Cytokines
FCB 2A, Oct 2008
Lymphocyte Tactivé
Lymphocyte Bactivé
Lymphocyte B
Monocyte macrophage
Mastocyte
Polynucléaire
CellulesoucheCellule endothéliale
Fibroblaste
LAK
NK
Systémenerveuxcentral Hépatocyte Adipocyte
Cellule de Langerhansde la peau
Cellule epithéliale
ChondrocyteOstéocyte Myoblaste
IL-2, IL-3IL-4, IL-6INF INF TNF GM-CSF
IL-1, IL-6TNF TNF GM-CSF
IL-6TNF INF
IL-3, IL-4IL-5, IL-6IL-7GM-CSF
IL-1, IL-6GM-CSFTNF MCP-1MIP-1
IL-2, IL-4IL-6, INF TNF GM-CSF
IL-1IL-6TNF
IL-2INF INF TNF GM-CSF
IL-1TNF
IL-1IL-6
IL-1, IL-6, TNF
IL-1
IL-6TNF INF
IL-1
IL-1IL-3
IL-6
IL-2, IL-4IL-5, IL-6INF
IL-2
IL-2
TNF IL-6TNF INF
IL-4IL-6 IL-1
IL-6
IL-8
IL-8TNF GM-CSF
IL-2, IL-3,GM-CSF
IL-1, IL-8TNF GM-CSF
GM-CSF
IL-1
IL-1, IL-6, GM-CSF
IL-1, IL-6TNF TGF
Caractéristiques générales
protéines ou gp de petit PM
se fixent sur des récepteurs
cellules cibles : variées ou restreintes
sources cellulaires : variées ou restreintes
sécrétionsynthèse inductible
cytokines = molécules de la communication
localisation chromosomique variées
- Rôle dans la réponse immunitaire innée
dans l’hématopoïèse
dans la réponse immunitaire adaptative
action brève et locale
I. Mode d’action des cytokines
autocrine
endocrine
paracrine
juxtacrine
II. Classification
Classification en « familles » :
Interférons : IFN, ,
Les interférons et leur mode d’action
Interféron de type I Interféron de type II
Cytokine
Source
IFN IFN
leucocytes
IFN
nombreuses cellules(fibroblastes)
Nombres 20 1 1
LT CD4+ Th1LT CD8+
NK
Activation des macrophages
Activation de la voie Th1
Augmentation de l’expression de CMH I et CMH II
Induction état anti-viral sur toutes les cellules macrophageCellules cibles
Inhibition de la réplication virale
Augmentation de l’expression de CMH 1
Effets biologiques
Activation des cellules NK
II. Classification
1. Classification en « familles » :
Interférons : IFN, ,
« Colony Stimulating Factors » (CSF)
et facteurs de croissance
Interleukines : IL-1 à IL-35
Tumor Necrosis Factor : TNF (TNFet Lymphotoxine LTTNF
Chimiokines (> 50)
cellule émettrice de chimiokine
gradient de chimiokines
cellule réceptrice
impliquées dans l’inflammation et la lymphopoïèse
Les chimiokines : principaux régulateurs du trafic des leucocytes
√ 4 familles distinctes de chimiokines
(20 à 45% d ’homologie)
CCRCC chimiokines (CCL) (chimiokines ) (MIP, RANTES..)
Récepteur
CXC chimiokines (CXCL) (chimiokines ) (SDF-1, IL-8) CXCR
CX3C chimiokines (CX3CL) (chimiokines ) (fractalkine) CX3CR
C chimiokines (CL) (chimiokines ) (lymphotactine) XCR
√ ~ 50 chimiokines différentes , ~ 20 récepteurs différents
√ Source variée, pas uniquement les cellules du SI
√ petite taille (90 à 130 aa)
√ 4 résidus cystéines conservés
-> classification en fonction des résidus en région N-terminale
Les chimiokines
Cytokines inflammatoiresTNF, IL-1, IL-6, chimiokines....
2. Classification selon l’activité biologique
Cytokines amplificatricesIL-2, IFN, IL-12....
Cytokines inflammatoiresTNF, IL-1, IL-6, chimiokines....
2. Classification selon l’activité biologique
Cytokines amplificatricesIL-2, IFN, IL-12....
Cytokines anti-inflammatoiresIL-10, TGF, IL-4, IL-13.....
Cytokines inflammatoiresTNF, IL-1, IL-6, chimiokines....
2. Classification selon l’activité biologique
III. Propriétés des cytokines
Pléiotropisme
Redondance
Synergie ou antagonisme
Réseau des cytokines
Prolifération
Prolifération
ActivationProliférationDifférenciation
Pléiotropie
Cellules Thactivées
IL - 4
Cellule B
Y
YY
Y
Y
Y
Y
Y
Mastocyte
Thymocyte
1 même cytokine Effets différents sur des cibles cellulaires variées
Redondance
IL - 2IL - 4IL - 5
Cellules Th activées
2 cytokines de structure différente Activité biologique voisine sur une cellule
IL – 4 IL – 13
IL – 2 IL – 15
IL – 1 IL – 6
Cellule B
Y
Y
YY
YY
Y
YProlifération
Synergie
Antagonisme
Induit une commutation declasse vers l’IgE
Bloque la commutation declasse vers l’IgEinduite par l’Il-4
Cellule B
Y
Y
YY
Y
Y
Y
Y
Cellule B
Y
Y
YY
Y
Y
Y
Y
IL - 4+
IL - 5
Cellules Th activées
IFN -
IL - 4
Cellules Th activées
IV. Rôles des cytokines
- dans l’immunité innée
- dans l’immunité adaptative
- dans l’hématopoïèse
Rôles des cytokines dans l’immunité innée et dans l’inflammation
cellular and molecular immunology, Ed:Abbas, Lichtman, SAUNDERS
Cellules endothéliales
Chimiokines, selectines
Recrutement leucocytes
NK, LT
IFN
Activation des macrophages
Th0
IL - 2TNFIFN IL - 4IL - 5IL – 6IL - 10
Thp
IL - 2
Cellule dendritique
Macrophage
IL - 12
- IL - 10
- IFN
IL - 2IFN LT
Immunitécellulaire
Th1
+
+Th2
IL - 13IL - 10IL - 6IL - 5IL - 4
Immunitéhumorale
Eosinophile BasophileLymphocyteNK T
IL - 4
NK
IFN
NK T
Rôles des cytokines dans l’immunité adaptative
Th1 Th2
LT CD4+ naïf
Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs
IFN- IL-4IL-5
Th17
IL-17IL-6
TGF-
Th3
IL-10
Tr1
Contact (CTLA-4)
LT CD4+précurseur thymique
Treg naturel
Les cytokines produites par les sous-populations lymphocytaires
IL-7
IL-3GM-CSF, IL-3
Cellule souche myéloide
Cellule souche lymphoïde
Cellule souche
IL-7….IL-7, 3
IL-7, 2, 4.
Progéniteur T Progéniteur B
LB
LT
thymus
thymocytes T
IL-5
EPO
GM-CSF, M-CSF
GM-CSF, G-CSFbasophile
Erythrocytes
Plaquettes
mastocytePMNmonocyte
Eosinophile
Progéniteur Basophile
Progéniteur éosinophile
Progéniteur granulocyte
monocyte
Mégacaryocyte
Progéniteur érythroïde
Rôles des cytokines dans l’hématopoïèse
IL-11
EPO IL-6
GM-CSF, IL-3
V. Les récepteurs des cytokines
L’activité d’une cytokine passe par son interaction avec un récepteur
Fixation des cytokines à leur récepteur avec une forte affinité
Cytokine / Récepteur => Kd = 10-10 - 10-12
Anticorps / Antigène => Kd = 10-7 - 10-11
CMH / peptide => Kd ~10-6
=> Faible quantité de cytokine nécessaire
récepteurs des hématopoïétines (récepteur des cytokines de type I)
récepteurs des interférons (récepteur des cytokines de type II)
- 4 résidus Cys conservés
- un motif WSXWS conservé
- pas d’activité tyrosine kinase intracellulaire
- oligomérisation fréquente
résidus cystéines
WSXWS
- 4 résidus Cys conservés
- pas de motif WSXWS conservé
- pas d’activité tyrosine kinase intracellulaire
résidus cystéines
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-
9, IL-11, IL-15, GM-CSF,
IFNa, IFNb, IFNg, IL-10
cinq familles de récepteurs aux cytokines
récepteurs de la superfamille des Immunoglobulines (type IV)
récepteurs des TNF (type III)
récepteurs des chimiokines
- formés de domaines de type Immunoglobuline
IL-1, M-CSF, C-Kit
IL-8, Rantes, MIP-1, PF4.…
nouvelle nomenclature: CXCR, CCR, CX3CR, CR
TNF, LT, CD40, NGF, FAS...
- domaines répétitifs riches en cystéines (3 à
6)
- des membres de cette famille sont
impliqués dans les phénomènes d’apoptose
- formation de trimères
- contiennent 7 domaines transmembranaires NH2
COOH
IL-2R
Les récepteurs de cytokines sont majoritairement multimériques.
ex: Récepteur de la famille IL-2
IL-4R
IL-15R
Chaîne commune avec IL-7, IL-9.
Si mutation => déficit combiné sévère lié au X (XSCID)
Chaîne de l’IL2R = marqueur d’activation CD25
Récepteurs de la famille GM-CSF => chaîne commune pour IL-
3, IL-5, GM-CSF
ckChaîne spécifique
du ligand(chaîne
Chaîne indispensable à la transmission du signal
(chaîne
Composition multimériques des récepteurs des cytokines
SignalX
intracellulaire
extracellulaire
(cas des récepteurs de cytokines de type I)
VI. La transduction du signal
ckChaîne spécifique
du ligand(chaîne
Chaîne indispensable à la transmission du signal
(chaîne
Signal
SignalX
intracellulaire
extracellulaire
Composition multimériques des récepteurs des cytokines
ckChaîne spécifique
du ligand(chaîne
Chaîne indispensable à la transmission du signal
(chaîne
JAK2JAK1
ckChaîne spécifique
du ligand(chaîne
Chaîne indispensable à la transmission du signal
(chaîne
JAK2JAK1
STATSTAT
STAT
Dimérisation
Noyau
Interaction avec ADN
STAT
IFN JAK1 et JAK2 STAT1
IL-2 JAK1 et JAK3 STAT5
IL-3 JAK2 STAT5
IL-4 JAK1 et JAK3 STAT6
IL-10 JAK1 et Tyk-2 STAT3
….
Interactions JAK et STAT
Pour les récepteurs au TNF: TRAFF et les death domains (DD)
VII. Les cytokines en thérapeutique
IL-2 (PROLEUKIN)indication: traitement anti-cancéreux
IFN (INTRONA, VIRAFERON, ROFERON-A, LAROFERON) IFN pégylé (PEGASYS VIRAFERON-PEG)
indication: Hep B, Hep C, leucémies, mélanomes, cancer du rein (stade avancé) ...
IFN (BETAFERON AVONEX REBIF)indication: traitement des crises de sclérose en plaque
IFN (IMUKIN)indication: granulomatose septique chronique, fibrose pulmonaire idiopathique
G-CSF (NEUPOGEN inj, GRANOCYTE 13-34 inj)indication: neutropénie
GM-CSF (LEUCOMAX inj)indication : récupération du système myéloïde après transplantation de moelle osseuseleucopénie après chimiothérapie
VIII. Les antagonistes de cytokines
Les antagonistes naturels
IL-1 ra
récepteurs solubles de l’IL-2, IL-4, IL-6….;
Antagonistes non naturels
Protéines virales
poxvirus -> récepteur soluble à l’IFN
EBV -> homologue de l’IL-10
virus variole -> récepteur IL-1R soluble
Protéine de fusion récepteur TNF (Ethanercept Lenercept) indication: maladie inflammatoire
Anticorps anti-TNFInfliximab)
Fixation un récepteur => blocage activationFixation à cytokine => blocage interaction avec récepteur
Anticorps anti-récepteur IL-2 (CD25) (Simulect, Zenapax)indication: prophylaxie greffe rénale
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