72/2832 0,90 0,67-1,22 0,51
Dabigatran 150 7/1051 0,59 0,23-1,52 0,27
5/297 0,70 0,23-2,11 0,53
Rivaroxaban 10-15 4/422 1 0,28-3,61 1
15/784 1,35 0,67-2,70 0,40
Rivaroxaban 20 8/1678 0,61 0,27-1,38 0,23
16/903 0,79 0,41-1,52 0,48
Toute hémorragie
Switch
Non 31/7598 1 Ref -
60/7702 1 Ref - 0,56
Oui 14/4704 0,66 0,34-1,31 0,24
34/4816 0,97 0,62-1,51 0,88
Type de traitement après la date index
AVK 31/7598 1 Ref -
60/7702 1 Ref - 0,31
Dabigatran 10/2604 0,76 0,32-1,79 0,53
21/3129 0,95 0,55-1,64 0,85
Rivaroxaban 4/2100 0,54 0,17-1,66 0,28
13/1687 1,00 0,46-2,16 1,00
Type de traitement après la date index
en tenant compte de la dose
AVK 31/7598 1 Ref -
60/7702 1 Ref - 0,30
Dabigatran 75-110 6/1553 0,59 0,19-1,88 0,37
20/2832 0,97 0,55-1,71 0,92
Dabigatran 150 4/1051 1,08 0,29-4,10 0,91
1/297 0,62 0,06-7,00 0,70
Rivaroxaban 10-15 2/422 1,16 0,19-7,03 0,88
6/784 1,41 0,45-4,46 0,55
Rivaroxaban 20 2/1678 0,35 0,08-1,61 0,18
7/903 0,75 0,26-2,19 0,60
Tout évènement artériel thrombotique
Switch
Non 10/7598 1 Ref -
25/7702 1 Ref - 0,47
74
Oui 9/4704 1,45 0,55-3,80 0,45
15/4816 1,00 0,51-1,96 1,00
Type de traitement après la date index
AVK 10/7598 1 Ref -
25/7702 1 Ref - 0,51
Dabigatran 6/2604 1,38 0,46-4,17 0,56
11/3129 1,00 0,45-2,23 1,00
Rivaroxaban 3/2100 1,69 0,23-12,23 0,6
4/1687 1,00 0,29-3,45 1,00
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 10/7598 1 Ref -
25/7702 1 Ref - 0,30
Dabigatran 75-110 6/1553 1,88 0,56-6,25 0,3
11/2832 1,06 0,47-2,38 0,89
Dabigatran 150 0/1051 - - -
0/297 - - -
Rivaroxaban 10-15 2/422 - - -
3/784 2,00 0,40-9,91 0,40
Rivaroxaban 20 1/1678 - - - 1/903 0,37 0,04-3,35 0,37 1Cox conditionnel
Annexe 11.2 Relation entre le statut de switch et le risque d’évènements d’intérêt survenant à 4 mois de suivi après stratification sur le sexe
Sexe=homme
Sexe=femme P interaction (exposition x
sexe) n (évènement)/
Ntotal N=13045
RR1 [IC 95%] P
n (évènement)/ Ntotal
N=11775 RR1 [IC 95%] P
Tout évènement composite
Switch
Non 175/8040 1 Ref -
114/7260 1 Ref - 0,62
Oui 92/5005 0,89 0,69-1,15 0,37
65/4515 0,97 0,70-1,34 0,85
Type de traitement après la date index
AVK 175/8040 1 Ref -
114/7260 1 Ref - 0,59
Dabigatran 67/2983 0,91 0,67-1,24 0,55
47/2750 1,01 0,69-1,47 0,97
Rivaroxaban 25/2022 0,83 0,51-1,36 0,46
18/1765 0,89 0,49-1,61 0,69
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 175/8040 1 Ref -
114/7260 1 Ref - 0,64
Dabigatran 75-110 57/2096 0,96 0,69-1,34 0,82
45/2289 1,04 0,71-1,54 0,84
Dabigatran 150 10/887 0,68 0,31-1,51 0,34
2/461 0,58 0,11-3,05 0,52
Rivaroxaban 10-15 10/539 1,03 0,46-2,32 0,94
9/667 1,45 0,58-3,60 0,43
Rivaroxaban 20 15/1483 0,74 0,40-1,37 0,34
9/1098 0,62 0,27-1,41 0,25
Toute hémorragie
Switch
Non 48/8040 1 Ref -
43/7260 1 Ref - 0,68
Oui 30/5005 1,06 0,66-1,69 0,81
18/4515 0,75 0,42-1,33 0,33
75
Type de traitement après la date index
AVK 48/8040 1 Ref -
43/7260 1 Ref - 0,44
Dabigatran 20/2983 1,06 0,60-1,88 0,84
11/2750 0,85 0,41-1,77 0,67
Rivaroxaban 10/2022 1,06 0,47-2,38 0,89
7/1765 0,61 0,24-1,57 0,30
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 48/8040 1 Ref -
43/7260 1 Ref - 0,63
Dabigatran 75-110 17/2096 1,15 0,61-2,16 0,66
9/2289 0,74 0,34-1,62 0,45
Dabigatran 150 3/887 0,72 0,18-2,94 0,65
2/461 3,24 0,29-36,63
0,34
Rivaroxaban 10-15 5/539 1,21 0,36-4,04 0,76
3/667 1,11 0,24-5,05 0,90
Rivaroxaban 20 5/1483 0,95 0,31-2,86 0,93
4/1098 0,43 0,12-1,52 0,19
Tout évènement artériel thrombotique
Switch
Non 23/8040 1 Ref -
12/7260 1 Ref - 0,78
Oui 15/5005 1,00 0,51-1,96 1,00
9/4515 1,23 0,51-2,94 0,65
Type de traitement après la date index
AVK 23/8040 1 Ref -
12/7260 1 Ref - 0,97
Dabigatran 10/2983 1,06 0,47-2,38 0,89
7/2750 1,18 0,45-3,14 0,74
Rivaroxaban 5/2022 0,88 0,26-2,96 0,84
2/1765 1,41 0,19-10,34
0,73
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 23/8040 1 Ref -
12/7260 1 Ref - 0,90
Dabigatran 75-110 10/2096 1,29 0,55-3,02 0,56
7/2289 1,18 0,45-3,14 0,74
Dabigatran 150 0/887 - - -
0/461 - - -
Rivaroxaban 10-15 3/539 2,00 0,40-9,91 0,40
2/667 - - -
Rivaroxaban 20 2/1483 0,31 0,04-2,67 0,28
0/1098 - - -
1Cox conditionnel
Annexe 11.3 Relation entre le statut de switch et le risque d’évènements d’intérêt survenant à 4 mois de suivi après stratification sur l’indication du traitement AVK
Indication : FA Indication : TVP Indication : indéterminée P interaction
(exposition x
indication)
n (évènement)/
Ntotal
N=17410
RR1 [IC 95%] P
n (évènement)/
Ntotal
N=2317
RR1 [IC 95%] P
n (évènement)/
Ntotal
N=5093
RR1 [IC 95%] P
Tout évènement
composite
Switch
76
Non 224/10705 1 Ref -
12/1436 1 Ref -
53/3159 1 Ref - 0,70
Oui 122/6705 0,94 0,75-1,18 0,58
12/881 1,61 0,69-3,75 0,27
23/1934 0,70 0,42-1,16 0,17
Type de traitement après
la date index
AVK 224/10705 1 Ref -
12/1436 1 Ref -
53/3159 1 Ref - 0,88
Dabigatran 96/4370 0,99 0,77-1,29 0,96
3/170 1,59 0,31-8,05 0,57
15/1193 0,68 0,36-1,28 0,23
Rivaroxaban 26/2335 0,78 0,48-1,25 0,29
9/711 1,61 0,60-4,36 0,34
8/741 0,74 0,32-1,74 0,49
Type de traitement après
la date index en tenant
compte de la dose
AVK 224/10705 1 Ref -
12/1436 1 Ref -
53/3159 1 Ref - 0,55
Dabigatran 75-110 87/3356 1,06 0,81-1,40 0,67
2/132 1,16 0,19-7,03 0,88
13/897 0,68 0,35-1,33 0,26
Dabigatran 150 9/1014 0,59 0,26-1,34 0,21
1/38 - - -
2/296 0,69 0,12-3,87 0,68
Rivaroxaban 10-15 11/731 0,78 0,38-1,63 0,51
5/234 8,22 0,95-71,27 0,06
3/241 2,30 0,38-14,12 0,37
Rivaroxaban 20 15/1604 0,77 0,41-1,44 0,41
4/477 0,68 0,17-2,68 0,59
5/500 0,53 0,19-1,47 0,22
Toute hémorragie
Switch
Non 72/10705 1 Ref -
3/1436 1 Ref -
16/3159 1 Ref - 0,75
Oui 36/6705 0,90 0,60-1,36 0,63
4/881 1,79 0,36-8,97 0,48
8/1934 0,83 0,35-1,97 0,67
Type de traitement après
la date index
AVK 72/10705 1 Ref -
3/1436 1 Ref -
16/3159 1 Ref - 0,83
Dabigatran 25/4370 0,91 0,56-1,49 0,71
0/170 - - -
6/1193 1,38 0,46-4,17 0,57
Rivaroxaban 11/2335 0,89 0,42-1,87 0,76
4/711 1,79 0,36-8,97 0,48
2/741 0,37 0,08-1,75 0,21
Type de traitement après
la date index en tenant
compte de la dose
AVK 72/10705 1 Ref -
3/1436 1 Ref -
16/3159 1 Ref - 0,76
Dabigatran 75-110 22/3356 0,91 0,54-1,54 0,72
0/132 - - -
4/897 1,37 0,36-5,17 0,64
Dabigatran 150 3/1014 0,91 0,21-3,90 0,9
0/38 - - -
2/296 1,41 0,19-10,34 0,73
Rivaroxaban 10-15 5/731 0,86 0,28-2,59 0,78
2/234 - - -
1/241 1,00 0,06-15,99 1,00
Rivaroxaban 20 6/1604 0,92 0,34-2,51 0,87
2/477 0,67 0,07-6,41 0,73
1/500 0,23 0,03-1,91 0,17
Tout évènement
artériel thrombotique
Switch
Non 30/10705 1 Ref -
0/1436 1 Ref -
5/3159 1 Ref - 0,75
Oui 18/6705 0,91 0,50-1,66 0,76
4/881 - - -
2/1934 0,80 0,16-4,12 0,79
Type de traitement après
la date index
AVK 30/10705 1 Ref -
0/1436 1 Ref -
5/3159 1 Ref -
Dabigatran 15/4370 1,08 0,56-2,10 0,82
0/170 - - -
2/1193 1,33 0,22-7,98 0,75 0,59
Rivaroxaban 3/2335 0,43 0,09-2,03 0,28
4/711 - - -
0/741 - - -
Type de traitement après
la date index en tenant
compte de la dose
AVK 30/10705 1 Ref -
0/1436 1 Ref -
5/3159 1 Ref - 0,54
77
Dabigatran 75-110 15/3356 1,23 0,62-2,44 0,55
0/132 - - -
2/897 1,33 0,22-7,98 0,75
Dabigatran 150 0/1014 - - -
0/38 - - -
0/296 - - -
Rivaroxaban 10-15 2/731 1,33 0,22-7,98 0,75
3/234 - - -
0/241 - - -
Rivaroxaban 20 1/1604 - - - 1/477 - - - 0/500 - - -
1Cox conditionnel
Annexe 11.4 Relation entre le statut de switch et le risque d’évènements d’intérêt survenant à 4 mois de suivi après stratification sur type d’AVK
Type d'AVK : fluindione Type d'AVK : warfarine P
interaction (exposition
x indication)
n (évènement)/
Ntotal N=22413
RR1 [IC 95%] P
n (évènement)/
Ntotal N=1893
RR1 [IC 95%] P
Tout évènement
Switch
Non
253/13884 1 Ref -
28/1131 1 Ref - 0,56
Oui
141/8529 0,97 0,79-1,20 0,80
12/762 0,55 0,27-1,12 0,10
Type de traitement après la date index
AVK
253/13884 1 Ref -
28/1131 1 Ref - 0,66
Dabigatran
101/5124 0,97 0,75-1,25 0,80
9/447 0,68 0,30-1,54 0,36
Rivaroxaban
40/3405 0,99 0,66-1,47 0,95
3/315 0,29 0,06-1,38 0,12
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK
253/13884 1 Ref -
28/1131 1 Ref - 0,74
Dabigatran 75-110
89/3886 1,01 0,77-1,32 0,96
9/359 0,79 0,35-1,82 0,58
Dabigatran 150
12/1238 0,74 0,36-1,52 0,41
0/88 - - -
Rivaroxaban 10-15
18/1065 1,38 0,73-2,62 0,32
1/111 0,62 0,06-7,00 0,70
Rivaroxaban 20
22/2340 0,80 0,48-1,34 0,40
2/204 0,19 0,02-1,59 0,13
Toute hémorragie
Switch
Non
83/13884 1 Ref -
6/1131 1 Ref - 0,48
Oui
44/8529 0,95 0,65-1,39 0,80
4/762 0,77 0,18-3,26 0,72
Type de traitement après la date index
AVK
83/13884 1 Ref -
6/1131 1 Ref - 0,45
Dabigatran
29/5124 0,99 0,62-1,58 0,97
2/447 1,00 0,16-6,14 1,00
Rivaroxaban
15/3405 0,89 0,47-1,67 0,71
2/315 0,50 0,05-5,51 0,57
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK
83/13884 1 Ref -
6/1131 1 Ref - 0,48
78
Dabigatran 75-110
24/3886 0,98 0,59-1,63 0,93
2/359 1,00 0,16-6,14 1,00
Dabigatran 150
5/1238 1,06 0,33-3,40 0,92
0/88 - - -
Rivaroxaban 10-15
7/1065 1,32 0,47-3,70 0,59
1/111 1,00 0,06-15,99 1,00
Rivaroxaban 20
8/2340 0,70 0,31-1,59 0,39
1/204 - - -
Tout évènement artériel thrombotique
Switch
Non
33/13884 1 Ref -
2/1131 1 Ref - 0,46
Oui
21/8529 1,01 0,58-1,78 0,96
3/762 2,00 0,33-12,28 0,45
Type de traitement après la date index
AVK
33/13884 1 Ref -
2/1131 1 Ref - 0,89
Dabigatran
14/5124 0,96 0,49-1,88 0,91
3/447 4,37 0,44-43,10 0,21
Rivaroxaban
7/3405 1,16 0,41-3,28 0,79
0/315 - - -
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK
33/13884 1 Ref -
2/1131 1 Ref - 0,85
Dabigatran 75-110
14/3886 1,10 0,55-2,15 0,81
3/359 4,37 0,44-43,10 0,21
Dabigatran 150
0/1238 - - -
0/88 - - -
Rivaroxaban 10-15
5/1065 3,10 0,73-12,99 0,13
0/111 - - -
Rivaroxaban 20 2/2340 0,26 0,03-2,22 0,22 0/204 - - - 1Cox conditionnel
Annexe 11.5 Relation entre le statut de switch et le risque d’évènements d’intérêt survenant à 4 mois de suivi après stratification sur le score HAS-BLED
HAS-BLED <3 HAS-BLED ≥3 P interaction (exposition x HAS-BLED)
n (évènement)/ Ntotal
N=15015 RR1 [IC 95%] P
n (évènement)/ Ntotal
N=9805 RR1 [IC 95%] P
Switch
Non 45/9370 1 Ref -
46/5930 1 Ref - 0,24
Oui 20/5645 0,74 0,39-1,42 0,37
28/3875 0,84 0,47-1,51 0,56
Type de traitement après la date index
AVK 45/9370 1 Ref -
46/5930 1 Ref - 0,18
Dabigatran 11/3228 0,66 0,28-1,55 0,34
20/2505 1,14 0,53-2,46 0,74
Rivaroxaban 9/2417 0,88 0,32-2,40 0,80
8/1370 0,57 0,23-1,41 0,22
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 45/9370 1 Ref -
46/5930 1 Ref - 0,22
79
Dabigatran 75-110 9/2309 0,70 0,28-1,77 0,46
17/2076 1,41 0,63-3,19 0,40
Dabigatran 150 2/919 0,46 0,09-4,51 0,50
3/429 - - -
Rivaroxaban 10-15 5/695 1,79 0,36-8,97 0,48
3/511 0,65 0,15-2,74 0,56
Rivaroxaban 20 4/1722 0,57 0,15-2,18 0,41
5/859 0,53 0,16-1,70 0,28
1Cox conditionnel
Annexe 11.6 Relation entre le statut de switch et le risque d’évènements d’intérêt survenant à 4 mois de suivi après stratification sur le nombre d’INR
INR ≤ 1 INR>1
P interaction (exposition x
INR)
n (évènement)/
Ntotal
N=11464
RR1 [IC 95%] P
n
(évènement)/
Ntotal
N=13356
RR1 [IC 95%] P
Switch
Non 35/7069 1 Ref -
56/8231 1 Ref - 0,71
Oui 17/4395 0,87 0,47-1,60 0,65
31/5125 0,95 0,61-1,49 0,82
Type de traitement après la date index
AVK 35/7069 1 Ref -
56/8231 1 Ref - 0,83
Dabigatran 10/2533 0,78 0,36-1,68 0,53
21/3200 1,10 0,63-1,92 0,74
Rivaroxaban 7/1862 1,04 0,39-2,83 0,93
10/1925 0,73 0,34-1,57 0,42
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 35/7069 1 Ref -
56/8231 1 Ref - 0,73
Dabigatran 75-110 7/1847 0,67 0,27-1,66 0,39
19/2538 1,13 0,63-2,02 0,69
Dabigatran 150 3/686 1,23 0,27-5,57 0,79
2/662 0,87 0,14-5,32 0,88
Rivaroxaban 10-15 1/580 0,43 0,05-3,87 0,45
7/626 1,61 0,53-4,88 0,40
Rivaroxaban 20 6/1282 1,43 0,45-4,50 0,54
3/1299 0,32 0,09-1,14 0,08
1Cox conditionnel.
80
Annexe 12. Relation entre le switch et le risque d’évènements composites à 4 mois de suivi : sans ajustement sur les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED
n
(évènements)/
Ntotal
Evènements composites
N=24820 HR1 [IC 95%] P HR2 [IC 95%] P
HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 289/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Oui 157/9520 0,92 0,75-1,13 0,42
0,92 0,74-1,14 0,44
0,90 0,68-1,18 0,45 0,945 0,76-1,17 0,57
Type de traitement après la date index
AVK 289/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 114/5733 0,95 0,75-1,20 0,66
0,96 0,74-1,24 0,74
0,94 0,69-1,28 0,70 0,966 0,74-1,24 0,74
Rivaroxaban 43/3787 0,85 0,58-1,25 0,41
0,83 0,55-1,24 0,36
0,81 0,53-1,26 0,35 0,836 0,55-1,24 0,36
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 289/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 102/4385 0,99 0,77-1,28 0,97
0,99 0,75-1,30 0,93
0,97 0,70-1,34 0,85 0,997 0,75-1,30 0,93
Dabigatran 150 12/1348 0,66 0,33-1,35 0,26
0,75 0,35-1,61 0,46
0,74 0,34-1,61 0,44 0,757 0,35-1,61 0,46
Rivaroxaban 10-15 19/1206 1,19 0,65-2,19 0,57
1,30 0,68-2,50 0,42
1,28 0,66-2,49 0,46 1,307 0,68-2,50 0,42
Rivaroxaban 20 24/2581 0,69 0,42-1,13 0,14
0,62 0,37-1,06 0,08
0,61 0,35-1,06 0,08 0,627 0,37-1,06 0,08 1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : diabète, insuffisance rénale chronique, consommation du tabac, prise concomitante d’antiagrégant plaquettaire, d’anti-arythmique, de digitalique et de corticoïdes. 6Covariables sélectionnées : diabète, insuffisance rénale chronique, consommation du tabac, prise concomitante d’antiagrégant plaquettaire, d’anti-arythmique, de digitalique et de corticoïdes. 7Covariables sélectionnées : diabète, insuffisance rénale chronique, consommation du tabac, prise concomitante d’antiagrégant plaquettaire, d’anti-arythmique, de digitalique et de corticoïdes.
81
Annexe 13. Relation entre le switch et le risque d’évènements composites au cours du suivi (sans censure à 4 mois)
n
(évènements)/ Ntotal
Evènements composites
N=24 820 HR1 [IC 95%] P
HR2 [IC 95%] P HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 367/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Oui 207/9520 0,99 0,83-1,18 0,88
0,99 0,82-1,20 0,93 0,95 0,75-1,21 0,70 1,005 0,83-1,21 0,97
Type de traitement après la date index
AVK 367/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 164/5733 1,04 0,85-1,27 0,71
1,06 0,85-1,31 0,61 1,02 0,79-1,33 0,88 1,066 0,86-1,31 0,59
Rivaroxaban 43/3787 0,82 0,57-1,20 0,32
0,79 0,53-1,19 0,26 0,77 0,50-1,18 0,23 0,806 0,54-1,20 0,28
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 367/15300 1 Ref -
1 Ref - 1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 149/4385 1,06 0,86-1,31 0,59
1,07 0,85-1,34 0,56 1,03 0,78-1,35 0,85 1,067 0,85-1,33 0,59
Dabigatran 150 15/1348 0,86 0,45-1,67 0,66
0,95 0,47-1,92 0,89 0,92 0,45-1,88 0,81 1,047 0,52-2,06 0,92
Rivaroxaban 10-15 19/1206 1,08 0,60-1,96 0,80
1,20 0,63-2,27 0,58 1,17 0,61-2,23 0,64 1,177 0,62-2,20 0,63
Rivaroxaban 20 24/2581 0,69 0,42-1,13 0,14
0,61 0,36-1,04 0,07 0,59 0,34-1,02 0,06 0,636 0,37-1,07 0,09 1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : diabète, HTA, insuffisance rénale chronique, consommation du tabac, score HAS-BLED, prise concomitante d’anti-arythmique, de digitalique et de corticoïdes. 6Covariables sélectionnées : diabète, HTA, insuffisance rénale chronique, consommation du tabac, score HAS-BLED, prise concomitante d’anti-arythmique, de digitalique et de corticoïdes.
7Covariables sélectionnées : diabète, HTA, insuffisance rénale chronique, consommation du tabac, score HAS-BLED, prise concomitante d’anti-arythmique, de digitalique et de corticoïdes.
82
Annexe 14. Relation entre le switch et le risque d’évènements composites à 3 mois de suivi
n
(évènements)/
Ntotal
Evènements composites
N=24 820 HR1 [IC 95%] P HR2 [IC 95%] P
HR3 [IC 95%] P HR4 [IC 95%] P
Switch
Non 254/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Oui 135/9520 0,91 0,73-1,12 0,37
0,89 0,70-1,13 0,34
0,89 0,66-1,20 0,44 0,875 0,69-1,10 0,25
Type de traitement après la date index
AVK 254/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 95/5733 0,94 0,72-1,21 0,62
0,92 0,69-1,22 0,55
0,92 0,65-1,30 0,63 0,896 0,67-1,18 0,41
Rivaroxaban 40/3787 0,84 0,57-1,24 0,38
0,82 0,54-1,26 0,37
0,83 0,53-1,30 0,41 0,836 0,55-1,26 0,38
Type de traitement après la date index en tenant compte de la dose
AVK 254/15300 1 Ref -
1 Ref -
1 Ref - 1 Ref -
Dabigatran 75-110 84/4385 0,98 0,74-1,29 0,87
0,95 0,70-1,28 0,71
0,95 0,66-1,36 0,76 0,937 0,69-1,25 0,62
Dabigatran 150 11/1348 0,69 0,33-1,47 0,34
0,75 0,33-1,71 0,50
0,75 0,33-1,74 0,51 0,747 0,33-1,65 0,46
Rivaroxaban 10-15 19/1206 1,24 0,67-2,28 0,49
1,41 0,73-2,73 0,31
1,41 0,72-2,78 0,32 1,457 0,75-2,79 0,27
Rivaroxaban 20 21/2581 0,65 0,39-1,09 0,10
0,58 0,33-1,01 0,06
0,58 0,32-1,04 0,07 0,607 0,35-1,04 0,07 1Cox conditionnel. 2Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables (section 3.3). 3Cox conditionnel avec ajustement sur les variables d’appariement et sur les covariables (section 3.3). 4Cox conditionnel avec ajustement sur âge et les covariables sélectionnées à partir de la méthode « pas-à-pas descendant ». 5Covariables sélectionnées : indice de désavantage social, AIT, insuffisance cardiaque, HTA, consommation d’alcool et/ou du tabac, scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, prise concomitante d’anti-arythmique, de digitalique, d’AINS et de corticoïde. 6Covariables sélectionnées : indice de désavantage social, AIT, insuffisance cardiaque, HTA, consommation d’alcool et/ou du tabac, scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, prise concomitante d’anti-arythmique, de digitalique, d’AINS et de corticoïde. 7Covariables sélectionnées : indice de désavantage social, diabète, HTA, consommation d’alcool et/ou du tabac, score HAS-BLED, prise concomitante d’anti-arythmique, de digitalique, d’AINS et de corticoïde.
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