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CANCER DU REINCANCER DU REINCANCER DU REINCANCER DU REINet Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agés
Dr Ali YOUSSEFOncologue
CH St Quentin 25/01/2011
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Plan
I – Cancer de Rein…. en 2 mots
II - Cas clinique
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
III - Études cliniques
IV - Traitements disponibles
V - Effets secondaires
VI - Conclusion
25/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie
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Incidence
- > 8500 nouveaux cas par an en France
- 3 % des tumeurs malignes (augmente car vieillissement)
- Age moyen : 62 ans (25% ont plus de 75 ans)
- 2 à 3 fois plus souvent chez l'homme que la femme
- 10 à 40 % : métastatique d’emblée
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
- 10 à 40 % : métastatique d’emblée
- 10 à 30 % deviendront métastatiques (Malgré un traitement initial curatif)
- Délai moyen d’apparition des métastases est de 36 mois
- La survie spécifique à cinq ans, tous stades confondus, est de l’ordre de 60 % ( contre 10 % si d’emblée métastatiques)
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Microscope
• Carcinome à Cellules claires (tumeur de Grawitz)
• Chromophobe
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
• Chromophobe
• Tubulopapillaire
• Tumeur sarcomatoïde
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SIGNES RÉVÉLATEURS
• Hématurie 38%,
• douleurs 41%,
• amaigrissement 36 %,
• coliques néphrétiques, tumeur abdominale, atteinte
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
• coliques néphrétiques, tumeur abdominale, atteinte
de l'état général, métastase, syndrome paranéoplasique, insuffisance rénale ou anurie, HTA, polyglobulie, hypercalciurie….
• La triade classique "douleurs, hématurie, masse du flanc" est typique mais rare.
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Traitement
• Aucun traitement adjuvant (stade I, II, III) n'a fait la preuve de son efficacité :
- ni l'irradiation (de la loge de néphrectomie)
- ni la chimiothérapie
- ni l'immunothérapie
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
- ni l'immunothérapie
• Pour les stade IV : Les traitements locaux et les traitements systémiques.
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Cas clinique :
2006 : Madame B., 76 ans, hématurie macroscopique � tumeur suspecte du pôle inférieur du rein droit.
Veuve, vivant seule, bien entourée par ses 2 Veuve, vivant seule, bien entourée par ses 2 enfants, indépendante dans ses activités quotidiennes (OMS 0).
Discret surpoids, HTA (limite supérieur) sans traitement.
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Néphrectomie élargie. Carcinome à cellules claires de 8 cm, infiltrant la graisse rénale, associé à des emboles intravasculaires. Exérèse complète (vaisseaux du hile et les voies urinaires sont indemnes) : T3a N0 M0
Janvier 2008 : Multiples nodules pulmonaires Janvier 2008 : Multiples nodules pulmonaires infracentrimétriques et une masse située dans la loge de néphrectomie droite.
Dans un premier temps : Bon état général, asymptomatique avec stabilité des lésions, ne souhaite pas de traitement.
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Traitement,
Evolution et
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Evolution et
Proposition
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Traitement par cytokines
Nombre de sitesmétastatiques
= 1 > 1
IL2+IFN IL2+IFNIL2 ou IFN IL2 ou IFN
37.5% 5%23%14.5%
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PERCY QUATTRO
Survie globale
0.7
0.8
0.9
1
% S
urvi
val
MPA
IFN
IL2
14.9 months [11.7 - 19.2]
15.2 months [12.8 - 19.9]
15.3 months [13.3 - 20.0]
ASCO 2005
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Months from randomization
% S
urvi
val IL2
IFN + IL2
15.3 months [13.3 - 20.0]
16.8 months [14.0 - 18.9]
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Nouvelles Nouvelles
thérapeutiques thérapeutiques
Depuis 2006 :Depuis 2006 :Depuis 2006 :Depuis 2006 :Révolution dans la prise en Révolution dans la prise en
charge du cancer rénal charge du cancer rénal métastatiquemétastatique
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VHL complexdisrupted
Multiproteincomplex
Conséquences des anomalies moléculaires
dans le CR
HIF1-αααα, HIF2-ααααaccumulation
HIF HIF HIF
VHL protein
Mutantα-domain
ββββ-domain
Endothelial stabilisation
Autocrine growthstimulationAngiogenesis
Organ-specific metastasis
Bernards R. Nature 2003;425:247–8CXCR4 = chemokine receptor 4PDGF = platelet-derived growth factor
VEGF TGF-αPDGFCXCR4
HIF HIF HIF
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CRC: cibles thérapeutiques
VHL HIF= mTOR
TemsirolimusEverolimus
Bevacizumab
PDGFVEGF TGF-α
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82
VEGFR EGFRPDGFR
Raf
ErlotinibSorafenibSunitinib
AG-013736SorafenibSorafenib
s
mTOR = mammalian target of rapamycin
Raf
PDGFVEGF TGF-α
Cetuximab
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Etude Sunitinib première ligne
Critères d’éligibilités• Métastases• Carcinome à Cellules
claires
Sunitinib50mg PO
4 sem / 6
(n=375)
rand
omis
atio
n 1:
1
Réponse
Objective
= 37%
Motzer R, et al. NEJM 2007
claires• Pas de trt antérieur• ECOG PS 0 or 1
Objectif : SSP
IFN9MU x 3/ sem
(n=375)ra
ndom
isat
ion
1:1
Réponse Objective
= 9% p<0.000001
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PFS in 750 patients
1.0
PF
S p
roba
bilit
y
SunitinibMedian PFS = 11 months
IFN-ααααMedian PFS = 5 months
Survie sans progression
0 3 6 9 120
0.5
Hazard ratio = 0.415(95% CI:0.32–0.54)p<0.000001
Time (months)
PF
S p
roba
bilit
y
15
Motzer R, et al. NEJM 2007
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AVASTIN première ligne:
Phase III
IFN-α (9Μα (9Μα (9Μα (9Μux3/WK )))) + Bevacizumab (10mg/kg/2wk)
BO 17 705
IFN-α(9Μα(9Μα(9Μα(9Μu)))) +
Placebo
BO 17 705(n=638)
ASCO 2007Amélioration significative de la SSP
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Résultats
N RO Durée de la réponse(Mois)
SSP
Médiane(Mois)
SG
Médiane(Mois)
IFN-α 322 31 % 13 10.2 NAIFN-αBéva
322 31 % 13 10.2 NA
IFN-αPlacébo
327 13 %
P < 0001
11 5.4HR : 0.63P < 0.0001
19.8HR : 0.75P < 0.026 (ns)
Escudier B. et al. ASCO 2007, abstract 3
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Essai “TARGET”
Sorafenib400 mg bid
(1:1)
Placebo
Endpoints• Survie(alpha=0.0
4) • SSP
(alpha=0.01)
Randomisationn~905
• Après échec en première ligne
• ECOG PS 0 or 1
Escudier et al, NEJM 2007
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Pro
port
ion
of p
atie
nts
prog
ress
ion
free
0.75
1.00
Median PFS
Sorafenib = 5.5 months
Placebo = 2.8 months
Hazard ratio (S/P) = 0.51
Survie sans progression
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
Pro
port
ion
of p
atie
nts
prog
ress
ion
free
0
0.25
0.50
Time from randomization (months)
0 4 10 202 6 8 12 14 16 18
Censored observation
Placebo
Sorafenib
Escudier et al, NEJM 200725/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie
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Temsirolimus25mg i.v. weekly
(n=375)
IFN
labe
l ra
ndom
isat
ion
1:1
:1
ELIGIBILITY CRITERIA
• Advanced RCC• No prior systemic therapy • Karnofsky Performance
Status ≥60
626 patients with poor risk
Temsirolimus et Cancer du Rein
Hudes G, et al. ASCO 2006
Primary endpoint: OS
IFN18MU t.i.w.
(n=375)Ope
n-la
bel
rand
omis
atio
n 1:
1
Status ≥60• Measurable disease• Adequate bone marrow,
renal and hepatic function• Fasting cholesterol ≤350g/dL
• Triglycerides ≤400mg/dL• 3/6 poor risk features
Temsirolimus15mg i.v. weekly +
IFN 6MU t.i.w. (n=375)
i.v. = intravenous
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Survie globale avec Temsirolimus
Arm 2: Temsirolimus
Pro
babi
lity
of S
urvi
val
Parameter IFNArm 1
TEMSRArm 2
TEMSR + IFN Arm 3
n 207 209 210
survival 7.3 10.9 8.4
Comparisons Arm 2:Arm 1 Arm 3:Arm 1
Log-Rank p 0.0069 0.6912
Arm 3: IFN + Temsirolimus
Arm 2: Temsirolimus
Arm 1: IFN
Time from Randomization, Months
Pro
babi
lity
of S
urvi
val
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Everolimus « AFINITOR » (Inhibiteur de la voie m-TOR)
• Phase III, 2ème ligne après échec de Sutent ou Nexavar.
• 416 patients : Everolimus VS Placebo
• SSP : 4.9 VS 1.9 mois
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
• SSP : 4.9 VS 1.9 mois
• Diminution du risque de progression de 67% (p 0.0001)
• Après 10 mois de traitement : 25% des patients reste sans signes de progression
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Situation actuelle :
5 Molécules ont actuellement l’AMM dans le cancer
du rein métastatique
1. SUTENT : première et seconde ligne
2. NEXAVAR : seconde ligne2. NEXAVAR : seconde ligne
3. TORISEL: Première ligne (mauvais pronostic)
4. AVASTIN + IFN: AMM en première ligne
5. AFINITOR
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Dose et schéma
Sutent Nexavar
Avastin
Torisel
Dose 50 mg / jour
400 mg x 2 / j
10 mg/kg
25 mg
Afinitor
10 mg
jour x 2 / j mg/kg
Voie Po Po IV IV
Modalité 4 sem / 6
Continue / 2 semain
es
1/ sem
Po
Continue
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Suite cas clinique
Août 2008 : Augmentation de volume des différentes lésions. La patiente accepte le traitement (OMS 90%, Hb 11g) � Sutent.
Mars 2009 : fatigue � début Nexavar : Arrêt rapide (1 mois) car fatigue intense(1 mois) car fatigue intense
Avril 2009 : Reprise Sutent 37.5 mg / j en continu puis 4 semaines sur 6 puis arrêt définitif en décembre 2009 car asthénie intense, HTA, Aggravation de la fonction rénale et en fin refus de la patiente de poursuivre.
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Les études randomisées publiées permettent de proposer un schéma thérapeutique différent selon la classification
pronostique établie par Motzer et al. en 2002
Cinq facteurs de risque ont été identifiés :
1- indexde Karnofsky < 80% 2- taux de LDH > 1,5 fois la normale3- taux d’hémoglobine < la limite de la normale 4- Calcémie corrigée > 2,5 mmol/L 4- Calcémie corrigée > 2,5 mmol/L 5- délai entre le diagnostic initial et l’évolution actuelle < 1 an
3 groupes pronostiques :
- bon pronostic (aucun facteur)- intermédiaire (1 à 2 facteurs présents)- mauvais pronostic (≥ 3 facteurs)
La survie :
médiane est respectivement de 30 mois, 14 mois et 5 mois.
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Recommandations pour le traitement du cancer du rein à
cellules claires métastatique
Ali YOUSSEF CH ST QuentinMejean A. et al. Recommandations 2007. Prog Urol 2007;17:1101-1144. 25/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie
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• 10 mois d’abstention avec stabilité
• Octobre 2010 : Progression pulmonaire et PS < 80 � Torisel
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
80 � Torisel
• Arrêt au bout de 2 mois car forte altération de la fonction générale et rénale .
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Attitude standard et sujet âgé
L’âge médian dans ces études était de 60 ans
L’analyse en sous-groupe semble montrer que le bénéfice clinique est comparable pour les patients de moins de 65 ans et les plus âgés.âgés.
Les sujets âgés de plus de 70 ans, a fortiori de plus de 80 ans, ont rarement participé aux études cliniques testant les agents antiangiogéniques.
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La prescription de ces molécules
est rendue délicate avec l’âge :
1- Par les effets secondaires qu’ils induisent.
2 - Par la grande hétérogénéité de l’état de 2 - Par la grande hétérogénéité de l’état de santé des patients âgés :
- État général moins bon
- Comorbidités
- Multimédication (interaction)
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La perception :
• Espérance de vie limité et ES non acceptable
• D’autre accepte stoïquement
Ali YOUSSEF CH ST Quentin25/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie
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Principaux effets indésirables
- Hypertension artérielle
- Toxicité hématologique
- Toxicité digestive
- Perturbation du bilan lipidique
Ali YOUSSEF CH ST Quentin25/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie
- Perturbation du bilan lipidique
- Hémorragie
- Accidents thromboemboliques veineux
- Insuffisance cardiaque
- Problèmes cicatriciels
- Perforations gastro-intestinales
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L’asthénie
- Réduction des activités physiques
- Retentissement majeur sur l’indépendance
des patients, qui sont parfois isolés socialement
ou vivent loin des commerces
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Les troubles digestifs
Nausées, vomissements ou dysgueusie : Déshydratation et dénutrition
Diarrhées : Déshydratation et troublesDiarrhées : Déshydratation et troubles
hydroélectrolytiques, (sources de confusion,
Chutes)
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Les pathologies cardiaques et vasculaires
Augmentent avec l’âge
Elles peuvent d’emblée contre-indiquerElles peuvent d’emblée contre-indiquer
l’utilisation de ces agents
Parfois, elles sont méconnues ou sous estimées
Risque d’accidents cardiovasculaires
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La polymédication fréquente
• Peut être responsable d’accident iatrogénique
• Administrés par voie orale.
• Compliance des patients âgés
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Toxicité comparée
Toxicité Sutent Nexavar Avastin Torisel
Cutanée ++ +++ - +
Diarrhée + ++ - -
HTA ++ + + -
Fatigue +++ + - +
Stomatite ++ + - +
ThrombocytopénieNeutropénie
++++
--
--
++
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Principales toxicités
Toxicités Nexavar Sutent Avastin
Neutropénie 0 ++ +
Thrombopéni 0 ++ 0Thrombopénie
0 ++ 0
Anémie 0 + 0
Protéinurie 0 0 +
HypoPh + + 0
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Effets spécifique de chaque traitement :
• Immunothérapie mal supportée avec l’âge. Il est recommandé de ne pas l’utiliser après 75 ans.
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
• L’efficacité différente selon l’âge : réduction des doses, biodistribution, attitude différente des Oncologues
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Sunitinib et sujets âgés :
• 275 patients / 750 ont > 65 ans
• Même efficacité
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
• Même toxicité
• Relation directe entre pharmacocinétique et réponse clinique (Houk JCO 2007)
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Sorafinib
• Efficacité comparable
• Bien toléré mis à part une fatigue et une anémie plus importante chez les sujets âgés
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anémie plus importante chez les sujets âgés
• Réduction des doses plus fréquente 23% contre 11%
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Temsirolimus
• Bénéfice plus importante chez les < 65 ans (HR 0.67 VS 1.15)
• Par contre ES moins importante chez > 65 ans
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
• Par contre ES moins importante chez > 65 ans % IFN
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Bvacizumab + IFN
• Toxicité grade 3-4 est plus importante après 65 ans % IFN
• Efficacité identique
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
• Efficacité identique
• Si réduction des doses de l’IFN, il n’ y a pas d’impact négatif sur l’efficacité.
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Bevacizumab et HTA
• HTA : 20% des cas
• HTA pré existante : contrôler avant d’instituer le traitement
• Surveiller régulièrement la PA
• traitements anti-hypertenseurs usuels : IEC(les plus adaptés), diurétiques, inhibiteurs calciques
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Conclusion
• Les recommandations pour le traitement des CRM restent identiques à celui des patients plus jeunes
• Les nouvelles thérapeutiques ont été évaluées sans limitation d’âge dans les études de phases III (patients > 80 ans)
Ali YOUSSEF CH ST Quentin
(patients > 80 ans)
• A dose équivalente, pas de différence d’efficacité
• La diminution des doses est un peu plus fréquente
• Aucune adaptation des doses n’est recommandée en fonction de l’âge
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