TRAITEMENT DES HERPESVIRUS

DrH.Melliez22‐4‐2011DUACAI‐MODULE IV

PLANAntiherpétiques

Activité antivirale in vitroMécanisme d’actionPharmacocinétiqueTolérance

2 situations différentes :Population immunocompétenteQuand traiter un zona ?

Population immunodéprimée (hors VIH): CMV : comment et quand traiter ?Quand traiter HHV6 ?

Antiherpétiques

MCMeyohas

Actifs uniquement sur les virus en phase de réplicationPas sur les virus en latenceVirostatiquesNécessité de molécules spécifiques antivirales non toxiques pour la cellule: 

activité sur les enzymes virales

Aciclovir (Zovirax*)

Activité in vitro :HSV 1 et 2 +++index inhibiteur 50 (IC50) de 0.02 à 2.2 mcg/ml

VZV moins sensible +++IC50 de 0.36 à 1.1mcg/ml

CMV : IC50 très élevée entre 2.25 et plus de 50 mcg/ml

Mode d’action 

• 3 phosphorylations– TK virale– TK cellulaire– TK cellulaire

• Aciclovir‐triphosphate– Spécifique des cellules infectées– Substitution compétitive à la désoxyguanosine triphosphate, substrat de l’ADN polymérase• Blocage de l’élongation de l’ADN

Pharmacocinétique

PO :Très mauvaise biodisponibilité (15‐20%) +++½ vie de 3 heures nécessitant des doses répétées

IV :Concentration satisfaisanteAdministration toutes les 8 heures

Elimination Après IV : rénale en totalitéEncéphale et moelle épinière 25 à 70 % des concentrations sériquesLCR : 13 à 50 % des concentrations sériques

Tolérance

• Néphrotoxicité rare– Majorée si perfusion trop rapide ou déshydratation

– Réversible– Adaptation des doses si insuffisance rénale

• Atteinte neurologique rare– Seulement si concentrations élevées d’aciclovir– réversible

• Autres :– Troubles digestifs, rash, neutropénie

Valaciclovir (Zelitrex*)

Prodogue de l’aciclovirActivité in vitro=celle de l’aciclovirMême mécanisme d’action

PharmacocinétiqueConversion rapide en aciclovir par métabolisme intestinal et premier passage hépatiqueBiodisponibilité 54 % Soit 3‐4 fois celle de l’aciclovir+++

AUC 1g*3 > 5mg/kg*3 d’aciclovir IV

• Elimination :– 80‐85% : aciclovir dans les urines

• Tolérance :– Bonne tolérance– Effets indésirables : ceux de l’aciclovir

– NB: Troubles neurologiques (hallucinations notamment) décrits

– Adaptation des posologies à l’insuffisance rénale

Ganciclovir (Cymévan*)

Activité antivirale in vitro :HSV1, HSV2VZVCMV+++IC50 de 0.5 à 1,5 mcg/ml 

Ganciclovir (Cymévan*)

• Mécanisme d’action : inhibiteur nucléosidique– Analogue de la 2’‐désoxy‐guanosine (proche de l’aciclovir)– Inhibition sélective de l’ADN viral sous forme tri‐phosphate

par inhibition compétitive de l’ADN polymérase virale et inhibition de l’élongation de l’ADN viral

– GCV : première phosphorylation:• Phosphotransférase codée par le gène UL97 virale exprimé dans les cellules infectées par le CMV

• TK virale pour HSV et VZV– Puis kinases cellulaires :

• Forme di• Puis forme tri phosphate

Ganciclovir (Cymévan*)

Pharmacocinétique :½ vie sérique : 3 heures par voie IVLiaison protéique faible (1 à 2%)Bonne diffusion cellulairePénétration LCR variable 30 %Elimination rénale par filtration glomérulaireBiodisponibilité orale faible 6‐9% (20% si aliments)

Ganciclovir (Cymévan*)

Tolérance :Cytopénies :Neutropénie +++AnémieThrombopénie

Asthénie, diarrhée, nausées, douleurs abdominales, troubles neuropsychiques

Valganciclovir (Rovalcyte*)

Promédicament du ganciclovir sous forme oraleActivité antivirale et mécanisme d’action = ceux du ganciclovir

Valganciclovir (Rovalcyte*)

• Pharmacocinétique :– Ester valiné du ganciclovir converti en ganciclovir

après passage digestif– Taux similaires à ceux du GCV IV– Biodisponibilité  ++++

• 60%

– Augmente avec repas– 900mg de valganciclovir = 5mg/kg de ganciclovir IV

• Tolérance : – idem ganciclovir; diarrhée 10 % des patients

Foscarnet (Foscavir*)

Analogue des pyrophosphates Activité antivirale :

In vitro : inhibition de tous les herpesvirusCMV+++HSV et VZV résistants à l’aciclovir et CMV résistant au ganciclovir

Foscarnet (Foscavir*)

Mécanisme d’action:Blocage direct de façon non compétitive du site du récepteur au pyrophosphate de l’ADN polymérase spécifiquePas de phosphorylation intra‐cellulaire

Foscarnet (Foscavir*)

Pharmacocinétique:½ vie sérique = 3 heuresRelargage prolongé à partir du tissu osseux avec une ½ vie terminale d’élimination de 3 à 4 joursLiaison aux protéines plasmatiques faible (20%)Diffusion LCR : 30 à 70%Excrétion rénale sans métabolisation

Foscarnet (Foscavir*)

• Tolérance:– Néphrotoxicité +++ par tubulopathie (hydratation +++)

– Troubles du métabolisme phospho‐calcique : hypocalcémie, hypo ou hyperphosphorémie

– Nausées, vomissements, paresthésies, convulsions, anémie

– Ulcérations génitales nécessitant un rinçage post‐mictionnel

– Phlébite de la veine perfusée

Cidofovir (Vistide*)

Analogue nucléotidique de la cytidineActivité antivirale :

tous les herpes virus

Mécanisme d’action : inhibition de l’ADN polymérase en s’intégrant à la chaîne d’ADN pendant l’élongation

Cidofovir (Vistide*)

Pharmacocinétique :½ vie de la forme diphosphate : 17 à 65 heures½ vie du dérivé phosphate choline = 87 heuresAdministration une fois par semaineElimination rénale sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaireFixation aux protéines < 10 %

• Tolérance :– Atteinte tubulaire proximale +++

– Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale• Prévention :

– Hydratation +++– Probénécid (blocage possible du captage du cidofovirpar le tubule proximal)

– Autres :• Uvéite antérieure• Baisse de la pression oculaire => surveillance• Neuropathie périphérique

Population immunocompétenteQuand traiter un zona ?

Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6.

Objectifs du traitement :Diminuer l’intensité et la durée de la douleurDiminuer les complications dont les douleurs post‐zostériennes : objectif principal chez l’immunocompétent

Volpi et al.AmJClinDermatol.20056:317-325

Effets des antiviraux :Réduction de la sévérité et de la durée des douleursBonne toléranceDonnées sur la réduction du risque d’algies post‐zostériennes plus limitées :Méta‐analyseAciclovir vs. placebo691 patientsPopulation des moins de 50 ans :

Réduction de 50% (vs placebo) des douleurs post‐zostériennes à 3 et 6 mois

Wood et al. CID.1996;22:341-7

Famciclovir et valaciclovir :Propriétés pharmacocinétiques supérieures +++=> nombre de prise moindre+++

Efficacité équivalente ou > aciclovir

Beutner et al. AntimicrobAgentsChemother.1995;39:1546-53Tyring et al.AnnInternMed.1995;123:89-96Tyring et al. ArchFamMed.2000;9:863-9

Douleurs post‐zostériennes* :définies par des douleurs persistantes plus de 3 mois après l’éruptionIncidence : 24,7% (Loser et al**.:10% )Facteurs de risque de survenue:Âge Sévérité de la douleurPas d’impact de la précocité du traitement dans cette étude (<72H vs.>72H)

*Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229**Loser et al.Pain.1986;25:149-64

Situation fréquente, peu de données

Autres facteurs reconnus:Gravité de l’éruptionProdromes algiques plusieurs jours avant la phase éruptive 

Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229

Indications du traitement chez l’immunocompétent 

3 situations :1. Sujet de plus de 50 ans2. Moins de 50 ans si facteurs de risque de douleurs 

post‐zostériennes (cf.): hors AMM

Conférence de Consensus.SPILF.1998

Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6

3. Zona ophtalmique :• Histoire naturelle : 

• Douleurs post‐zostériennes fréquentes

• 50 % de complications oculaires

• 20‐30% si traitement antiviral

Traitement :Valaciclovir (zelitrex*) : 1g*3/j pendant 7 jours

OuFamciclovir (oravir*) (2 premières situations) :500mg*3/j pendant 7jours 

Quand débuter le traitement ?

PrécocementBeaucoup de patients se présentent à plus de 3 jours du début de l’éruptionPeu de données sur l’efficacité du traitement après ce délai

La plupart des protocoles d’étude : limite de 72 heures pour l’inclusionPas de preuve d’absence d’efficacité au‐delà

*Conférence de Consensus.SPILF.1998**Schmader.CID.2001;32:1481-6

Données virologiques en faveur d’une réplication virale (y compris virémie) prolongéePrésence de nouvelles vésicules pourrait être un argument pour traiter au‐delà de ce délaiRecommandations :

Conférence de Consensus.SPILF.1998« Le traitement doit être mis en route avant la 72ème

heure de la phase éruptive »

International Herpes Management ForumTraitement au‐delà de 72 H si zona ophtalmique

Satyaprakash et al.JID.2009; 200:26–32

Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6

Population immunodéprimée : CMV : comment et quand traiter ?

1. Le virus et l’hôte2. Définitions3. Méthodes de quantification4. Deux situations différentes

1. Greffe de moelle2. Greffe d’organe solide

5. Résistances

1. Le virus et l’hôte

Le virus

150-200 nm

pp65

: ADN double brin

Atlas « Infections à CMV au

CMV

Co-évolue en équilibre avec son hôte depuis des millions d’année

Contrôlé par le système immunitaire, principalement : cellules T

Pathogènes en :

primo-infection

déficit immunitaire T

• CMV limite les réponses spécifiques CD4, CD8 et innées contre les

cellules infectées par des effets inhibiteurs :

– sur les complexes HLA-peptides:

• Inhibition du chargement des peptides et l’expression des CMH I et II

– Sur les sécrétions de cytokines et chemokines

• Hôte développe des réponses anti-CMV d’une intensité majeure

• Effets Inhibiteurs du CMV + Réponses Majeures de l’hôte =

Equilibre Hôte - Virus

« Viruses launch their own star wars »

B.Autran

• EpidémiologieSéropositivité CMV : 50 à 70 % des jeunes adultes (Europe)

• Différents types d’immunodépression‐Atteinte CD4+ spécifique : infection par le VIH‐Traitement anti‐rejet : greffes de moëlle ou d’organes‐Autres pathologies : corticothérapie au long cours, 

chimiothérapie +/‐ radiothérapie, déficits immunitaires congénitaux

Manifestations de la maladie à CMV

Transplantation

Moëlle allogénique Rein Foie Coeur Poumons

Rétine + + + + +

Poumons +++ + + + ++

Tube digestif + + + + +

Foie + + ++ + +

Coeur + + + ++ +

Neurologique

Rein ++

Pancréas

Pneumopathie à CMV

Gasparetto, BJR 2004;77

Impact du CMV

MortalitéMorbidité Impact économique :

durée et fréquence des hospitalisations

Conséquences indirectes de l'infection à CMVAssociation notamment avec : 

Surinfections bactériennes et germes opportunistesexemple : pneumocystose

Co‐infections viralesexemple HHV6

Rejet aiguDysfonction chronique du greffonGVH en transplantation médullaire Resténose coronarienne après angioplastie

2. Définitions

DéfinitionsPrimo‐infection = D + / R –

Remarque : risque différent de 100%

Infection secondaire = R +Réactivation = R + / D + ou D ‐Surinfection = R + / D +

Infection à CMV = asymptomatique

Maladie à CMV = symptomatique

Syndrome CMV 

Maladie invasive : atteinte tissulaire

• Syndrome viral à CMV• Infection virologiqueVirémie ≥ 500 copies ADN CMV  (2,7 log)

• et un des signes suivantsFièvre (≥38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique,thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques

• Invasion tissulaire à CMV• Evidence de CMV à la biopsie• Signes et symptômes de maladie à CMV

Maladie à CMV: DéfinitionPneumopathie à CMV: 

Signes cliniques + présence de CMV sur LBA ou biopsie (toute méthode SAUF PCR)

Biopsie en greffe de poumons : diagnostic différentiel avec rejetInfection GI: 

Symptômes + endoscopie + présence de CMV (sauf PCR)Examen anatomopathologique +++ : cellules à inclusion

Hépatite: Anomalies BHC + pas d’autre cause d’hépatite + CMV détecté dans une biopsie

Infection SNC: Symptômes neuro + CMV dans LCR (culture ou PCR)

Rétinite: Pas de preuve virologique requise Lésions typiques au FO

3. Méthodes de quantification

Diagnostic direct: l’antigénémie pp65

- Sur leucocytes (sang sur EDTA ou héparine)

- Résultats en ~ 4-5 h

-Technique quantitative: résultat exprimé en nombre de cellules infectées/ 200000 leucocytes

A.Dewilde

Antigénémie: réalisationdélicate

Lourdeur de la technique: adaptée aux petites séries 

mobilise un “temps‐technicien” important

Contrainte technique: réalisation entre prélèvement et préparation des lames < 6 h*Lecture subjective +++En défaut chez les patients neutropéniques**

*Landry ML et al, JCM 1995; Miller H et al, JCM 1991**Lugert et al, Diag Microbiol Inf Dis, 2009

Seuil de l’antigénémie pp65 pour un traitement anticipé

Jung et al, 201050 / 400000 PNRénale

Type de greffe Seuil retenu RéférenceOrganes solides 100 / 200000 PN Gerna G et al, 2007

Cardiaque Baldanti et al, 2008

D+/R+ ou D-/R+ 100 / 200000 PN

D+/R- 2 / 200000 PN

Médullaire 2 / 200000 PN ou 1 / 200000 confirmé 2 fois en 1 semaine

Pulmonaire 2 / 50000 PN Lehto ST et al, 2005

Cardiaque 10 / 50000 PN

Hépatique 10 / 400000 PN Kim et al, 2010

PCR en temps réel: variabilité des techniques

La variabilité porte sur:

- La méthode d’extraction des acides nucléiques: manuelle ou

automatisée

- Séquence amplifiée: gène UL83 (pp65), gène très précoce IE…

- Type d’échantillon

Plasma / Leucocytes / Sang total

Pas de standard universel OMS

Difficulté de comparaison des techniques +++

A.Dewilde

PCR en temps réel: avantages

Plus facile à mettre en œuvre, applicable à de grandes séries

Applicable à tous types de prélèvements

Nécessite moins de sang que l’antigénémie (200 μl versus 2 mL)

Lecture objective

Délai de résultats : 3 h après extraction

Données de la littérature sur PCR quantitative 

Valeur seuil prédictive de la maladie à CMV ?

Pas de valeur consensus: 

ADN détectable pour les séronégatifs 

3 log ? Pour les séropositifs 

Augmentation de la charge : valeur prédictive élevée +++

Emery et al.Lancet.2000;Tong et al.Transplantation.2000

Correspondance théorique entre le nombre de copies d’ADN/mL de sang total et le nombre de

leucocytes infectés pour 200000

C. Deback et al, J Clin Virol, 2007

Ag pp65:nombre de cellules pos /200000 leuc

Nombre de copies d’ADN/mLde sang total

Tous patients(n= 243)

Tr. médull(n= 67)

Tr. organes(n= 161)

HIV+(n= 17)

1 439 203 661 315

5 1531 903 1988 1159

10 2623 1718 3194 2032

50 9150 7647 9611 7480

100 15671 14548 15445 13113

La PCR se positive plus tôt que l’antigénémie (en moyenne 14 j plus tôt) et demeure positive plus longtemps (10 jours en moyenne)

C. Deback et al, J Clin Virol, 2007● PCR, □ Ag

Etudes cinétiques

Evaluation régionale Analyse de la positivité et de la négativité en antigénémie et en PCR CMV (sang total):

bonne concordance

Valeur correspondant à une antigénémie à 50 cellules est de 3,75 logSeuil varie selon :

population étudiée automate utilisé méthode d’extraction

=> analyse à faire dans chaque centre +++A.Dewilde, P.Devos, H.Melliez

4. Deux situations différentesGreffe de moelleGreffe d’organes solides

Infections à CMV en greffe de moelle

Facteurs de risqueSérologies

Haut risque : R+/D+ et surtout R+/D‐Intermédiaire : R‐/D+ (différent pour les organes solides)Faible risque : R‐/D‐

Conditionnement

*Ljungman, 2006,**Junghanss, 2003 A.Thiebaut

Facteurs de risque (suite)

Sources cellulairesLa T déplétion supprime l’effet partiellement protecteur de la séropositivité du donneurnouvelles techniques de greffe

Greffe de cellules souches plus immatures=> risque de réactivation plus important

Transfusions et risque CMV(idem pour les organes solides)

Donneurs CMV‐ ?Principale population à risque: D‐ / R‐Recommandations AFSSAPS 2003 :• Produits déleucocytés (tous en France)• CMV – si couple donneur/receveur CMV‐

Chimioprophylaxie de la maladie à CMV par antiviraux

Deux stratégies: • préventive (tous) (=prophylaxie)et • pré‐emptive (sur critère biologique)

Traitement prophylactique

Molécules candidates et modalitésACV : Essais anciens, 2 400 mg x 3 mois

ValACV : Ljungman (EBMT) Blood 20028g/jour pendant 3 mois

GCVWinston 93 :

6 mg/kg 5 j/7 jusqu’à J 120Goodrich 93 :

10 mg/kg/j x 5 puis 6mg/kg/j jusqu’à J 120Boeckh 96 :

10 mg/kg/j x 5 puis 5mg/kg 5 j/7 jusqu’à J 100

Valganciclovir: ~ aucune donnée

P.Ribaud

Prévention (prophylaxie systématique)

‐Aciclovir vs Valaciclovir (Ljungman et al. Blood 2002) :• valaciclovir réduit le risque de réactivation (plus que l’aciclovir) 

• Pas de différence sur :• maladie à CMV• mortalité

Prévention (prophylaxie systématique) (suite)

‐ Ganciclovir vs placebo (Goodrich 1993, Winston 1993) :• Ganciclovir réduit le risque de maladie à CMV• pas la mortalité• Retarde :

• réactivation  • Maladie à CMV (manifestations tardives : exemple 

pneumopathie, rétinites)

‐Ganciclovir vs Valaciclovir: • Pas de différence sur le risque de maladie à CMV et sur la mortalité

Traitement pré‐emptif

Basée sur Ag ou PCRAu moins 1 fois par semaine jusque J100

Le traitement pré‐emptif réduit l’incidence de la maladie à CMV 

Recommandation pour le traitement pré‐emptif

1° ligne: Ganciclovir ou foscarnet selon le risque rénal ou hématologiquepas Cidofovir (toxicité rénale), pas Valganciclovir (peu évalué), pas d’associations (non évaluées)Durée: 14 joursPas de modification thérapeutique à J7Indication entretien après J14: seulement si charge virale encore détectable

2° ligne: foscarnet, ganciclovir ou Cidofovir

Traitement préventif vs pré‐emptif

‐Ganciclovir préventif vs Ganciclovirpré‐emptif (Boeckh 1996):

• pas de différence en termes de risque de survenue de maladie à CMV

Recommandations en allogreffe

Prophylaxie par Ganciclovir  IV ou traitement pré‐emptif :

Privilégier prophylaxie pour populations à haut risquePas de données sur le Valganciclovir dans cette indicationRisque intermédiaire ou faible: Pré‐emptif > prophylaxie car prophylaxie associée à :

Maladies plus tardivesRésistancesToxicité

Traitement de la maladie à CMV

1° ligne :Pneumopathie: Ganciclovir +/‐ Immunoglobulines

Maladie digestive: Ganciclovir

2° ligne: Cidofovir ou Ganciclovir+ foscarnet

Durée de traitement mal codifié : 4 semaines ?

Greffe d’organes solides

Une prévention: Pourquoi? 

Prévenir la maladie à CMV ?Traitement curatif efficace si précoce Mais +++ relation entre infection à CMV et rejet persiste malgré le traitement curatifModifications immunologiques induites par le CMV:

liées à l' expression des gènes précoces et très précoces du CMV

C.Pouteil-Noble

=> vraie raison d’une prévention :Prévenir l' infection (réplication active) à CMV +++Diminuer l'incidence de rejet aiguDiminuer le risque de rejet chroniqueConséquences économiques?  

Seule la prévention de l'infection à CMV pourrait diminuer les conséquences directes et immunologiques de l'infection à CMV

Facteurs de risque de maladie à CMV

Sérologie du donneur et du receveur +++: D+/R‐R+risque un peu moindre

D‐/R‐Risque non nul : environnement, nosocomial

Type de greffe: Rein, cœur, foie ( 8‐35%)Pancréas  50%, rein‐pancréas 50%Poumon, cœur‐poumon 70‐80%

Autres facteurs de risque de maladie à CMV

Rejet aigu (cause ou conséquence)Nb d’incompatibilités HLAAnticorps anti‐lymphocytairesEffet protecteur des inhibiteurs de m TORCharge virale: 

charge initiale Charge virale maximaleCinétique ++++

Prévention de la maladie à CMV Traitement pré‐emptif

Critère virologique de traitement (cf.)Surveillance hebdomadaire pendant le premier mois puis au minimum tous les 14 j pendant les 2 mois suivants

Traitement précoce d’une infection asymptomatique antiviral 

Etréduction de l’immunosuppression 

Traitement pré‐emptif (suite)

• Quel antiviral ?• Ganciclovir par voie IV  jusque charge virale négativeOu• Valganciclovir à la posologie de 1800 mg par jour (selon la 

fonction rénale) pendant 3 semaines puis selon la charge virale

Mattes, 2005, Humar 2005, Khoury 2006

• Avantages :• moins de comprimés• plus économique 

• Inconvénients : • Nécessité d’une surveillance fréquente, coût de la 

surveillance • N’ évite pas les  complications liées à l’ infection 

asymptomatique +++

Traitement pré‐emptif (suite)

Traitement prophylactique

Traitements disponiblesValaciclovir (ZELITREX): cp de 500mg   8g/j

Valganciclovir (ROVALCYTE) : cp de 450 mg900mg/j

Kalil et al.CID.2011;52:313–321

Les conséquences négatives de la prévention

La modification de la présentation  de  la maladie :plus tardive 

Les résistances aux antiviraux

Les effets indésirables

Valaciclovir

Placebo

Prophylaxie0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

30 60 90 120 150 180 Temps (jours)

% de patients sans maladie à CMV

0

p < 0.001

Comparaison entre traitement pré‐emtif et prophylaxie

Meta analyse de la stratégie de prévention de l’infection à CMV en transplantation d’organe par antiviraux

Effet bénéfique sur la MALADIE À CMV Prophylaxie : OR : 0.20 (0.13-0.31)Pré-emptif OR:0.28 (0.11-0.69)

Effet bénéfique sur le REJETProphylaxie : OR 0.74 (0.59-0.94)Pré-emptif : OR 0.47 (0.24-.0.91)

Diminution de la MORTALITE par la prophylaxie mais non par le traitement pré-emptif

Prophylaxie : OR : 0.62 (0.40-0.96)Pre emptif : OR : 0.94 (0.32-2.76)

Remarque : Taille limitée des effectifs dans les essais

Kalil et al.AnnalsIntMed.2005;143: 870-880

Méta‐analyse comparant traitement prophylactiquevs traitement pré‐emptif par ganciclovir

RR de maladie à CMV :Prophylaxie : 0.49 (0.39‐0.60)Trt preemptif : 0.30 (0.15‐0.60) 

Pas de différence dans la prévention de la maladie à CMV

Ici pas d’effet de la prophylaxie ou du traitement préemptif  par Ganciclovir sur :

mortalité rejet  perte de greffon infections opportunistes

Small et al.CID. 2006;43:869-880

Coût‐efficacité ?

La prophylaxie est efficace et coût‐efficace dans le groupe des patients D+R‐

L’économie est d’environ 1500 euros par patient

Oui par rapport à un placebo mais pas de validation vs traitement pré‐emptif 

Lowance et al.N EnglJMed.1999;Legendre et al.Transplantation.2000

Prix des antiviraux en prophylaxie

Valaciclovir (zelitrex): 8g/j: 31.4 euros par jour

Valganciclovir (rovalcyte): 2 cp /j 58,16 euros par jour

En résumé, en greffe d’organes solides

Prophylaxie :Quel antiviral ? valganciclovir, valaciclovir, ganciclovir IV

Durée optimale ? 3 mois si R+6 mois si R‐/D+

Pré‐emptif :Quel antiviral ? Valganciclovir, ganciclovir IV

Généralement, en greffe d’organes solides

Donneur négatif Donneur positif

Receveur négatif Pré‐emptif Prophylaxie

Receveur positif Pré‐emptif ou prophylaxie

Pré‐emptif ou prophylaxie

Traitement de maladie à CMV établie 

Principes : Traitement jusqu’à négativation de la virémie ou PCR < 500 copies ADN ( 2 prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle) Surveillance virologique ;hebdomadaire pendant le traitement 

Durée de traitement : pas moins de 2 semaines 

En cas de maladie sévère:diminuer l’immunosuppression

Si leucopénie en cours de traitement :privilégier le traitement  antiviral et diminuer le Bactrim* ou autre leucopéniant avant

Traitement de maladie à CMV établie (suite) 

Ganciclovir  : IV si maladie sévèrePosologie : 5 mg /kg:12h

Valganciclovir Etude Victor* (organes solides)900 mg toutes les 12h vs ganciclovir IV

• Profil d’efficacité et de tolérance comparable

*American Transplant Congress 2008 - M. Pescovitz et al., abstract 15

Si virémie positive à J21 : poursuivre valganciclovir à dose curative

Si virémie positive à J49 : rechercher les mutations de résistanceAntiviraux de seconde ligne :Foscarnet (Foscavir) Cidofovir (Vistide)  

Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3 mois per os pour diminuer le risque de récidive de l’infection :

surtout dans les primo‐infections

5. CMV‐résistances

Risque d’émergence de mutant résistant selon :

charge viraledurée de l’exposition à l’antiviralFréquence des interruptions pour toxicitéSous-dosagesDegré d’immunodépression

Jabs et al.JID.1998;177:770-3

Dépistage des résistances aux antiviraux

Eléments de suspicion: augmentation de la charge virale sous traitement (> 14j)maladie développée sous traitement

1 Resistance à GCV de bas niveau UL97 (kinase virale)2 ou 1+2: Résistance à GCV de haut niveau UL54 (ADN polymérase),

associé à résistance à CDV3: Résistance à Foscarnet (ADN polymérase) souvent isolée

Associé+/- à résistance à CDV

1

2 3

Résistance aux antiviraux 

Diagnostic précoce par PCR :recherche de mutations UL 97 et UL54

Traitement Si mutation sur UL97+++ : foscarnet (ou cidofovir)

Si mutation sur UL 54 aussi :• résistance croisée avec cidofovir possible++• résistance croisée avec foscarnet rare

Population immunodéprimée : Quand traiter HHV6 ?

• Isolé pour la première fois en 1986• Monocytes d’un patient infecté par le VIH

• Infection de la majorité des enfants dans les premières années de la vie(études de séroprévalence)  

• Transmission :• Salivaire

Primo‐infection :Symptômes dans 94 % * Exanthème subit 24 %Rninorrhée 66 %Toux 34 %Diarrhée 26 %Vomissements 8 %Fièvre 58 %

* Zerr et al. Human herpesvirus 6 : a clinical update. Herpes 2006;13: 20‐24

Persistance sous forme latente :Macrophages, lymphocytesNombreux tissus notamment :Glandes salivairesTissu cérébral 

Réactivations possiblesSurtout liées à une immuno‐dépression 

Peut s’intégrer au génome

2 sous‐types :HHV6B : Majorité des primo‐infections et des réactivationsNeurotropisme 

HHV6A : Épidémiologie moins bien connueMoins fréquentTropisme neurologique encore plus important

Progrès dans les méthodes de détection :PCR quantitative en temps réel :SérumPlasmaSurnageant de cellules mononuclées

Relation de cause à effet parfois difficile à établir 

Forte réplication corrélée avec le degré d’immuno‐suppression (sans forcément symptômes associés)HHV6 peut être présent dans de nombreux tissus à l’état « physiologique »

Transplantation

Très souvent réactivation Dans les 3 semainesMoelle : 50%¹Organes solides : 20‐30%2,3,4

Plus rarement, transmission par le greffon :Primo‐infection (donneur +)⁵ Super‐infection ⁵ 

1.Dockrell et al. RevMedVirol.2001; 11:23‐36. 2.Yoshikawa et al. PediatrTranspl. 2003;7:11‐17. 3.Cervera et al. Transplantation 2006; 82:979‐982. 4.Mendez et al. Jinfect Dis 2001;183:179‐184 5.Lau et al. Bone MarrowTranspl.1998;21:1063‐1066.

TransplantationEvénements associés :

FièvreÉruption Hépatite parfois sévèresPneumonie intersitielleEncéphaliteMyélosuppressionRéaction de greffon contre l’hôteRejet

Carrigan et al.Lancet.1991;338:147-149.Cone et al.LeukLymphoma.1994;15:235-241.Drobyski et al.JID.1993;167:735-739.Griffiths et al.JAC;2000;45:SupplT3:29-34.Zerr et al. CID.2001;33:763-771.

Association au CMVSévérité des symptômes accrue si réplication CMV associée Imputabilité d’HHV6 ou du CMV souvent difficile à établir

DesJardin et al. CID.2001;33:1358-1362. Dockrell et al.JID1997;176:1135-1140. Herbein et al.CID.1996;22:171-173.

Tropisme neurologique :Surtout régions temporales

Greffe de moelle allogénique (pédiatrie)*PCR HHV6 positive dans le LCR :1/107 si absence de symptomatologie neurologique0/11 si symptômes neurologiques et autre cause5/11 si symptômes neurologiques sans autre cause

*Wang et al. Clin Infect Dis 1999;28:562‐568

Revue des cas d’encéphalite après greffe de moelle*

40/48 cas documentés par PCR HHV6 dans le LCRDébut des symptômes :Médiane de 24 jours après la transplantation

Symptômes les plus fréquents :ConfusionTroubles de conscienceDésorientation

* Zerr et al. J Clin Virol 2006;37(suppl 1):S52‐S56.

IRM anormales dans 30 cas sur 43*Atteintes des lobes temporaux dans leur partie médiane : 22/30Système limbique :

Amygdaleshippocampes

* Zerr et al. J Clin Virol 2006;37(suppl 1):S52‐S56.

Etude multicentrique rétrospective*• Critères d’inclusion des cas :

– Atteinte temporale interne (système limbique) :• Clinique• IRM

– PCR positive dans le LCR– Eliminer une autre cause d’encéphalite, notamment: 

• HSV• CMV• EBV

*T.Muta et al. Bone Marrow Transplantation 2009; 43:583‐585

• 23 cas d’encéphalite à HHV6 :– Clinique :

• Troubles de conscience : 91%• Atteinte de la mémoire à court terme : 74%• Convulsion 70%• Fièvre 61%

– PL :• Réaction lymphocytaire uniquement dans 10 cas/23• Médiane DNA 3 300 copies/ml• Sous‐type B pour les 9 qui ont eu cette analyse

– Evolution :• 2 décès liés à l’encéphalite• 10 patients ont gardés des troubles de mémoire

*T.Muta et al. Bone Marrow Transplantation 2009; 43:583‐585

Traitement

Données in vitro* :Ganciclovir, cidofovir et foscarnet actifsSupérieurs à l’aciclovir

*De Clercq et al.Rev Med Virol 2001;11:381‐395.

Peu de données en prophlaxieEssais de prophylaxie en greffe de cellules souches allogéniques :

Critère de jugement principal : réactivation (et non pas l’impact clinique):Ganciclovir > placebo*Ganciclovir > aciclovir**

*Tokimasa et al. Bone Marrow Transplant 2002;29:595‐598.**Rapaport et al. Transpl Infect Dis 2002;4:10‐16.

Traitement pré‐emptif ou curatif : peu de donnéesNécessité d’études randomisées

Recommandations *:Ganciclovir ou foscarnetCidofovir non recommandéToxicitéMoins de données sur sa diffusion dans le système nerveux central

*Dewhurst et al. International Herpes Management Forum. Herpes2004;11(suppl2):105A‐111A.

Résistance : une souche isolée* :Substitution d’un amino‐acide sur la kinase pU69 (étape de phosphorylation du ganciclovir)

Question peu étudiéePeu de données

*Manichanh et al.J Gen Virol.2001;82:2767-76.

Si les charges virales ne diminuent pas sous traitement voire sont plus élevées :

peut être la conséquence d'une intégration du virus à l'ADN cellulaire +++ 

Jeulin. JClinVirol.2009;45:43-6

2 cas cliniques

Patiente d’origine GuadeloupéennePolykystose hépato‐rénaleTransplantation foie‐rein

A 3 semaines :Éruption fébrilePancytopénie puis activation macrophagiqueDécès

Autopsie : PCR HHV6 positive au niveau hépatique

Homme atteint d’un cancer hépatique sur hépatite CGreffe hépatique

A 2 semaines :Eruption fébrileConfusionPCR HHV6 :

5,47 log10  soit 297100 copies/ml de sans total (négative au moment de la greffe)

Cymévan* puis foscarnet :

pas d’amélioration clinique et remontée de la charge viraleTableau d’aplasie fébrileDécès

Imputabilité :Pas d’autre causeTableau clinique compatiblePCR sang compatible Ne permet pas d’affirmer le diagnosticPas de seuil bien établi

Dépendant de la technique utiliséeSang total : limite de 4 log ?

Expérience d’autres centres

Rennes :Pas de sérologie (~toujours positive)Pas de suivi systématique (peu d’événements cliniques)Si fièvre sans cause évidente :

PCR plasmatiques consensus (HSV1‐2, CMV, EBV, HHV6)Répétée quelques jours plus tard si négative 

Paul Brousse :Sérologie en bilan pré‐greffe Si symptômes évocateurs :

Recherche par PCR (sang, LCR)

Conclusion, HHV6

Réactivations fréquentes en transplantationRarement vraiment pathogène

Imputabilité dans la symptomatologie difficile à affirmerEliminer une autre cause de manière systématiqueTropisme neurologiqueTraitement encore mal codifié