RECOMMANDATIONSCathéters veineux centraux
en oncologie
Groupe de travail COMEDIMS
CHU AMIENS
Bruno TRIBOUT
Abir PETIT
Facteurs de risque de MTEV lors Cancer
Chimiothérapie
Tamoxifène
Thalidomide
Cathéters veineux centraux malgré flushs héparine
Facteurs de croissance : GM-CSF
Stade du K : Stade IV (M+) > Stade II
masse tumorale, comorbidité
Comorbidités associées :
chirurgie, alitement, infectionLevine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136
Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49
Facteurs de risque de thromboses KT centraux (2)
Facteurs liés au cathéter
Structure chimique KT
Diamètre KT
Nombre de lumières
Position extrémité KT
Côté insertion
Technique d’insertion
Insertion préalable KT
Infection liée KT
Verso M, Agnelli G J Clin Oncol 2003;21:3665-3675
Prophylaxie TV liées KT centraux
Warfarine à faible dose
Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : warfarine faible dose
Essai prospectif, randomisé, ouvert
KT veineux central + chambre implantable : flush héparine, prélèvements sanguins
Warfarine 1mg/j débutée 3 j avant insertion 90 j : TP-INR modifié 4/42 9,5 %phlébographie Mb Sup J 90 si anorexie
Warfarine (n=42) Contrôle (n=40)
TVP phlébo J90 4/42 9,5 %9,5 % p < 0,001 15/40 37,5 %37,5 %
RRR : 75 %
RRAbsolu : RRAbsolu : 28 %28 % [9,7 - 44,5 %][9,7 - 44,5 %]
Nb patient Tt : Nb patient Tt : 3,6 3,6 [2,25 - 10,3][2,25 - 10,3]TVP sympto/TVP phlébo 4/4 10/15
Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428
Protocole (1) : prévention thrombose KT Protocole (1) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dose fixecentral par warfarine à faible dose fixe
Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mgWarfarine Coumadine® : comprimé à 2mg
Administration dose fixe de 1mg/j débutée 3 j avant pose KTAdministration dose fixe de 1mg/j débutée 3 j avant pose KT
pendant durée du KTpendant durée du KT
Surveillance TP/INRSurveillance TP/INR
- 1- 1èreère semaine : hypersensibilité warfarine semaine : hypersensibilité warfarine
- mensuelle- mensuelle
- si anorexie- si anorexie
Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428
Warfarine faible doseEssai prospectif, randomisé, double aveugle, contrôlé, multicentriqueKT central cancer 03/99 07/02Protocole : Warfarine 1mg/j
1ère administration ≤ 72h insertionarrêt si thrombopénie ≤ 20 000/mm3
TVP symptomatique 11/255 4% Délai survenue thrombose médiane 92j
Warfarine Contrôle
TVP symptomatique 6/130 4,6%4,6% NS 5/125 4,0%4,0%
Occlusion KT recours thrombolyse localeOcclusion KT recours thrombolyse locale 88 1111
Retrait KT pour dysfonctionRetrait KT pour dysfonction 44 88
Complication KT + TVP SymptomatiqueComplication KT + TVP Symptomatique 18/13018/130 13,8%13,8% NS 24/12524/125 19,2%19,2%
Hémorragies mineures et majeuresHémorragies mineures et majeures NS
Interruption du traitement pour thrombopénie ≤ 20 000/mm3 191/255 75%
Couban S ASH 2002
Prévention MTEV : Chimiothérapie K sein métastatique stade IV
Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugleWarfarine : 1 mg/j pour 6 semaines Levine MN Lancet 1994;343:886-889
puis ajustement dose INR : 1,3 - 1,9 pour durée chimiothérapie
Warfarine (n=152) Placebo (n=159)
KT veineux central 4 7Dose Warfarine 2,6 ± 1,2 mg/jINR 1,5 ± 0,3 aléatoiredurée exposition risque 199 ± 126 j 188 ± 137 j
MTEVTVP 0 6EP 1 1
symptomatique 1/152 0,7 %0,7 % p = 0,031 7/159 4,4%4,4% RRR : 85% RRAbsolu : 3,7%RRAbsolu : 3,7% [0 - 8,2 %][0 - 8,2 %]Nb patient Tt : Nb patient Tt : 27 27 [12 - 7797][12 - 7797]
Hémorragies majeures 1 NS 2
Survie 57% NS 63%
Protocole (2) : prévention thrombose KT Protocole (2) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dosecentral par warfarine à faible dose
Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mgWarfarine Coumadine® : comprimé à 2mg
Dés début chimiothérapieDés début chimiothérapie
Administration dose fixe de 1mg/j pendant 6 semainesAdministration dose fixe de 1mg/j pendant 6 semaines
maintien INR < 2maintien INR < 2 fréquence TP-INR : 2 semainesfréquence TP-INR : 2 semaines
Puis ajustement dose pour obtenir TP-INRPuis ajustement dose pour obtenir TP-INR
cible= 1,5cible= 1,5 intervalle [1,3 - 1,9] intervalle [1,3 - 1,9]
dose moyenne : 2,6 mg/jdose moyenne : 2,6 mg/j
fréquence TP-INR : 1 semainefréquence TP-INR : 1 semaine
Poursuite pendant durée de chimiothérapie Poursuite pendant durée de chimiothérapie
(6 cures mensuelles = 6 mois) fréquence TP-INR : chaque cure(6 cures mensuelles = 6 mois) fréquence TP-INR : chaque cureLevine MN Lancet 1994;343:886-889
Prophylaxie KT par Warfarine: enquête de pratiqueProphylaxie KT par Warfarine: enquête de pratique
Enquête rétrospective : Albuquerque USAEnquête rétrospective : Albuquerque USA
prophylaxie KT par Warfarine prophylaxie KT par Warfarine
03/1997 à 03/199803/1997 à 03/1998 4/394/39 10%10%
04/199804/1998 information aux médecinsinformation aux médecins
07/1998 à 12/199807/1998 à 12/1998 7/357/35 20%20% NSNS
03/9903/99 infirmière clinicienne prescrivant warfarine 1mg/jinfirmière clinicienne prescrivant warfarine 1mg/j
““protocole médecin-indépendantprotocole médecin-indépendant””
03/1999 à 12/199903/1999 à 12/1999 41/4341/43 95%95% p< 0,001p< 0,001
Confusion : QUI prescrit ? : Chirurgien implantant KT ou CancérologueConfusion : QUI prescrit ? : Chirurgien implantant KT ou Cancérologue
Oubli Oubli
Thrombose veineuse confirmée par phlébographieThrombose veineuse confirmée par phlébographie
avec Warfarine : avec Warfarine : 0/520/52 versusversus sans Warfarine : sans Warfarine : 4/65 (6%)4/65 (6%) p= 0,06p= 0,06Carr KM Carr KM J Clin Oncol J Clin Oncol 2000;18:3665-36672000;18:3665-3667
Interaction : Warfarine Interaction : Warfarine Fluorouracile FluorouracileEssai IEssai I : 07/99 : 07/99 08/01 08/0195 patients consécutifs INR 95 patients consécutifs INR métastases hépatiques : 43%métastases hépatiques : 43%Warfarine 1mg/j Warfarine 1mg/j 11èreère administration administration ≤ 24h insertion≤ 24h insertionChimiothérapie 5FU Chimiothérapie 5FU protocole protocoleINR INR 2 2 31/9531/95 33%33% 12/41 M+ hépatiques12/41 M+ hépatiques 29% 29% INR 2 ↔ 3INR 2 ↔ 3 66 6% 6%INR 3 ↔ 5INR 3 ↔ 5 1818 19%19%INR INR 5 5 77 7% 7%HémorragiesHémorragies 8/958/95 8% 8% 7/87/8 INR > 1,5INR > 1,5 [1,3 ↔ 8,8][1,3 ↔ 8,8]
épistaxis épistaxis 66hématuriehématurie 22
Aucun lien : métastases hépatiques Aucun lien : métastases hépatiques INR ou hémorragies INR ou hémorragies
Essai IIEssai II : 04/00 : 04/00 08/02 08/0250 patients INR 50 patients INR métastases hépatiques : 78%métastases hépatiques : 78%Chimiothérapie FOLFOX : FU + folinate + oxaliplatineChimiothérapie FOLFOX : FU + folinate + oxaliplatine
INR > 1,5INR > 1,5 25/5025/50 50%50% délai médian ↑ INR : 69j délai médian ↑ INR : 69j [14 – 160j][14 – 160j]INR 3 ↔ 6INR 3 ↔ 6 44 8% 8% délai résolution INR après arrêt warfarine : 48hdélai résolution INR après arrêt warfarine : 48hINR INR 6 6 44 8% 8%
Masci Masci J Clin OncolJ Clin Oncol 2003;21:736-739 2003;21:736-739 Magagnoli M Magagnoli M Ann OncolAnn Oncol 2003;14:959- 2003;14:959-960960
Prophylaxie TV liées KT centraux
Warfarine versus HBPM
KT central : Warfarine KT central : Warfarine versusversus Nadroparine Nadroparine
Essai prospectif, randomisé, ouvert, multicentriqueEssai prospectif, randomisé, ouvert, multicentrique
Nadroparine 2850 U/jNadroparine 2850 U/j Warfarine 1mg/jWarfarine 1mg/j
TVP phlébographiques 3 mois TVP phlébographiques 3 mois
6/216/21 28,6%28,6% NSNS 4/244/24 16,7%16,7%
Hémorragies majeuresHémorragies majeures NSNS
Mismetti P Mismetti P HaematologicaHaematologica 2003;88:67-73 2003;88:67-73
Prophylaxie TV liées KT centraux
HBPM
Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : HBPM
Essai prospectif, randomisé, ouvert
KT veineux central sous-clavier + chambre implantable : flush héparine 1/semaine
Daltéparine Fragmine® 2500 UI sc/j débutée 2h avant insertion 90 jphlébographie Mb Sup
Daltéparine (n=16) Contrôle (n=13)
TVP sous-clavière 1/16 6%6% p=0,002 8/13 62%62%RR : 6,75 [1,05 - 43,58]
RRRelatif : 90%
RRAbsolu :RRAbsolu : 55%55% [21 - 77%][21 - 77%]
Nb patient Tt : Nb patient Tt : 1,8 1,8 [1,3 - 4,7][1,3 - 4,7]
Hémorragies 0 0
Comité éthique : arrêt prématuré essai bénéfice observé
Monreal M Thromb Haemost 1996;75:251-253
KT central : Daltéparine (1)KT central : Daltéparine (1)
Essai phase III Essai phase III 08/99 08/99 01/01 01/01double-aveugle, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique double-aveugle, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique Cancers (leucémies exclues)Cancers (leucémies exclues) KT centralKT centralProtocoleProtocole : : Daltéparine 5000 UI/j Daltéparine 5000 UI/j versusversus placebo placebo
11èreère administration administration ≤ 5 jours insertion ≤ 5 jours insertion 16 semaines 16 semainesFlush HNF autorisésFlush HNF autorisés
Critères évaluationCritères évaluation : : - TEV symptomatique ou nécessitant Ttt anticoagulant ou thrombolytique- TEV symptomatique ou nécessitant Ttt anticoagulant ou thrombolytique
sauf thrombolyse localesauf thrombolyse locale- Retrait KT pour obstruction - Retrait KT pour obstruction HypothèseHypothèse : placebo 30% : placebo 30% HBPM 12% HBPM 12% perte : 15%perte : 15% n= 290 + 145n= 290 + 145Ttt AccompliTtt Accompli : 67% patients : 67% patients progression maladie ou effets autres Ttt progression maladie ou effets autres Ttt
Reichardt P Reichardt P ASCOASCO 2002 2002
KT central : Daltéparine (2)KT central : Daltéparine (2)
≤ ≤ 5 jours insertion 5 jours insertion 16 semaines 16 semaines
Ttt AccompliTtt Accompli : : 67%67% patients patients progression maladie ou effets autres Ttt progression maladie ou effets autres Ttt
Daltéparine 5000 UI/j Daltéparine 5000 UI/j PlaceboPlacebo
Critères évaluationCritères évaluation 11/29411/294 3,7%3,7% NSNS 5/145 5/145 3,4%3,4%TEV symptomatiqueTEV symptomatique
Retrait KT pour obstruction Retrait KT pour obstruction
HypothèseHypothèse 12% 12% ←← 30%30%
Hémorragies majeuresHémorragies majeures 2/2852/285 0,7%0,7% NSNS 2/1402/140 1,4%1,4%
Reichardt P Reichardt P ASCOASCO 2002 2002
Prophylaxie TV liées KT centraux
HNF flush
Héparines Héparines IV KT centraux : Bénéfice/Risque (1) IV KT centraux : Bénéfice/Risque (1)
Flush héparine NF :Flush héparine NF : 10 UI/ml10 UI/ml 100 UI/ml100 UI/ml 1000 UI/ml1000 UI/ml 5000 UI/ml5000 UI/ml
Quelle dose héparine NF ?Quelle dose héparine NF ?
Efficacité Efficacité versusversus Flush NaCl 9 °/Flush NaCl 9 °/°°°° ? ?
Voie administration héparines : IV KT ou Sc ?Voie administration héparines : IV KT ou Sc ?
caillot développement face externe du KT : caillot développement face externe du KT : manchonmanchon
anticoagulation du sang circulant autour du KT nécessaire anticoagulation du sang circulant autour du KT nécessaire
pour prophylaxie formation du caillot occluant extrémité KTpour prophylaxie formation du caillot occluant extrémité KT
Stephens LC Stephens LC Transfus SciTransfus Sci 1997;18:187-193 1997;18:187-193
Héparines Héparines IV KT centraux : Bénéfice/Risque (2) IV KT centraux : Bénéfice/Risque (2)
Innocuité des flushs ? Innocuité des flushs ? Complications Complications
heparin flush syndromeheparin flush syndrome
monitoring inadéquat, surdosage, hémorragiemonitoring inadéquat, surdosage, hémorragie
thrombopénie induite par héparine ± thrombosethrombopénie induite par héparine ± thrombose
incompatibilité médicamenteuse entre héparine et :incompatibilité médicamenteuse entre héparine et :
pénicilline G, méthicillinepénicilline G, méthicilline morphinemorphine
gentamicine, gentamicine,
vancomycinevancomycine
érythromycineérythromycine
tétracycline tétracycline
Stephens LC Stephens LC Transfus SciTransfus Sci 1997;18:187-193 1997;18:187-193
Recommandations pour prévention MTEV chez les patients cancéreux médicaux
Indication Prophylaxie
Cathéter veineux central 1) Warfarine 1mg/j
si échec
2) Fragmine® 2500 UI/j
Patient ambulatoire Warfarine faible dose
ATCD MTEV INR cible : 1,5 [1,3 - 1,9]
compression par masse pelvienne
chimiothérapie
Patient alité HNF ou HBPM
Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136
Occlusion de KT central
thrombolyse locale
Flush : Héparine Flush : Héparine versusversus Urokinase (3) Urokinase (3)
Essai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, multicentrique, phase IIIEssai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, multicentrique, phase III
07/97 07/97 12/98 12/98
KT tunnellisé ou chambre implantableKT tunnellisé ou chambre implantable
PatientsPatients : pédiatrie onco-hémato (médiane d’âge = 4,5 ans) : pédiatrie onco-hémato (médiane d’âge = 4,5 ans)
Flush 2x/moisFlush 2x/mois : Urokinase 5000U/ml : Urokinase 5000U/ml vsvs HNF 100 UI/ml HNF 100 UI/ml
11erer flush flush ≤ 7≤ 7èmeème jour après pose du KT jour après pose du KT
SuiviSuivi : médiane = 4,5 mois : médiane = 4,5 mois
Dillon Dillon J Clin OncolJ Clin Oncol 2004;22:2718-2723 2004;22:2718-2723
Flush : Héparine Flush : Héparine versusversus Urokinase (4) Urokinase (4)Flush 2x/moisFlush 2x/mois UrokinaseUrokinase 5000 U/ml 5000 U/ml HNFHNF 100 U/ml 100 U/ml
Suivi : 4,5 moisSuivi : 4,5 mois n= 284n= 284 n= 284n= 284
Occlusion KTOcclusion KT 23%23% p= 0,02p= 0,02 31%31%
Délai 1Délai 1èreère occlusion KT occlusion KT 1,7 1,7 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,003p= 0,003 2,8 2,8 ‰‰ KT-j KT-j
- chambre implantable- chambre implantable 1,23 1,23 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,03p= 0,03 2,2 2,2 ‰‰ KT-j KT-j
- KT tunnellisé- KT tunnellisé2,3 2,3 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,03p= 0,03 3,7 3,7 ‰‰ KT-j KT-j
Délai 1Délai 1èreère infection KT infection KT 1,6 1,6 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,05p= 0,05 2,2 2,2 ‰‰ KT-j KT-j
- chambre implantable - chambre implantable NSNS
- KT tunnellisé KT tunnellisé 2,6 2,6 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,04p= 0,04 3,9 3,9 ‰‰ KT-j KT-j
Chambre implantableChambre implantable KT tunnelliséKT tunnellisé
Occlusion et/ou infectionOcclusion et/ou infection 9%9% p < 0,001p < 0,001 23%23%
complications nécessitant retrait KTcomplications nécessitant retrait KT
Dillon Dillon J Clin OncolJ Clin Oncol 2004;22:2718-2723 2004;22:2718-2723
Occlusion KT : Urokinase Occlusion KT : Urokinase versusversus TPA TPA
KT dysfonctionnement + occlusion radiologiqueKT dysfonctionnement + occlusion radiologique
N= 50 cathétersN= 50 cathéters
ProtocoleProtocole : TPA 2 mg versus Urokinase 10 000 U : TPA 2 mg versus Urokinase 10 000 U
incubation 2h, 2incubation 2h, 2èmeème dose si nécessaire dose si nécessaire
TPA TPA UrokinaseUrokinase
Fonction restaurée KTFonction restaurée KT 25/2825/28 p= 0,013p= 0,013 13/2213/22
Disparition occlusion RxDisparition occlusion Rx 17/2817/28 p= 0,042p= 0,042 7/227/22
Disparition occlusion avec 1 doseDisparition occlusion avec 1 dose 13/2813/28 p= 0,036p= 0,036 4/224/22
Haire WD Haire WD Thromb HaemostThromb Haemost 1994;72:543-547 1994;72:543-547
Essai COOL 1 : efficacité TPA Essai COOL 1 : efficacité TPA versusversus placebo placebo Occlusion KT (1)Occlusion KT (1)
Essai phase III, double aveugle, multicentriqueEssai phase III, double aveugle, multicentriqueTypes de KTTypes de KT : : lumière simple ou multiplelumière simple ou multiple
insertion centrale ou périphérique insertion centrale ou périphérique avec valves, avec chambre, aphérèse avec valves, avec chambre, aphérèse
sauf hémodialysesauf hémodialyseDysfonctionnement KTDysfonctionnement KT
après période fonction normale après période fonction normale 48h 48hprélèvement sanguin impossible (3ml) prélèvement sanguin impossible (3ml) sans contrôle angiographiquesans contrôle angiographique
ProtocoleProtocole TPA 2mg, puis si nécessaire TPA 2mg, puis placeboTPA 2mg, puis si nécessaire TPA 2mg, puis placeboversusversus Placebo, puis si nécessaire TPA 2mg, puis TPA 2 mgPlacebo, puis si nécessaire TPA 2mg, puis TPA 2 mg
incubation de chaque dose pendant 2 hincubation de chaque dose pendant 2 hPonec D Ponec D J Vasc Interv RadiolJ Vasc Interv Radiol 2001;12:951-955 2001;12:951-955
Essai COOL 1 : efficacité TPA Essai COOL 1 : efficacité TPA versusversus placebo placebo Occlusion KT (2)Occlusion KT (2)
Population : 149 patientsPopulation : 149 patientsRestauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusionRestauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion11èreère dose dose
TPATPA PlaceboPlacebo
51/6951/69 74%74% p < 0,0001p < 0,0001 12/7012/70 17%17%
11èreère dose dose 2 2èmeème dose doseTPA, TPATPA, TPA Placebo, TPAPlacebo, TPA
62/6962/69 90%90% 54/7054/70 77%77%
11èreère dose dose 2 2èmeème dose dose 3 3èmeème dose doseTPA, TPA, placeboTPA, TPA, placebo Placebo, TPA, TPAPlacebo, TPA, TPA
90%90% 90%90%
Ponec D Ponec D J Vasc Interv RadiolJ Vasc Interv Radiol 2001;12:951-955 2001;12:951-955
Essai COOL 2 : tolérance TPA Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (1)Occlusion KT (1)
Essai ouvert, multicentrique, simple brasEssai ouvert, multicentrique, simple brasTypes de KTTypes de KT : : lumière simple ou multiplelumière simple ou multiple
insertion centrale ou périphérique insertion centrale ou périphérique avec valves, avec chambre, aphérèse avec valves, avec chambre, aphérèse
sauf hémodialysesauf hémodialyseDysfonctionnement KTDysfonctionnement KT
après période fonction normale après période fonction normale 48h 48hprélèvement sanguin impossible (3ml) prélèvement sanguin impossible (3ml) sans contrôle angiographiquesans contrôle angiographique
ProtocoleProtocole TPA 2mg, incubation pendant 2hTPA 2mg, incubation pendant 2h puis si nécessaire TPA 2mgpuis si nécessaire TPA 2mg
Deitcher SR Deitcher SR J Clin OncolJ Clin Oncol 2002;20:317-324 2002;20:317-324
Essai COOL 2 : tolérance TPA Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (2)Occlusion KT (2)
Tolérance Tolérance (n = 995 patients)(n = 995 patients)
Hémorragie intra-crânienne J5Hémorragie intra-crânienne J5 0/9950/995 0%0% [0,0 - 0,4%][0,0 - 0,4%]
Hémorragies majeures J5Hémorragies majeures J5 3/9953/995 0,3%0,3% [0,1 - 0,9%][0,1 - 0,9%]
Thrombo-embolie Art/Veineuse J5Thrombo-embolie Art/Veineuse J5 0/9950/995 0%0% [0,0 - 0,4%][0,0 - 0,4%]
Efficacité Efficacité (n = 995 patients)(n = 995 patients)Restauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusionRestauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion
1ère dose TPA1ère dose TPA 747/976747/976 76%76%2ème dose TPA2ème dose TPA 844/968844/968 87%87%
Réocclusion à J30Réocclusion à J30 26%26% Prophylaxie ???Prophylaxie ???
Deitcher SR Deitcher SR J Clin OncolJ Clin Oncol 2002;20:317-324 2002;20:317-324
Préparation du TPA 2mg : Occlusion de KT
Présentation TPAPrésentation TPA : lyophilisats 50mg et 100 mg : lyophilisats 50mg et 100 mg
ReconstitutionReconstitution avec H20 : 1mg/ 1 ml avec H20 : 1mg/ 1 ml
Conditionnement Conditionnement en seringue stérile de 10 ml en seringue stérile de 10 ml
contenant 2 ml de TPAcontenant 2 ml de TPA
StockageStockage - 20°C - 20°C
Stabilité du TPA reconstitué, congelé : au moins 6 moisStabilité du TPA reconstitué, congelé : au moins 6 mois
Deitcher SR Deitcher SR J Clin OncolJ Clin Oncol 2002;20:317-324 2002;20:317-324
Recommandations COMEDIMS
Prophylaxie primaire thrombose de KT : possible
Warfarine
HBPM si échec warfarine ou interaction (INR ↑)
Prophylaxie secondaire thrombose de KT : nécessaire
après occlusion de KT
Occlusion de KT : thrombolyse locale
urokinase < tPA
disparition programmée urokinase
Rôle des flush HNF ? : flush NaCl 9 ‰
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