Candidose invasive en réanimation
Arnaud Friggeri Réanimation Lyon-sud DU d’infectiologie 2015
Aucun lien d’intérêt
Soyons pragmatiques
Commençons par le plus intéressant: Conclusion et recommandations
• Ce n’est pas fréquent 7,5% de patients traités pour 2,5% d’infections prouvées Candidémie 10/1000 admissions Aspergillus 6,3/1000 admissions • C’est grave: Mortalité > 30% > 60% en cas de choc associé • Infection documentée:
Enlever les cathéters Contrôler la source Traiter vite Avec des échinocandines
Traitement probabiliste…Pour qui … Interaction antibiothérapie/sensibilité
Pré-Conclusion
Recommandations IDSA 2008
1. Avant identification de l’espèce : – soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j), – soit une échinocandine :
• caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j), • ou micafungine (100 mg/j), • ou anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j). A1
2. Une échinocandine est préférable : pour les infections modérées à sévères et chez les patients récemment exposés à un antifongique azolé.
A3
(Pappas, Clin Infect Dis 2009)
Diagnostic biologique
Prouver l’infection
Eliminer l’infection
Valeurs prédictives négatives ++++
Prélèvements profonds: - Biopsies - Liquide péritonéal
Mannanes / anti-mannanes
ß-D-glucane
Hémocultures
(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)
Bilan
ETO
Endocardite
Fond d’œil
Endophtalmie
Bactec Mycosis
Candidémie
Biopsie peau
Atteinte cutanée
Ablation KT
Infection de KT
(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)
Recommandations ESCMID 2011
Traitement probabiliste
Echinocandine 10 jours Anidulafungine Caspofungine Micafungine
(pas de choix préferentiel)
Fluconazole si souche S
(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)
Mécanismes d’action des traitements
Résumé du spectre des antifongiques
AMB FCZ VRZ CAS
Candida albicans S S S S
Candida tropicalis S S/SDD S S
Candida parapsilosis S S S S/?
Candida krusei S/I R S S
Candida glabrata S/I SDD/R S/? S
Candida lusitaniae S/R S S S
S : sensible – SDD : sensibilité dose-dépendante – I : intermédaire – R : résistant
Conférence de consensus SFAR/SRLF/SPILF 2004
“Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149)
VRZ (µg/ml)
0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 ≥ 8
≤ 0,12 1
1 1 1
4 1 4 6 1
8 2 15 21 16 2
16 1 1 8 20 2
32 1 1 8 2 1
≥ 64 1 3 2 3 14 10 FCZ
(µg/
ml)
(Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2007)
Un peu d’épidémiologie…
Fréquence Traitement Mortalité
Place des levures aux USA dans les sepsis sévères
(Martin, N Engl J Med 2003)
Infections en réanimation Europe
• 13793 patients dans 1265 réanimations en Europe un jour donné dont 51% étaient infectés (Epic 2)
(Vincent, JAMA 2009)
Sepsis sévère et choc septique
(Vincent, Crit Care Med 2006)
41,6%
38,4%
15,2%
Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation
Jaijakul Grim Andes León Tortorano Garnacho-Montero
CID JAC CID ICM Mycoses JAC
Réanimation 55% 54% 100% 50% APACHE II 18,9 14.9 ± 7.2 18,7 ± 6,1 IGS2 47 11
Mortalité 33,9% 31,4% 57% 46% 35,6%
Candida 203 446 1915 31 283 188
Albicans 40% 50% 44% 50% 60% 46%
Non-Alb. 53% 40% 56% 50% 40% 54%
Glabrata 21% 22% 11% 23% 13%
Parapsilosis 17% 13% 16% 13%
Tropicalis 10% 11% 18% 20% 8%
Réparition des expèces selon les dernières grandes études
Mai 2006 Avril 2008 38 réanimation de 27 hôpitaux italiens
Tortorano 2006-2008
Candida 318 Aspergillus 63 Candidémie 10/1000 6,31/1000
77% Patient chirurgical 15% à l’entrée Corticothérapie
ICU 100% IGS 2 47
Mortalité 46% 63% Chir 45% Med 54% Albicans 60% Non-Alb. 40%
Glabrata 16% Mortalité 60% Parapsilosis 13%
Tropicalis 8%
Au moment du diagnostic de candidémie Changement ou ablation de KTc : 76% Mortalité:
• KT laissé 65% • KT retiré ou changé 35% (p<0,001)
Associés à la candidose:
• Antibiothérapie à large spectre: 85% • Ventilation mécanique: 73% • KT central: 93%
Facteurs de risque de candidémie
Très nombreux facteurs décrits: – Neutropénie – Cathéter vasculaire central (nutrition
parentérale) – Colonisation préalable – Antibiothérapie antérieure – Chirurgie abdominale lourde – Insuffisance rénale – Corticothérapie ou anti-H2 – Gravité de la maladie – Durée de séjour en réanimation
(Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)
Candida score
• Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida
• Définition stricte des infections (pas d’infections urinaires ++)
• 4 FDR indépendants d’infection : – Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] – Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] – Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] – Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39]
(Leon, Crit Care Med 2006)
« Candida score »
• Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée:
Présence élément suivant Points Nutrition parentérale totale 1 point Colonisation multiple à Candida 1 point Sepsis sévère 2 points Chirurgie admission 1 point
Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74%
(Leon, Crit Care Med 2006)
Qui reçoit des antifungiques en absence de documentation ? Est-ce bénéfique ?
Etude multicentrique “1 jour” 2047 patients 169 unités de réanimation Traitement antifungique 154 (7.5%) patients
54 invasions fungiques prouvées 100 invasions non prouvées
Mortalité à J-28: 20% vs 19,2% HR 0,97 [0,61-1,52] p=0,88
• Fluconazole (60%) • Caspofungin (24%) • Voriconazole (8%) • Amphotericin B liposomale (5%)
Prouvé 54 Non
prouvé 100
Facteurs associés au traitement antifungique
Facteur Patient
Facteur Centre hospitalier
Groupe antifungiques
• Gravité • Chirurgie en urgence • Néoplasie • Colonisation à Candida • Sepsis severe
• <800 lits • Centre transplanteur
d’organe • Incidence annuelle de
candidémie élevée • Utilisation de
fluoroquinolone non contrôlée
• Sepsis non contrôlé documenté ou non sepsis
• Patients plus graves • Plus de sepsis • Plus de défaillances
d’organe
Score de propension:
• Ratio infirmière/lits • Réa adulte
• Hématologie • Admission médicale • Score de sévérité • Sexe masculin • Kt central avant le jour de l’étude • Ventilation invasive • Catécholamines
antifungiques - 1893 1626 1395 1149 926 800
+ 100 88 84 74 64 64
HR brut 0,9 [0,55-1,47] p=0,68 HR ajusté* 0,42 [0,17-1,01] p=0,053
Surv
ie
Antifungiques – Antifungiques +
*Stratification sur le candida score
1,83
2,18
1,57
1,49
0,54 0,26
0,39
0,01
2 1,5 1 0,5 0
Candida score 2 ou 3
Candida score 4 ou 5
Faveur traitement
Faveur pas de traitement
Candida score
Vivant sous TTT
Mort sous TTT HR brut HR ajusté
0 ou 1 N=1019
7 (100%)
0 (0%)
0 [0-∞] p=0,97
0 [0-∞] p=0,99
2 ou 3 N=664
34 (75,6%)
11 (24,4%)
0,99 [0,54-1,83] p=0,97
0,76 [0,26-2,18] p=0,61
4 ou 5 N=310
39 (81,3%)
9 (18,8%)
0,78 [0,39-1,57] p=0,49
0,09 [0,01-1,49] p=0,09
Mortalité
Nécessité d’un essai en réanimation sur l’utilisation des antifungiques • En cas d’absence de documentation • Basé sur : La gravité La colonisation
Diagnostic et suivi
Peut-on m’aider à cibler les patients bénéficiant d’un traitement antifungique ? Peut-on évaluer l’efficacité du traitement ?
Dosage du 1,3-ß-D-Glucane
• Glucanes: – Constituants majeurs du squelette pariétal des levures – Polysacharides constitués de
• D-glucoses liés en ß1-6 • Seul le 1-3-ß-D- glucane peut être détecté et représente
donc une aide au diagnostic de candidose invasive • Non spécifique
– Champignons filamenteux – Pneumocystis jirovecii
• Nombreux faux positifs
La sensibilité des hémocultures pour diagnostiquer une candidose est faible. Quelle est l’utilité de la PCR et du 1,3-b-D-glucan (BDG) , Étude réalisée sur des prélèvement collectés Candidose invasive : 55
• Candidémies: 17 • Candidose profonde: 33 • Les deux: 5
Contrôles : 73
• Candidose muqueuse + Colonisation:48
Candidose invasive
Candidémie Candidose profonde
Candidose intra-abdominale
N=55 N=22 N=38 N=34
PCR
Sensibilité 80% 59% 89% 88% Spécificité 70%
BDG (>80 pmol/ml)
Sensibilité 56% 68% 53% 56% Spécificité 73%
BDG (>60 pmol/ml)
Sensibilité 69% 81% 66% 65% Spécificité 63%
P value
PCR vs BDG 80 0,03 0,77 0,004 0,0015
PCR vs BDG 60 0,31 0,23 0,04 0,06
(1,3)-β-D-glucan (BG) – Biomarqueur de le candidose invasive – Pronostic ?
257 patients avec candidose invasive – Étude anidulafungine (Pfizer)
Exclusion: – Neutropénie chronique – Endophthalmie – Endocardite – Méningite, Ostéomyélite, or – with prosthetic devices as suspected sites of infection without – Pas d’ablation de matériel suspect dans les 24h
Candida 203 Albicans 81 40% Non-Albicans 108 53%
Glabrata 42 39%
Parapsilosis 32 30%
Tropicalis 21 19%
Autr
es Krusei 7
12 % Guilliermondi 3
Lusitaniae 2
Kefyr 1
Plusieurs 16 7%
Sang 170-84%
Tissu 30-15%
Les deux 3-1%
* *
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Cohorte totale (n=203) Fungémie (n=170)
(1,3
)-B-D
-Glu
can
pg/m
l * *
(1,3)-β-D-glucan
Se Spé VPP VPN
62% 61% 90% 22%
61% 62% 22% 90% BDG Initial <416 pg/ml 62% 58% 89% 21%
ROC de la valeur initiale du BG Prédiction de la réussite du traitement candidemia/candidose invasive/Infection de tissu
Prise en charge
Que dois-je faire si l’infection est prouvée
Le retard • à l’instauration d’un traitement antifungique efficace • au contrôle de la source de l’infection
sont les facteurs les plus importants associés à la mortalité des patients candidémiques en choc septique.
Kollef Choc+Délai Candida 224
APACHE II 24,8 28,7 Mortalité 63,5% Albicans 49,3% 55,5% Non-Alb. 50,7% 44,5
Glabrata 30% 22% Parapsilosis 15% 12%
Tropicalis 6% 7% Traitement<24h 99% 72% <0,001
Traitement<12h 45% 42% 0,676 Echinocandines 77% 49% <0,001
Source non contrôlée 1% 39% <0,001
N= 142 38 20 24
TTT <24h + + - - Source Contrôlée + - + -
90%
50%
Mor
talit
é
Vivants N=69
Morts N=114
20 h
10 h
Déla
i ent
re l’
appa
ritio
n du
cho
c et
l’i
nsta
urat
ion
du tr
aite
men
t 95%
5%
25%
75%
672 min 756 min
Traitement efficace dans les 24h du choc
Pas de traitement efficace dans les 24 h du choc
P < .001
Facteurs OR [95%CI] p M
orta
lité
Cancer+Métastases 6,01 [2,98–12,10] 0,010
Ins Card. classe 4 4,95 [2,53–9,68] 0,017
Apache score 1,37 [1,26-1,48] <0,001
Source non contrôlée 77,44 [21.52–278,38] <0,001
TTT retardé 33,75 [9,65-118,04] 0,005
Transfusion 6,49 [4,06–10,38] <0,001
Albumine (+1g/dl) 0,42 [0,30-0,59] 0,012
Inclusion • Hémoculture à Candida. • Catheter central
Le Retard à l’ablation du Catheter et à l’administration d’antifungiques est associé à une augmentation de la mortalité chez les patients candidémiques En cas de candidémies non associées au catheter, le management du catheter n’influence pas le pronostic
Garnacho-Montero Catheter
Candida 188 ICU 50%
APACHE II 11 Mortalité 36% Albicans 46% Non-Alb. 54%
Glabrata+ Kruzei 16%
121 67
41%
11%
25%
23%
Survivant N=121 (67%)
57% 24%
10%
Décès N=67 (36%)
9%
47%
15% 20%
18%
Ablation KT seule
AntiF + Ablation KT
Inadapté ni KT
ni AntiF
AntiF adaptés seuls Dans les 48h
48% 19% ABLATION de
CATHETER
Cohorte totale N=188
50 13
30 28
38 16
7 6
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Inadapté(KT+AntiF)
AntiF adaptés<48h
AntiF +Ablation KT
Ablation KT
39 8 28 25
29 8 6 5
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Inadapté(KT+AntiF)
AntiF adaptés<48h
AntiF +Ablation KT
Ablation KT
Cohorte totale N=188
Candidémie primaire N=148
Traitez vite il semble que c’est mieux…
Grim Candida 446
ICU 55% APACHE II 18,9 Mortalité 33,9% Albicans 50% Non-Alb. 40%
Glabrata 22% Parapsilosis 13%
Tropicalis 11%
32% 36% 34%
0%
10%
20%
30%
40%
≤72h (n=231) >72h (n=215) Total (n=446)
Mor
talit
é
32% 36%
34%
20%
30%
40%
≤72h (n=231) >72h (n=215) Total (n=446)
Mor
talit
é
Délai avant un traitement antifungique adapté: Mortalité
P=0,18 !
Délai avant un traitement antifungique adapté: Survie Ce
n’est pas possible !
Kumar CCM 2006
Morrell AAC 2005
Vers 72h…
Délai avant un traitement antifungique adapté: Survie
Groupe <72h 18 décès avant 24 h Dont 14 avec un ttt correct
Changement de groupe <72h vers >72h
P=0,18 P=0,001
CQFD
Facteurs HR [95%CI] p M
orta
lité
Âge 1.01 [1.00–1.02] 0,06
APACHE II 1.11 [1.08–1.13] <0,001 Cirrhose 2,15 [1,48-3,13] <0,001
VIH 2,03 [1.11–3,72] 0,02
Délai>72h 1.10 [0.80–1,52] 0,57
Surv
ie
Traitement précoce 0,4 [0,23-0,83] 0,012
Ablation de catheter 0,34 [0,16-0,70] 0,03
identified optimal therapy Essais randomisés comparant au moins 2 antifungiques 1915 patients issus de 7 essais Mortalité J30: 31.4% Succès du traitement: 67.4%.
Andes Candida 1915
ICU 56% APACHE II 14.9 ± 7.2 Mortalité 31,4% Albicans 44% Non-Alb. 56%
Glabrata 11% Parapsilosis 16%
Tropicalis 18%
Facteurs OR [95%CI] p M
orta
lité
Âge 1.01 [1.00–1.02] 0,02
APACHE II 1.11 [1.08–1.14] 0,0001
Immuno-suppresseurs 1.69 [1.18–2.44] 0,001
Candida tropicalis 1.64 [1.11–2.39] 0,01
Surv
ie Ablation KTc 0.50 [0.35–0.72] 0,0001
Échinocandines 0.65 [0.45–0.94] 0,02
Bonne posologie
n = 111 candidoses invasives en réanimation
Mortalité en fonction du nombre de facteurs de risque
(Labelle, Crit Care Med 2008)
Bonne molécule ?
• 433 candidémies • Facteurs indépendants de mortalité :
(Ortega, J Antimicrob Chemother 2010)
Paramètre OR ajusté IC95% p
Age (par année) 1,07 1,03-1,12 0,001
I Rénale C 8,27 2,17-31,5 0,002
MacCabe C 3,74 2,32-5,89 0,001
Etat de choc 6,54 2,21-19,4 0,001
Echinocandine 0,22 0,06-0,81 0,02
Pronostic et type de candida
2507 candidémies (Lortholary, Intensive Care Med 2014)
Adaptation du traitement • 213 patients en choc septique avec une candidémie
P<0,001
Facteurs de risques indépendants de survie hospitalière: Apache II bas Contrôle de la source Traitement antifongique adapté
(Bassetti, Intensive Care Med 2014)
En conclusion
Infection à Candida:
Rare 2,6% mais grave avec une Mortalité élevée Pas de test de dépistage efficace BDG, PCR… Scores ???? Gravité ????
Contrôle de la source rapide primordial • cathéters centraux +++
Traitement large et puissant: échinocandines (durée?)
Pas de monitorage de l’efficacité du traitement
Conclusions
Infections graves, avec une mortalité élevée et assez fréquentes en réanimation Nécessité d’un traitement précoce, adapté et à bonnes posologies L’intérêt du ß-D glucane n’est pas encore établi sauf pour éliminer une infection Candida albicans en France et en Europe reste en première position (hors hématologie) Enlever tous les cathéters Echinocandines sont à utiliser en réanimation pour le traitement probabiliste (tolérance++). Après identification du Candida: rétrocession au fluconazole si possible
Top Related