PLAN
Antiherpétiques
Activité antivirale in vitro
Mécanisme d’action
Pharmacocinétique
Tolérance
2 situations différentes :
Population immunocompétente
Quand traiter un zona ?
Population immunodéprimée (hors VIH):
CMV : comment et quand traiter ?
Antiherpétiques Actifs uniquement sur les virus en phase de
réplication
Pas sur les virus en latence
Virostatiques
Nécessité de molécules spécifiques antivirales non toxiques pour la cellule:
activité sur les enzymes virales
MCMeyohas
Aciclovir (Zovirax*)
Activité in vitro :
HSV 1 et 2 +++
VZV moins sensible +++ => doses plus élevées
CMV : IC50 très élevée => pas une indication
Mode d’action
• 3 phosphorylations
– TK virale
– TK cellulaire
– TK cellulaire
• Aciclovir-triphosphate
– Spécifique des cellules infectées
– Substitution compétitive à la désoxyguanosine triphosphate, substrat de l’ADN polymérase
• Blocage de l’élongation de l’ADN
Pharmacocinétique
PO :
Très mauvaise biodisponibilité (15-20%) +++
½ vie de 3 heures nécessitant des doses répétées
=> sa vraie place : poubelle !
IV :
Concentration satisfaisante
Administration toutes les 8 heures
Elimination
Après IV : rénale en totalité
Diffusion :
Encéphale et moelle épinière 25 à 70 % des concentrations sériques
LCR : 13 à 50 % des concentrations sériques
Tolérance
• Néphrotoxicité rare – Majorée si perfusion trop rapide ou
déshydratation
– Réversible
– Adaptation des doses si insuffisance rénale
• Atteinte neurologique rare – Seulement si concentrations élevées d’aciclovir
– réversible
• Autres : – Troubles digestifs, rash, neutropénie
Valaciclovir (Zelitrex*)
Prodogue de l’aciclovir
Activité in vitro=celle de l’aciclovir
Même mécanisme d’action
Pharmacocinétique
Conversion rapide en aciclovir par métabolisme intestinal et premier passage hépatique
Biodisponibilité 54 %
Soit 3-4 fois celle de l’aciclovir+++
AUC 1g*3 > 5mg/kg*3 d’aciclovir IV
=> remplace l’aciclovir oral +++
• Elimination :
– 80-85% : aciclovir dans les urines
• Tolérance :
– Bonne tolérance
– Effets indésirables : ceux de l’aciclovir
– NB: Troubles neurologiques (hallucinations notamment) décrits
– Adaptation des posologies { l’insuffisance rénale
Ganciclovir (Cymévan*)
• Mécanisme d’action : inhibiteur nucléosidique
– Analogue de la 2’-désoxy-guanosine
– Inhibition de l’ADN polymérase
– GCV : première phosphorylation:
• Phosphotransférase codée par le gène UL97 viral exprimé dans les cellules infectées par le CMV
– Puis kinases cellulaires :
• Forme di
• Puis forme tri phosphate
Ganciclovir (Cymévan*)
Pharmacocinétique :
½ vie sérique : 3 heures par voie IV
Liaison protéique faible (1 à 2%)
Bonne diffusion cellulaire
Pénétration LCR variable 30 %
Elimination rénale par filtration glomérulaire
Biodisponibilité orale faible 6-9% (20% si aliments)
Ganciclovir (Cymévan*)
Tolérance :
Cytopénies :
Neutropénie +++
Anémie
Thrombopénie
Asthénie, diarrhée, nausées, douleurs abdominales, troubles neuropsychiques
Valganciclovir (Rovalcyte*)
Promédicament du ganciclovir sous forme orale
Activité antivirale et mécanisme d’action = ceux du ganciclovir
Valganciclovir (Rovalcyte*)
• Pharmacocinétique : – Ester valiné du ganciclovir converti en ganciclovir après
passage digestif – Taux similaires à ceux du GCV IV – Biodisponibilité ++++
• 60%
– Augmente avec repas – 900mg de valganciclovir = 5mg/kg de ganciclovir IV
=> remplace le ganciclovir oral
• Tolérance : – idem ganciclovir; diarrhée 10 % des patients
Foscarnet (Foscavir*)
Analogue des pyrophosphates
Activité antivirale :
In vitro : inhibition de tous les herpesvirus
CMV+++ dont CMV résistant au ganciclovir
HSV et VZV résistants { l’aciclovir
Foscarnet (Foscavir*)
Mécanisme d’action:
Blocage direct de façon non compétitive du site du récepteur au pyrophosphate de l’ADN polymérase spécifique
Pas de phosphorylation intra-cellulaire
Foscarnet (Foscavir*)
Pharmacocinétique:
½ vie sérique = 3 heures
Relargage prolongé à partir du tissu osseux avec une ½ vie terminale d’élimination de 3 { 4 jours
Liaison aux protéines plasmatiques faible (20%)
Diffusion LCR : 30 à 70%
Excrétion rénale sans métabolisation
Foscarnet (Foscavir*)
• Tolérance:
– Néphrotoxicité +++ par tubulopathie (hydratation +++)
– Troubles du métabolisme phospho-calcique : hypocalcémie, hypo ou hyperphosphorémie
– Nausées, vomissements, paresthésies, convulsions, anémie
– Ulcérations génitales nécessitant un rinçage post-mictionnel
– Phlébite de la veine perfusée
Cidofovir (Vistide*)
Analogue nucléotidique de la cytidine
Activité antivirale :
tous les herpes virus
Mécanisme d’action :
inhibition de l’ADN polymérase en s’intégrant { la chaîne d’ADN pendant l’élongation
Cidofovir (Vistide*)
Pharmacocinétique :
½ vie de la forme diphosphate : 17 à 65 heures
½ vie du dérivé phosphate choline = 87 heures
=> Administration une fois par semaine Elimination rénale sous forme inchangée par
filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire
Fixation aux protéines < 10 %
• Tolérance : – Atteinte tubulaire proximale +++
– Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale
• Prévention : – Hydratation +++
– Probénécid (blocage possible du captage du cidofovir par le tubule proximal)
– Autres : • Uvéite antérieure
• Baisse de la pression oculaire => surveillance
• Neuropathie périphérique
Objectifs du traitement :
Diminuer l’intensité et la durée de la douleur
Diminuer les complications
dont les douleurs post-zostériennes : objectif principal chez l’immunocompétent
Effets des antiviraux :
Réduction de la sévérité et de la durée des douleurs
Données sur la réduction du risque d’algies post-zostériennes plus limitées :
Méta-analyse
Aciclovir vs. placebo
691 patients
Population des moins de 50 ans :
Réduction de 50% (vs placebo) des douleurs post-zostériennes à 3 et 6 mois
Wood et al. CID.1996;22:341-7
Famciclovir et valaciclovir :
Propriétés pharmacocinétiques supérieures +++
=> nombre de prise moindre+++
Efficacité équivalente ou > aciclovir
Beutner et al. AntimicrobAgentsChemother.1995;39:1546-53
Tyring et al.AnnInternMed.1995;123:89-96
Douleurs post-zostériennes* :
définies par des douleurs persistantes plus de 30 jours après l’éruption (3 mois selon d’autres définitions)
Incidence : 24,7% (Loser et al**.:10% )
Facteurs de risque de survenue:
Âge
Sévérité de da douleur
Pas d’impact de la précocité du traitement dans cette étude (<72H vs.>72H)
*Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229
**Loser et al.Pain.1986;25:149-64
Autres facteurs reconnus:
Gravité de l’éruption
Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase éruptive
Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229
Indications du traitement chez l’immunocompétent
3 situations :
1. Sujet de plus de 50 ans
2. Moins de 50 ans si facteurs de risque de douleurs post-zostériennes (cf.): hors AMM
Sévérité de da douleur
Gravité de l’éruption
Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase éruptive
Conférence de Consensus.SPILF.1998
Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6
3. Zona ophtalmique :
• Histoire naturelle :
• Douleurs post-zostériennes fréquentes
• 50 % de complications oculaires
• 20-30% si traitement antiviral
Traitement :
Valaciclovir (zelitrex*) : 1g*3/j pendant 7 jours
Ou
Famciclovir (oravir*) (2 premières situations) :
500mg*3/j pendant 7jours
Brivudine = analogue nucléosidique
1 cp/j (=125 mg) pendant 7 jours
Bonne tolérance
Non disponible en France
Quand débuter le traitement ?
Précocément +++
Beaucoup de patients se présentent à plus de 3 jours du début de l’éruption
Peu de données sur l’efficacité du traitement après ce délai
La plupart des protocoles d’étude : limite de 72 heures pour l’inclusion
Pas de preuve d’absence d’efficacité au-delà
*Conférence de Consensus.SPILF.1998
**Schmader.CID.2001;32:1481-6
Données virologiques en faveur d’une réplication virale (y compris virémie) prolongée
Présence de nouvelles vésicules pourrait être un argument pour traiter au-delà de ce délai
Recommandations :
International Herpes Management Forum
Traitement au-delà de 72 H si zona ophtalmique
Satyaprakash et al.JID.2009; 200:26–32
Stratégie préventive=vaccination contre le zona
Zostavax® vaccin vivant atténué
Contre-indiqué en cas d’immuno-dépression et femme enceinte
voie sous cutanée en une dose
Pas d'administration en même temps que PNEUMO 23
Réponse insuffisante
même souche que celle utilisée dans le vaccin contre la varicelle Varivax®
Dosage plus de dix fois supérieur
Booste l’immunité cellulaire anti-VZV
Incidence du zona réduite:
de 64 % chez les sujets âgés de 60 à 69 ans
de 38 % chez les sujets âgés de 70 ans et plus
diminue le score de sévérité des douleurs associées au zona dans 61 % des cas
Haut Conseil de la santé publique avis du 25 octobre 2013
« aucune alternative préventive et thérapeutique n'est actuellement satisfaisante »
inscription du vaccin au calendrier vaccinal
65 à 74 ans
Nouveau vaccin (HZ/su) contenant la glycoprotéine E recombinante du virus et de
l’adjuvant AS01
Efficacité vaccinale de 90%:
• zona
•(Douleurs post-zostériennes)
Population immunodéprimée : CMV : comment et quand traiter ?
1. Le virus et l’hôte
2. Définitions
3. Méthodes de quantification
4. Exemple
Greffe d’organe solide
5. Résistances
6. Cas clinique
1. Le virus et l’hôte
• CMV co-évolue en équilibre avec son hôte depuis des
millions d’année
• Contrôlé par le système immunitaire, principalement :
cellules T
• Pathogènes en :
• primo-infection
• déficit immunitaire T
• CMV limite les réponses spécifiques CD4, CD8 et innées contre les
cellules infectées par des effets inhibiteurs :
• sur les complexes HLA-peptides:
• Inhibition du chargement des peptides et l’expression des
CMH I et II
• Sur les sécrétions de cytokines et chemokines
• Hôte développe des réponses anti-CMV d’une intensité majeure
• Effets Inhibiteurs du CMV + Réponses Majeures de l’hôte =
Equilibre Hôte - Virus B.Autran
• Epidémiologie
Séropositivité CMV : 50 à 70 % des jeunes adultes (Europe)
• Différents types d’immunodépression - Atteinte CD4+ spécifique : infection par le VIH
- Traitement anti-rejet : greffes de moëlle ou d’organes
- Autres pathologies : corticothérapie au long cours, chimiothérapie +/- radiothérapie, déficits immunitaires congénitaux
Conséquences indirectes de l'infection à CMV
Association notamment avec :
Infections bactériennes et infections opportunistes
exemple : pneumocystose
Co-infections virales
exemple HHV6
Rejet aigu
Dysfonction chronique du greffon
GVH en transplantation médullaire
Maladie cardio-vasculaire
Exemple:
Resténose coronarienne après angioplastie
2. Définitions
Primo-infection = D + / R –
Remarque : risque différent de 100%
Infection secondaire = R +
Réactivation = R + / D + ou D -
Surinfection = R + / D +
Infection à CMV = asymptomatique
Maladie à CMV = symptomatique
Syndrome CMV
Maladie invasive : atteinte tissulaire
• Syndrome viral à CMV
• Infection virologique
Virémie ≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log)
• et un des signes suivants
Fièvre (38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique,thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques
• Invasion tissulaire à CMV
• Evidence de CMV à la biopsie
• Signes et symptômes de maladie à CMV
Ljungman et al. ClinInfectDis2002;34:1094
Manifestations de la maladie à CMV
Transplantation
Moëlle allogénique Rein Foie Coeur Poumons
Rétine + + + + +
Poumons +++ + + + ++
Tube digestif + + + + +
Foie + + ++ + +
Coeur + + + ++ +
Neurologique
Rein ++
Pancréas
Pneumopathie à CMV:
Forte suspicion si :
Signes cliniques
+ présence de CMV sur LBA ou biopsie (toute méthode SAUF PCR qualitative: quantification serait utile)
Biopsie en greffe de poumons : diagnostic différentiel avec rejet
Kotton.Transplantation.2010;89:779-795.
Gasparetto, BJR 2004;77
Infection gastro-intestinale:
Symptômes + endoscopie + présence de CMV (sauf PCR)
Examen anatomopathologique +++ : cellules à inclusion
Hépatite:
Anomalies BHC + pas d’autre cause d’hépatite + CMV détecté dans une biopsie
Infection SNC:
Symptômes neuro + CMV dans LCR (PCR)
Rétinite:
Pas de preuve virologique requise
Lésions typiques au FO
PCR en temps réel
• Variabilité de la technique +++
• Plasma / Leucocytes / Sang total
• Autres paramètres de variabilité
• Avantages
• Applicable à de grandes séries
• Applicable à tous types de prélèvement
• Nécessite moins de sang que l’antigénémie
• 200 microL versus 2 mL
• Lecture objective
• Délai de résultat: 3 h après extraction
A.Dewilde
4. Exemple Greffe d’organes solides
Pourquoi prévenir la maladie à CMV ?
Traitement curatif efficace si précoce
Mais +++ relation entre infection à CMV et rejet persiste malgré le traitement curatif
Modifications immunologiques induites par le CMV:
liées à l' expression des gènes précoces et très précoces du CMV
=> vraie raison d’une prévention :
Prévenir l' infection (réplication active) à CMV
Diminuer l'incidence de rejet (aigu ou chronique)
C.Pouteil-Noble
Facteurs de risque de maladie à CMV
Sérologie du donneur et du receveur +++: D+/R- (l’inverse en greffe de moëlle): risque maximal R+
risque moindre D-/R-
Risque non nul : environnement, nosocomial
Type de greffe: Rein, cœur, foie ( 8-35%) Pancréas 50%, rein-pancréas 50% Poumon, cœur-poumon 70-80%
Autres facteurs de risque de maladie à CMV
Rejet aigu (cause ou conséquence) Nb d’incompatibilités HLA Anticorps anti-lymphocytaires Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR* Charge virale:
charge initiale Charge virale maximale Cinétique ++++
*Andrassy et al.Transplantation 2012;94: 1208-1217
Prévention de la maladie à CMV Traitement pré-emptif
Critère virologique de traitement Surveillance (+++) hebdomadaire pendant les 3
premiers mois
Seuil de traitement (cf.) mal défini
Traitement précoce d’une infection asymptomatique • Quel antiviral ?
• Ganciclovir par voie IV ou Valganciclovir
• pendant 3 semaines puis selon la charge virale
• Condition nécessaire: • charge virale négative avant arrêt éventuel
• Puis à nouveau pré-emptif ou prophylaxie
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
• Avantages : • moins de comprimés
• plus économique
• Inconvénients : • Nécessité d’une surveillance fréquente, coût de la
surveillance
• N’ évite pas les complications liées { l’ infection asymptomatique +++ (rejets)
Traitement pré-emptif (suite)
Données de la littérature sur PCR quantitative
Valeur seuil prédictive de la maladie à CMV ?
Pas de valeur consensus:
ADN détectable pour les séronégatifs
3 log ? Pour les séropositifs
Augmentation de la charge : valeur prédictive
élevée +++
Emery et al.Lancet.2000;Tong et al.Transplantation.2000
Traitement prophylactique Valganciclovir
(ROVALCYTE) : 900mg/j
Possibilité d’utiliser 450 mg/j (non recommandé)
Pas d’impact en termes de résistance*
Mais attention!!!
si réplication sous traitement:
doses curatives (sinon résistances vont apparaître)
Faire un test de résistance
Durée optimale ? 3 mois si R+ 6 mois si R-/D+ Kalil et al.CID.2011;52:313–321
*
Traitement prophylactique (suite)
Modification de présentation de la maladie :plus tardive +++
Résistances aux antiviraux (si réplication+++)
Effets indésirables
Surveillance { l’arrêt
Tous les 14 jours
Pendant ?
Finalement prophylaxie puis pré-emptif !
San Juan et al. Clin Transplant.2009;23:666-671
En résumé, greffe d’organes solides
Donneur négatif Donneur positif
Receveur négatif Pré-emptif Prophylaxie
Receveur positif Pré-emptif ou prophylaxie
Pré-emptif ou prophylaxie
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
Traitement de la maladie à CMV établie
Principes : Traitement jusqu’{ négativation de la virémie ( 2
prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle) Surveillance virologique ;
hebdomadaire pendant le traitement
Durée de traitement : pas moins de 2 semaines
En concertation avec le transplanteur: diminuer l’immunosuppression +++
À peser avec risque de rejet qui conduirait à une intensification de traitement
modification des immunosuppresseurs ? Utilisation des inhibiteurs de mTOR
Activité anti-virale
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
Traitement de maladie à CMV établie (suite)
Maladie sévère: Ganciclovir (IV)5 mg /kg/12h
Autres cas: Ganciclovir IV Ou
Valganciclovir (PO) 900 mg toutes les 12h
Si leucopénie en cours de traitement : privilégier le traitement antiviral et diminuer le
Bactrim* ou autre leucopéniant avant Utilisation de facteurs de croissance
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
Si virémie positive à J21 : poursuivre le traitement à doses curatives
rechercher les mutations de résistance
Envisager antiviraux de seconde ligne (selon cinétique de charge virale):
Foscarnet (Foscavir) Cidofovir (Vistide)
Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3
mois per os pour diminuer le risque de récidive de l’infection
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
5. CMV-résistances
Risque d’émergence de mutant résistant selon :
durée de l’exposition { l’antiviral
Si charge virale positive +++
Fréquence des interruptions pour toxicité
Sous-dosages
Réponse immunitaire insuffisante
Degré d’immunodépression
D+/R- (organes solides)
Récurrences +++
Jabs et al.JID.1998;177:770-3
Limaye et al.Lancet.2000;356:645.
Dépistage des résistances aux antiviraux
Eléments de suspicion:
augmentation de la charge virale sous traitement (> 14j)
maladie développée sous traitement
1 Resistance à GCV de bas niveau UL97 (kinase virale) 2 ou 1+2: Résistance à GCV de haut niveau UL54 (ADN polymérase), associé à résistance à CDV 3: Résistance à Foscarnet (ADN polymérase) souvent isolée Associé+/- à résistance à CDV
1
2 3
Lurain et al. JInfectDis. 2002;186:760
Résistance aux antiviraux
Diagnostic précoce par PCR :
recherche de mutations UL 97 et UL54
Traitement
Si mutation sur UL97+++ :
foscarnet (ou cidofovir)
Si mutation sur UL 54 aussi :
• résistance croisée avec cidofovir possible
• résistance croisée avec foscarnet pas exclue
Lurain et al. JInfectDis. 2002;186:760
6. Cas clinique
Patiente née en 1981
1988
Leucémie aiguë myéloblastique
1989
Allogreffe de moëlle
1991
Allo-greffe de moëlle sur rechute plus irradiation totale
Bronchiolite oblitérante post-allogreffe
2005 Greffe pulmonaire bilatérale { l’hôpital Foch
Traitements
Néoral*, Cortancyl*,Imurel*, Bactrim*
Statut CMV
Receveur
Patiente CMV+
Donneur (Allogreffe de moëlle)
CMV+
Donneur (greffe pulmonaire) CMV+
Prophylaxie
Rovalcyte* pendant 6 mois
Réplication
{ l’arrêt du rovalcyte*
puis sous rovalcyte* à doses prophylactiques
Quelle est votre attitude
A. Je remplace rovalcyte* pas cymevan* IV
B. Je remplace rovalcyte* par foscavir*
C. J’associe rovalcyte* et foscavir*
D. Je fais un génotype
E. Je diminue l’immunosuppression
Quelle est votre attitude A. Je remplace rovalcyte* pas cymevan* IV
B. Je remplace rovalcyte* par foscavir*
C. J’associe rovalcyte* et foscavir*
D. Je fais un génotype
E. Je diminue l’immunosuppression +++
Remarque : situation assez fréquente où réplication sans mutation isolée (50% des cas)
1. Sensibilité du test
2. Immunosuppression trop forte+++
3. Sous-dosage
Génotype
Séquençage du gène UL97 (phosphotransférase)
Mutation
Séquençage du gène UL54
(ADN polymérase)
Mutation
Ganciclovir R
Cidofovir R
Foscarnet S
La patiente développe une insuffisance rénale
A. Arrêt immédiat du foscarnet
B. Consultation néphrologie
C. Aucune autre molécule antivirale disponible
D. On peut vivre sans rein
E. La réplication CMV peut engager le pronostic vital à moyen ou long terme
La patiente développe une insuffisance rénale
A. Arrêt immédiat du foscarnet
B. Consultation néphrologie
C. Aucune autre molécule antivirale disponible
D. On peut vivre sans rein
E. La réplication CMV peut engager le pronostic vital à moyen ou long terme
Letermovir
Mode d’action:
Inhibition d’un complexe enzymatique:
La Terminase
Clivage et assemblage du DNA proviral dans la capside
In vitro:
Activité antivirale > ganciclovir
Activité élevée même si souche multi-résistante aux autres anti-CMV
Pas d’activité sur les autres herpesviridae
Tolérance:
Pas de myélotoxicité
S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86
Letermovir
Phase II-a
Traitement pré-emptif
Patients: 27 patients greffés rénaux
Réplication CMV active
Etude randomisée 14 jours de traitement
letermovir 40 mg*2/j
letermovir 80 mg/j
“local standard of care (SOC)”
S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86
Maribavir
Inhibiteur de la kinase UL97
Pas de résistance croisée avec les molécules anti-CMV “classiques”
Sites d’action différents sur l’UL97
Pas de toxicité médullaire
Antagonisme:
Avec ganciclovir
Pas avec foscarnet
Biron et al. Antimicrob Agents Chemother.2002;46: 2365–2372.
Williams et al. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:2186–2192.
Maribavir
Prophylaxie
Non-infériorité vs. Ganciclovir non démontrée +++ (100 mg*2/j)
Curatif
Succès décrits sur des souches résistantes au ganciclovir (800 mg*2/j)
Données assez limitées
ATU dans des situations d’échec virologique
Winston et al. Am Journal of Transplantation.2012;12:3021-3030.
Avery et al.Transpl Infect Dis.2010;12:489–496.
Brincidofovir = CMX001:
Analogue nucléosidique lipoconjugué
Bonne biodisponibilité par voie orale
Demi-vie de 6,5 jours
Transformé en cidofovir après phosphorylations par kinases intra-cellulaires
Pas de concentration aux niveaux des tubules proximaux => Bon profil de tolérance rénale
Développé initialement dans le cadre de la recherche dans le bioterrorisme (variole)
Activité contre (in vitro, modèles animaux): Herpesvirus
CMV: In vitro: 400 plus puissant que le cidofovir
Modèles animaux: efficace dans la maladie à CMV
Polyomavirus
Adenovirus
Poxvirus
Objectif de l’étude:
Évaluer la tolérance et l’efficacité de différentes doses de CMX001 pour la prévention ou le contrôle de l’infection à CMV en post-greffe de moëlle
CMX001 pendant 9 à 11 semaines
Suivi:
Clinique et biologique
PCR hebdomadaire: 11 semaines
Si maladie à CMV ou élévation charge virale CMV (selon les pratiques de chaque site):
Arrêt du traitement
Traitement anti-CMV curatif
Définition de l’échec:
maladie à CMV
Ou
Réplication > 200 copies / ml dans la semaine suivant la dernière dose
200 mg 2 fois par semaine: Sur-risque majeur pour:
Diarrhée sévère
Réaction greffon contre hôte digestive
Safety monitoring board: Arrêt des inclusions dans cette cohorte
Diminution des doses à 200 mg/semaine pour patient inclus dans cette cohorte
Ouverture d’une nouvelle cohorte: 100 mg 2 fois par semaine
Plus de cytolyses si doses élevées
Isolées sans élévation de la bilirubine le plus souvent
Bonne tolérance:
Rénale
Ophtalmologique
Hématologique +++
Brincidofovir (CMX001) Conclusions
Efficacité:
(versus placebo) sur les événements tels que définis (maladie à CMV et réplication)
En particulier à 100 mg 2 fois par semaine
Surtout si pas de réplication au début du traitement
Tolérance:
hématologique et rénale bonne
digestive moyenne
Disponible en ATU
Leflunomide (Arava*): Un immunosuppresseur
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
Peut remplacer l’acide mycophénolique (par exemple) au sein du traitement anti-rejet
Activité anti-CMV
Y compris sur les souches résistantes aux molécules anti-CMV “classiques”
Pas d’activité sur l’ADN polymérase
Blocage de l’assemblage de la capside
Waldman et al. Transplantation.1999;68:814.
Peu de données. Envisager d’autres alternatives avant
Artesunate Inhibition de l’expression des protéines très
précoces du CMV
=> intérêt potentiel en prophylaxie
Efficacité sur des souches résistantes aux anti-CMV « classiques »
Utilisation possible en curatif en ATU (situations d’échec virologique)
Shapiro et al. CID.2008;46:1455-1457.
Peu de données. Envisager d’autres alternatives avant
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