Biothérapies/ImmunothérapieMaladiesauto-immunes/syndromesauto-inflammatoires
2020
Maladies autoimmunes
Facteurs environnementauxInfections
MédicamentsRayons UV
Substance inertes (silice…)
Facteurs génétiquesmultiples
Primitifs (CMH, Foxp3, Fas…) ou acquis
Physiopathologies desMaladiesAutoimmunes
- Défaillancedesmécanismesdetolérancecentraleetpériphérique(délétionclonale,anergisation,ignoranceimmune…)- Altérationdelaproductiondediversescytokines(BAFF,INF,déséquilibreTH1/TH2….),- ActivationpolyclonaleetintensedesB(BAFF…)- Défautderégulationdelaréponseimmunitaire(défautdesTreg,défautd’inhibitiondesfonctionsTetB,défautd’apoptose…),- Défautdeclairancedescorpsapoptotiques,AutoAg (mimétismemoléculaire,épitopecryptiquecitrullination,expositiond’antigènesséquestrés…)
RuptureTolérance
Plusieursverrousdesécurité
Maladiesautoimmunes
Spécifiquesd’organe:- Anémie hémolytique autoimmune- Thyroidite autoimmune- Diabète detype1- Myasthénie……
Nonspécifiquesd’organeousystémique
- Lupus…..
ExempleduLupusérythémateuxdisséminé
Femmes(90%),
Plusde100gènesdesusceptibilité.SignatureInterférondetype1(IFN1)
oestrogènes
Ultraviolets
Hétérogénéitédanslaphysiopathologieetdansl’expressiondelamaladie:
+++→difficultéspourlediagnostic(dità« scores »)difficultéspourévaluerlestraitements
Cytopéniesautoimmunes primitives,ouassociéesàd’autresmaladiesautoimmunes
àunsyndromelymphoprolifératif
(PolyarthriteRhumatoïde,SpondylarthriteAnkylosante,PsoriasisetArthritePsoriasique)
LupusSystémique
VascularitesàANCA
Polymyosite,syndromedesanti-synthétases
Cryoglobulinémies
MATT(micro-angiopathiethrombotique)
Scléroseenplaques,SyndromedeDévic
Syndromeshémophagocytaires
PrincipalesPathologies
Anti-inflammatoiresnonstéroidiens,
Selsd’or,D-Penicillamine,
Hydroxychloroquine,
Leflunomide,
Corticoïdes:peros,IV,topique,infiltrations,lavement,
Immunosuppresseurs:CyclophosphamideAzathioprineMycophenolatemofetilMethotrexate àdosesmodulatrices(7,5- 25mg/sem)Ciclosporine
ImmunoglobulinesIV
Armesthérapeutiques:Inflammation/Autoimmunité
ImmunoglobulinesIV:(IgG)àdosesimmuno-modulatrices(1g/kgJ1etJ2)
SaturationdesRFcγ surlesçphagocytairesAntiFcγR IIbAnti-idiotypeAnti-cytokinesModulationdusystèmeducomplément
Cytopéniesautoimmunes (PTI),GuillainBarré,Kawasaki,AllogreffedeCSH.
HorsAMM:Polymyosite,érythroblastopénie,dermatosesbulleusesautoimmunes,syndromecatastrophiquedesAPL,anti-FVIII,birdshotschorio-retinopathy,myasthéniesévère,Stiffman syndrome,syndromeshémophagocytaires
Armesthérapeutiques:Inflammation/AutoimmunitéBiothérapies
ÇcibleAutoAc
MφMφ
B
FcγRIIb
PerfIg IV
CytokineAuto-AcAutoréactif
Ig IV
IgIV
Anti-idiotypes(Ig IV)
ImmunoglobulinesIV:(IgG)àdosesimmuno-modulatrices
SaturationdesRFcγ surlesçphagocytairesAntiFcγR IIbAnti-idiotypeAnti-cytokinesModulationdusystèmeducomplément
Cytopéniesautoimmunes (PTI),GuillainBarré,Kawasaki,AllogreffedeCSH.
HorsAMM:Polymyosite,érythroblastopénie,dermatosesbulleusesautoimmunes,syndromecatastrophiquedesAPL,anti-FVIII,birdshotschorio-retinopathy,myasthéniesévère,Stiffman syndrome,syndromeshémophagocytaires
Armesthérapeutiques:Inflammation/AutoimmunitéBiothérapies
- Anticorpsmonoclonauxetdérivés
- Modulationdesvoiesdesignalisation:Inhibiteursdekinases…
- Biosimilaires
- Autogreffedecellulessoucheshématopoïétiques(CSH)
-Thérapiegénique
- Autres
Autresbiothérapies
Grandesavancéesmaiscoût+++
Biothérapiesciblées
T
B
CPA
Ciblesthérapeutiques
plasmocytes
T
CPA
CD40L
PDL1
PD1
CD80/CD86
CD28
CD40
CTLA4
CD4/CD8 TCRCD3
CMH
ICOS
ICOSLCD275
T
CPA
APRILBAFF
TACIBAFF-RBCMA
LFA3
CD2
Rappel:RégulationdelaréponseT
lorsdelacoopérationT-CPA
+-
LymphocyteB
BCR
FcγRIIb
CD22
+
T
B
CPA
- CytokinesIL1,IL6,IL12/IL23,IL17,TNF,INF
- Voiesdesignalisation
Moléculesd’adhésion(α4β7)
MoléculesdecostimulationCTLA4,Blys/APRIL,CD40L
Ciblesthérapeutiques
RécepteursCD20,CD22FcγRIIbComplément
C5
plasmocytes
T
CPA
Biomédicaments
Anticorpsmonoclonauxetdérivés
60-70%>90%100%%age humain
Anticorpsbipsécifiques
Autrestechnologies
Fynomers (dérivésdudomaineSH3deFyn)lientdesciblesaveclamêmeaffinitéetspécificitéquelesAc.Fusiongénétiquedefynomers (≈7kDa)àdesAc→productiond’Ac bi-specifiques
Nanoanticorps :domaineVHisolé:15kDa)
Anti-CD20
CD20
CSH
B mémoire
Plasmocyte
B (immature, transitionnel , mature) Pré-B
Pro-B
CD20
Tdt
Mµ/ΨLC
CD19
Rituximab :chimériqueOcrelizumab :mAb humaniséObinutuzumab:mAb humaniséEt…..
Rituximab (Mabthera)
PTI,AHAI,syndromed’EVAN’s
Polyarthriterhumatoïde
VasculariteàANCA:Wegener
PolyangéiteMicroscopique
Cryoglobulinémie detypeIIetIII
PTT(Rituximabetéchangesplamatiques)
SyndromedeDevic
SyndromeHyperIgG4
LEDavecatteinterénale
(SyndromesHémphagocytaires associésàEBV)
Indications?pastoujoursprévisibles
Rituximab : IV:1000mg1à2perfusionsà15jd’intervalle)Ss-cutané?
Mécanismesd’action:déplétionB(ADCC:NKetmacrophages;activationducomplément:CDC,apoptose),
downmodulationduBCR
Limites…: N’agitpassurlesplasmocytes→pb siautoACproduitspardesplasmocytesàlongueduréedevie(échecprimairedanscertainsPTI)
Rituximab:mécanismesd’action
Question:pourquoi Lymphopénieglobale(T…),neutropénie,LEMP,Pneumocystose?
réactivationHBV
Inhibiteursdecytokines
Acmonoclonauxdirigéscontrelescytokinesouleursrécepteurs
Anticorpsbispécifiques,Fynomers,Nanoanticorps
Protéinesdefusion(récepteur-Fc)
Protéinesrecombinantes
TNFα,IL1,IL6,IL7…..
EndehorsdelaPRetdelaMaladiedeWegener(anti-TNFα)intéressentpeulesmaladiesautoimmunes
(Psoriasis,rhumatismepsoriasique,spondylarthropathie,MICI,syndromesAutoinflammatoires…..)
Inhibiteursdel’IL6etMaladiedeHorton/PPRetLupus?
Anti- BAFFetanti-IFN(considérésàpart)
Anti-INFα :
- Rontazilumab(phaseII):décevant
- Sifalimumab(phaseII):efficacitémodeste
Anti-INF-R1(α, β, ε, κ, ω)
- Anifrolumab IV(300-1000mg/4sem)vsplacebo+Prednisone(Plaquénil,MTX,Azathioprine,microphénolate/mofétil)PhaseII(AtteintesSNCetrénalesévères)EfficacesifortesignatureIFN
InhibiteursdesInterférons
Lupussystémique
SyndromeHémophagocytaire
Antit-IFNγ ?
CD40L
PDL1
PD1
CD80/CD86
CD28
CD40
CTLA4
CD4/CD8 TCRCD3
CMH
ICOS
ICOSLCD275
T
CPA
APRILBAFF
TACIBAFF-RBCMA
LFA3
CD2
RégulationdelaréponseT
lorsdelacoopérationT-CPA
+-
Abatacept (Orencia).FusionFcγ 1avecdomaine extracellulaire deCTLA-4.
CTLA4
CTLA4-IgMécanismesd’action
Inhibel’interactionCD80-86/CD28
Actionsurlesçdendritiques
InductiondeIndoleamine 2,3-dioxygénase(IDO)→dégradationdutryptophane
→inhibitionetapoptosedeslymphocytesT
Interactionavecmacrophages:
→TGF-β→app deTregTeffecteurs
→productiondeNO
Polyarthriterhumatoïde
CD28
Anti-CD28 (TGN1412)effetssecondairessévères:défaillancemultiviscérale,décès.
« oragecytokinique ».
Fab antagonistedeCD28(FR104.Jansen)
CD40L
PDL1
PD1
CD80/CD86
CD28
CD40
CTLA4
CD4/CD8 TCRCD3
CMH
ICOS
ICOSLCD275
T
CPA
APRILBAFF
TACIBAFF-RBCMA
LFA3
CD2
RégulationdelaréponseT
lorsdelacoopérationT-CPA
+-
BAFF/BLyS
BAFF/BLyS (Chr13)etAPRIL(50%d’homologieavecBAFF).Agissententrimères
Action:MaturationetsurviedeslymphocytesB,différenciationenplasmocytesAbsentsurlesBmémoires
mAb anti-BlyS :Belimumab (Benlysta )etLY2127399(anti-BLySmembranaireetsoluble)
Peptibody : fusionFc/peptidereconnaissantBLySouTACI
BAFF-Rsolubles(Briobacept):FusionFc etdomaineextracellulairedeBAFF-R
TACIsoluble(Ataticept):FusionFcetdomaineextracellulairedeTACI
BAFF/BLyS
1/Lupus:manifestationscutanées,articulaires
FormessévèresmalcontrôléesparlestraitementsconventionnelsHypocomplémentémie,tauxélevésd’anti-ADN
Atteinterénale?Atteinteneurologique?
IVJ0,J15puis1/moisEfficacitémodestedurable(plusieursannées?)
2/Sjögren?
Belimumab:↘lymphocyteB
N.B.Polyarthriterhumatoïde:inefficace
Natalizumab= anti-α4β1etα4β7. mAb humanisé. ½vie11-14j.300mgIV/4sem.
α4β7
TYSABRINatalizumab= anti-α4β1etα4β7. mAb humanisé.½vie11-14j.300mgIV/4sem ;
Crohn si échec d’infliximab. Seul ou en association à Infliximab (FDA mais pas encore UE)
SEP :
Faut au - 1 poussée dans les 12 derniers mois sous trait bien conduit par IFN-β
et ≥ 9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM
et ≥ 1 lésion rehaussée sous Gadolinium.
Parfois SEP récurrente sévère et d’évolution rapide.
Echec si pas de réponse à 6 mois.
Effets secondaires modérés et sévères. Malaises, nausées, urticaire, frissons, hypotension, bouffées vaso-motrices, anaphylaxie
Infections : Dont tuberculose, Infections opportunistes parfois fatales (VZV, HSV, cryptosporidies).
LEMP (JC virus) sans lymphopénie. SI association à un autre immunosuppresseur, si JC virus +, si durée > 24 mois? Attention si troubles cognitifs, conv….
IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) à l’arrêt du traitement (dans les 6 mois).Afflux massif de cellules immunitaires.
Plasmaphérèse, immuno-adsorption, corticoïdes
Infiltration perivasc /CD4 et CD20 ; Infiltration du parenchyme /T CD8+, microglieDépôt IgG et « C
CascadesdeSignalisation
Inhibiteurs
deSyk,Lyn
deRas/MAPKinase,
deBtk
DelavoieNF-κB….
HémopathiesmalignesTumeurssolides
STAT5
Survie
bcl-XL,a1
P
P
P
Cycle cellulaire
Cyclined1,d2,d3JAK2JAK2
Noyau
Transcriptiondesgènescibles
deSTAT5STAT5PP
STAT5P
STAT5
P
Autrespim-1,cd25,osm,igf-1LMCetautressyndromesmyéloprolifératifs,LA(B,T,
NK),LNH,Mastocytose,≠Ksolides(Sein,ORL…)
EPO,TPO,IL2,IL7
VoieJak/Stat
p85
Btk
ERK
CrkL Shp-2
HckSTAT5P
InhibiteursdeJAK
TOFACITINIB(XELJANZ):PR(+MTX),Psoriasis/Rhumatismepsoriasique(+MTX)RCHmodéré
BARICITINIB(OLUMIANT):PR
Inhibiteursduprotéasome
ClivageparProtéasome seraitimpliquédanslaphyisiopathologie decertainesmaladiesautoimmunes
(présentationd’Agparexemple):
Bortezomib
c-Cbl
Ub
Evaluationencoursdanscertainesmaladiesautoimmunes
Inhibiteurdelaphosphodiestérase 4(PDE4)
APREMILAST(OTEZLA):
PsoriasisRhumatismepsoriasique
Biothérapiesdansletraitementdediversescytopénies
associéesauxmaladiesautoimmunes
PTIAHAIEvans
Cytopéniesautoimmunes
PDN,Ig IVSplénectomie
Rituximab =alternativeàsplénectomie
mAb anti-Fcγ-RAntiSykFcϒRIIb solublemAb anti-DmAb anti-CD44Ab(Bivatuzimab)
AntiCD154AntiBlyS (BAFF)?CTLA4Ig
Perspectives
Thérapiescibléesetmaladiesautoimmunes etsystémiquesProblèmeducoût
ExempleduPTI
Splénectomie:5kε
AgonistesdurécepteurdelaTPO:30à60kε/an
Microangiopathie Thrombotique(MAT)
SHU-Typique-Atypique
PTT-DéficitcongénitalenADAMTS13- Déficitacquis
C3
C3a C3b
C5
C3b
C3d
Eculizumab(Soliris)
SHUatypiqueHPN
Complément
Caplacizumab :Fab humaniséanti-facteurdeVonWillebrand (domaineA1)
Prévientintéraction plaquettes/Multimères vW
10mg/jensous-cutanée+échangesplasmatiques
PTTacquis
↓nbre d’échangesplasmatiques↓duréedelathrombopénieMais↑risquehémorragiqueRechuteàl’arrêt→fauttraitimmunosuppresseur
DéficitacquisenADAMTS13
Syndromehémophagocytaire
Fièvre,hépatosplénomégalie,anémie+++(isoléeoudanslecadred’unebioupancytopénie),altérationsdelabiologiehépatique,fibrinogèneNou↓,↑TG,↑ferritinémie.
Altérationdelacytotoxicité
Formesprimaires:perforine,rab27,Munc13-14,Munc18-3,syntaxine 11XLP(SAP,X-IAP),Lyst (Chediak-Higashi)
Formessecondaires:infections+++EBV,CMV,Adénovirus,parvovirus,VIH,leishmaniose,mycobactéries,brucellose,salmonellose,bartonellose….
LNH,MaladiedeHodgkin,
Lupus,autresmaladiesautoimmunes surtoutsousimmunosuppresseurs
Corticoïdes,VP16,IgIVSplénectomie
Anti-CD20sichargeviraleEBVouHHV8élevéeAnti-interférongammaAnti-IL6?
RIP2
InhibiteurdeRIP2:malinfl etauto-immunes:Crohn,asthme,PR
Hétérogénéitédesmaladies
PolymorphismeFcγR
Cinétiqued’élimination
Apparitiond’anticorpsanti-mAb:risque↓siassociationàMTX
Jouersurlaglycosylation
Causeséchecs
Nepasoublierlesexplorationspré-thérapeutiquesLerisqueinfectieuxfréquent++Lescontre-indicationsfréquentes:infectionsévolutives,Grossesses,gestechirurgical
Troismessagesconcernantlesbiothérapies(ACmonoclonaux++)
Traitementsnonsansrisque
Coût
Perspectivesd’avenir
CARTCells
LAL-B,LNH-B….
Autoimmunité:- CARTcells anti-lymphocytesB- CARTreg:activéeenreconnaissantAgsurlacellulecible
- L'administrationoraled'unantigènepeutentraînerunetolérancepériphérique- Rôlesimportantsdel’IL4etdesTreg.Cellulesdendritiques(PD1/PDL1)
TCR CD3
X
Modification d’un acide aminé
¡RéponseT
PertedelaRéponseT
ToléranceT
• Altérationpeptidique
ToléranceOrale
Toléranceorale
Identificationdel’auto-antigènepuislespeptidesciblesdansunepathologieauto-immunedonnée
Lesadministrerparvoieorale
chezsujetsàrisque
ouayantdéjàdéveloppéunemaladieauto-immune
↑Treg:IL2sous-cutanéàfaibledose
Rétablirl’équilibreTh1/Th2
↑IL6,INFγ TNFα,IL12,IL17
↓IL4,IL13,IL10,TGF-β
Injectiond’unparasite(Helminthe?)
ConformémentàlaThéorieHygiéniste
P28-GST
Th1
Th2
ManipulationduMicrobiote
Autogreffedecellulessouches
But: administrerunedoselétaled’unimmunosuppresseur
Soitnettement>auxposologiesusuelles
RecueilcellulesCD34+
Réinjectionaupatient
Autogreffecellulessoucheshématopoïétiques
Cytopéniesautoimmunes
PTI
AHAI
Syndromed’Evans
Lupussystémique
Sclérodermiesystémique
SEP
MaladiedeCrohn
Vascularites,myasthénie,polymyosite,polyarthriterhumatoïde
Formesréfractairesdediversesmaladieauto-immunes
Transplantationd’organe
Rein: lupus,maladiedeWegener…..
Foie: cholangite auto-immuneprimitive(cirrhosebiliaireprimitive)
Coeur
Poumonoucœur/poumon:HTAP,fibrosepulmonaire
CRISPR/CAS
Réparationd’ungènedéfecteux
Dupiumab:Anti-IL4Ra(chaînecommuneauRdel’IL4etdel‘IL13)
Lupusérythémateuxdisséminé
Corticoïdes,
Hydroxychloroquine (Plaquénil)
Cyclophosphamide(Endoxan)
Aziathioprine (Imurel)
Methotrexate
MicophénolateMofétil (Cellcept)
Anti-TNF :non
Rituximab : LEDavecatteinterénale
Anti-INFα :
- Rontazilumab(phaseII):décevant
- Sifalimumab(phaseII):efficacitémodeste
Belimumab (Benlysta):anti-BAFF
Anti-INF-R1(α, β, ε, κ, ω)
- Anifrolumab IV(300-1000mg/4sem)vsplacebo+Prednisone(Plaquénil,MTX,Azathioprine,microphénolate/mofétil)PhaseII(AtteintesSNCetrénalesévères)EfficacesifortesignatureIFN
Lupusérythmateuxdiséminé
PDNCyclophosphamide:IV0,6g/m2J1,J15,J30
puis0,7g/m2/3semainesjusqu’àRC(engénéral6cyclesen3mois)(oup.o.2mg/kg/j)
RelaisparAziathioprine 2mg/kg/j(mêmeefficacitéqueCyclophosphamide):≥18-24mois
ouMéthotrexate25mg/semaine.RCmaintenuedans80%descas.Maisrechutedans50%descasàl’arrêt.
ouMicrophénolateMofétil.
Ig IV:2g/kg/mois(depréférencesur4j,surtoutsiatteinterénale).
Echangesplasmatiques:glomérulonéphriteextracapillaire.
Trimetroprime-sulfaméthoxazole
Rituximab +++
Anti-TNFα :Etanercept :Non.Infliximabouimais<RituximabAdalimumabépargnecortisonique
MaladiedeWegener
Sclérodermie
Anti-centromère,anti-Scl70(anti-topoisomérase I),anti-RNApolyméraseIII.<ou>3ans
Prednsisone (<15mg/j)dansformesprécoces(<3ans)
HTA,Raynaud/ulcérationsdigitales,RGO,gastroparésie,pseudo-occlusionintestinale
HTAP
Criserénale:HTA,protéinurieInsuffisancerénaleSchizocytes,↑LDH,↓↓Haptoglobine,↓Hb,↑réticulocytes
Dépistage
IECàpetitesdoses
Atteintecutanéediffuse:
Anti-R cannabinoïdes
Atteintepulmonaire:
PDN<15mg/jMicrophénolate/MofétilCyclophosphamideIVsiFgraved’embléeRituximabAnti-fibrosantTocilizumab(anti-IL6R)siatteintecutanéeetpulmonaire(àévaluer)
Transplantationcardiaque
Transplantationpulmonaire
Transplantationcœur/poumons
Auto-greffe decellulessoucheshématopoïétiques
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