NouveauxAntibiotiquesPrCChidiac
christian.chidiac@univ-lyon1.frServicedesMaladiesInfectieusesetTropicales
HôpitaldelaCroixRousse
Luttercontrel’antibiorésistance
JOURNEEREGIONALEDESREFERENTSENANTIBIOTHERAPIEAUSEINDES
ÉTABLISSEMENTSDESANTÉ
1
FidaxomicineBédaquilineCeftarolineDalbavancineTédizolideOritavancineTémocilline(notFDA-approved)Ceftolozane-tazobactamCeftazidime-avibactam
2012-17
DiaT Ferryd’après:ClinInfec Dis2011;52:S397-S428
Number ofnewentity systemic antibiotics approved bytheUSFDAperfive-year period
2
TémocillineNégaban®
3
Qu’est-cequelaTémocilline ?
• Pénicillinedérivéedelaticarcilline,bactéricide• Spectreétroit:
• ActifsurlaplupartdesbactériesàGramnégatif:• Enterobacteriaceae :
• E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella,Shigella, …
• Non-fermentaires:• Burkholderia cepacia,• SAUF: P.aeruginosa,Stenotrophomonas,Acinetobacter (Rnaturelle)
• Autres:Neisseria,Haemophilus,Pasteurella• InactifsurlesbactériesàGrampositifetlesbactériesanaérobies
• Stabilitévis-à-visdesbêta-lactamases(groupe6-a-methoxy)• Classique,BLSE,AmpC and± KPC• Hydrolyséparlesmétallo-β-lactamases (ex:NDM-1)
4Négaban RCPANSMmisàjourle:23/12/2014
Témocilline :DonnéesPK/PD« limites »;forteliaisonauxprotéinesetCMIélevées
5
Serum concentrations(totalandfree)oftemocillin inpatientsreceiving temocillin.Upper panel:patientsreceived 2gevery12h(discontinuous administration)with samples taken after thefirstadministration(0–12h)and1hbefore andafter theninth administration(95–108h).Lower panel:patientsreceived aloading doseof2gfollowed byaCIatarateof4gper24
h(CI).Allvaluesaremeans+SD (n.6foreach treatment group).
DeJonghRJAC2008;61:382
2gx2/J 4genperfusioncontinu/j
Temocillin useinEngland inInfectionsCaused byExtendedSpectrumand/orDepressed AmpC Betalactamase-ProducingEnterobacteriaceae
• Étuderétrospective• SixcentresUK• Critèresd’inclusion:
• Traitementpartémocilline ≥3jpourUI,bactériémie,HAP,jan2008– Nov 2010
• Etpathogèneisoléetidentifié• Infectionurinaire:42• Bactériémie:42• PN:8
6Balakrishnan JAntimicrob Chemother 2011;66:2628-31
UTI BSI HAP Total
Clinical curea
ESBL/DAmpC - 6/7(86%)
15/18(83%) 4/5(80%)
25/30(83%)
ESBL/DAmpC + 26/28(93%) 19/23(83%) 2/2(100%)
47/73(89%)
Totalb 38/42(90%) 35/42(83%) 6/8(75%)
79/92 (86%)
Microbiological Curea
ESBL/DAmpC - 6/7(86%)
9/11(82%)
4/5(80%)
19/23(83%)
ESBL/DAmpC + 23/27(85%) 18/22(82%) nodata 41/49(84%)
Totalb 34/39(87%) 28/34(82%) 4/6(67%)
66/79(84%)
a:ESBL/dAmpC-positivevs ESBL/dAmpC-negative infected pts:NS
b:numbers include patientsinfected with strains ofundefined ESBL/dAmpC status
Clinical andmicrobiological efficacies stratified byESBL/dAmpC statusandtypeofinfection
Témocilline :AMMenFrance(parReconnaissanceMutuelle)
• NEGABAN1gpoudrepoursolutioninjectableestindiqué,chezlesadultesetchezlesenfants,pourletraitementdesinfectionssuivantes:
• Voiesurinairescompliquées(incluantlespyélonéphrites);• Voiesrespiratoiresbasses,desbactériémiesetdesinfectionsdesplaies.
• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens.
• Posologie• Adultes(ycomprislespersonnesâgées):1à2gparjour,àrépartiren2administrations.Cetteposologiepeutêtredoubléeencasd'infectionssévères.
• Populationpédiatrique:25à50mgparkgparjour,àrépartiren2administrations,avecunmaximumde4g/jour.
7
Témocilline :Enrésumé
• PénicillinecibléeversEnterobacteriaceae• PasdepressionsurlesGram+,anaérobies,nonfermentaires• ActivitésurB.cepacia (mucoviscidose)• Stabilitévisàvisdenombreusesb-lactamasesycomprislesBLSE;activitévis-à-visdelaplupartdesbactériesàGramnégatifmulti-résistantes
• Intérêt:politiqued’épargnedescarbapénèmes• Faiblepressionécologique,faibleprévalencedeC.difficileetunimpactlimitésurlafloreintestinale
• Bientoléré,aucunmonitoringnécessaire• Dosageoptimalde2gBDparinjectionIV/IMouperfusionIV• 2g/8h:infectionssévèresderéanimation?
8
Mise à jour
Témocilline :RCP
9
Témocilline :Propositions
• Infectionsurinairesgraves, tellesquelespyélonéphritesaiguesetlesprostatitesaigues,lorsqueuneentérobactériesMDRestsuspectée :
• ColonisationurinaireouinfectionurinaireàEBLSEdansles6moisprécédents• Antibiothérapieparpénicilline+inhibiteurdebétalactamase,C2G,C3GouFQdansles6moisprécédents
• Voyagerécentenzoned’endémieEBLSE• Hospitalisationdansles3moisprécédents• Vieenétablissementdelongséjour,• Enépargnedescarbapénèmes
• Pneumoniesderéanimation? :• DocumentéesàEBLSE,• Sensiblesàlatémocilline,• Enépargnedescarbapénèmes,
• Suravisinfectiologique spécialisé
10
TédizolidSivextro®
11
Sivextro®
• AMM• Sivextro estindiqué• Dansletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous
• Chezlesadultes.• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens
• Phosphatedetédizolide =prodrogue dutédizolide
• Familledesoxazolidinones• Cemédicamentfaitl’objetd’unesurveillancesupplémentairequipermettral’identificationrapidedenouvellesinformationsrelativesàlasécurité.
• Lesprofessionnelsdelasantédéclarenttouteffetindésirablesuspecté.
• ActifprincipalementcontrelesbactériesàGrampositif.
• Bactériostatiqueinvitrocontrelesentérocoques,lesstaphylocoquesetlesstreptocoques
12
Sivextro®:danslesIcPTM
• Essaisrandomisésendoubleaveugledenon-infériorité• tedizolid 200mgOD6joursvslinezolid 600mgBID10jours• ESTABLISH-1(oral):667ptsetESTABLISH-2(IVpuisoral):666pts
ESTABLISH1 ESTABLISH2
Moranetal.LID2014,Prokocimer etal.JAMA2013 13
Sivextro®:EnRésumé
• Tedizolide 6jnoninférieuràlinézolide 10j• Mêmeprofildetoxicitéchezl’homme?• Meilleuretolérancechezl’animal?• Aucunptn’areçuplusde8jdetédizolide• Questions?:
• Toxicitéhématologique• Toxiciténeurologique• Interactionsmédicamenteuses• InhibiteurMAO
14
Sivextro®:AvisHASetTransparence
• Lapertinencecliniquedecesrésultatsestdiscutableetleurtransposabilité estlimitéedanslesinfectionscutanéessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes relevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedesglycopeptides (telquelavancomycine)oudesoxazolidones (telquelelinézolide).
• Lapopulationcomporteessentiellementdesinfectionspeugraves• LesgermesétaientessentiellementdesbactériesàGrampositifaérobies(99%),avec>80%destaphylocoque
• Encasd’infectionsduesàSARM(42%dansl’étude112et27%dansl’étude113),lesuccèscliniqueaétémoinsfavorableavecletédizolide qu’aveclelinézolide
• Encasd’infectionsduesàdesStaphylocoquesavecCMIàlavancomycine>1μg/mL (seulement12sujetsdanslegroupetédizolide et11sujetsdanslegroupelinézolide danslesdeuxétudes),laréponseaétéégalementmoinsfavorableavecletédizolide
15
Sivextro®:AvisHASetTransparence
• Servicemédicalrendu :importantdansletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous(IBAPTM)
• uniquementchezlespatientsadultesayantdesinfectionssansnotiondegravité,• pourlesquellesuneétiologiestaphylococciqueestprouvéeoususpectée(infectionssuppuratives)• etquelarésistanceàlaméticilline estprouvéeoufortementsuspectée.
• Avisfavorableàl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdanslesindicationsetauxposologiesdel’AMM
• AméliorationduServiceMédicalRendu:• Endépitdelasimplificationduschémad’administrationparrapportaulinézolide,comptetenu:
• deladocumentationinsuffisantedel’efficacitécliniqueetdelatolérancedesonprofild’activitéinvitro,d’efficacitéetdetolérancecomparableàceluidulinézolide ;
• etanslesinfectionscutanéessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes,• Letédizolide n’apportepasd’améliorationduservicemédicalrendu(ASMRV) parrapportaulinézolidedanslapriseenchargedesIBAPTMchezlesadultes.
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Sivextro®:Perspectives
• Avantages:• AvantagemicrobiologiquesurlessouchesdeSARMlinézolide-R• Absencederésistancecroisée• Avantagepotentielentermedetolérance(nondémontréencliniquehumaine)• Uneadministrationparjour
• Propositions:• Infectionsostéoarticulairescomplexes• Documentées à SARM• Aveccontre indicationauxglycopeptides• En alternativeaulinézolide• Suravis en réunion deconcertationpluridisciplinaire
17
CeftobiproleMabélio®
18
Ceftobiprole
• Céphalosporineavecactivitéinvitro démontréesurlesSARM• Spectre:
• BactériesGram-positif• Staphylococcusaureus dontlessouchesrésistantesàlaméticilline,• Streptococcus spp,• Streptococcuspneumoniae dontlessouchesPRPceftriaxone-R)
• BactériesGram-négatif:• Escherichiacoli,Klebsiella pneumoniae,Pseudomonasaeruginosa,Haemophilus influenzae,Haemophilus parainfluenzae)nonsécrétantes debêta-lactamases àspectreétendu).
• Pasd’activitésurlesbactériesGram-négativesproductricesdebêta-lactamases àspectreétendu(BLSE).
19
AMMCeftobiprole
• MABELIOestindiquédansletraitementdesinfectionssuivanteschezl’adulte:• Pneumoniesnosocomiales(PN)àl’exclusiondespneumoniesacquisessousventilationmécanique(PAVM);
• Pneumoniescommunautaires(PC).
• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens.
20
Ceftobiprole :EtudePhaseIIIPneumoniesNosocomiales
Noninférioritédémontréesurlecritèredejugementprincipal :
21
Ceftobiprole :AnalyseenSousGroupe
Noninférioriténondémontréedanslesous-groupedepatientsavecunePAVM(37,7%versus55,9%).
22
Ceftobiprole :Limites
• Leseffectifsconsidérésparsoucheidentifiéesonttropfaiblespourpermettreuneinterprétationrobustedesrésultatsentermesdesuccèscliniqueetmicrobiologique,enparticulierpour
• leSARM,• lestreptocoque• lePseudomonasaeruginosa
23
Ceftobiprole :PlacedanslaStratégieThérapeutique
• Pneumoniesnosocomialesàl’exclusiondespneumoniesacquisessousventilationmécanique,
• Placedifficileàpréciserdufaitdeladocumentationinsuffisantedesonefficacitéclinique.
• Danslesindicationsdel’AMM,àréserverauxpatients• requérantuntraitementparvoieintra-veineuse,• encasd’infectionsàbactériesmulti-résistantes(Staphylococcusaureusméti-R,Streptococcuspneumoniaepéni-R)sensiblesauceftobiprole
• lorsqu’iln’existeaucunealternativethérapeutique• oulorsquelesautresalternativesthérapeutiquesnepeuventêtreutilisées.
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Ceftobiprole :Perspectives
• Patients• Requérant untraitement parvoie intraveineuse,• En cas d’infections à bactéries multi-résistantes sensibles auceftobiprole• Lorsqu’il n’existe aucune alternativethérapeutique ou lorsque lesautres alternativesthérapeutiques nepeuvent être utilisées :
• Dans lespneumonies nosocomiales,en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser lesglycopeptideset/ou lelinézolide,età l’exception desPAVM.
• Dans d’autres infectionsà SARM,en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser lesglycopeptides,comme :
• lesinfectionsostéo articulaires complexesdocumentées,• lesbactériémies à SARM• lesEI à SARM• lesméningites à SARM?
• Chezlesmucoviscidosiques co-infectés BGNetSARM,greffés ou en attente degreffe (co-infectionPseudomonas etSARM).
25
Ceftolozane/TazobactamZerbaxa®
26
Zerbaxa®:InfectionscompliquéesdesVoiesUrinairesASPECT-cUTI
27
• ASPECT-cUTI :• étude randomisée,multice,trique,doubleinsu,double
aveugle,denon-infériorité (margedenoninfériorité10%)
• Critère principal:• Compositemicrobiologique etguérison clinique5–9jours aprèstraitement
n (%)PatientCharacteristics
C/T(n =398)
Levofloxacin(n =402)
Age,y,mean[SD] 49.1[19.7] 48.1[20.2]
Gender
Male 105(26.4) 103(25.6)
Primary diagnosis
Pyelonephritis 328(82.4) 328(81.6)
cLUTI 70(17.6) 74(18.4)
Antibiotics14dayspriortofirstdose*
14(3.5) 6(1.5)
Urinarycatheteratbaseline#
11(2.8) 10(2.5)
Bacteremia 29(7.3) 33(8.2)
Diabetes 42(10.6) 40(10.0)
Hypertension 125(31.4) 119(29.6)
1,083patientsavec
cUTI
Randomisation(1:1)
C/T1.5gIVq8h
Lévofloxacine750mgIV/j
Wagenlehner FMetal.Lancet2015;385:1949–1956.
Zerbaxa®:ASPECT-cUTI.EfficacitéCritèrePrincipal
28
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Primaryendpoint(mMITT)
Secondaryendpoint(ME)
Secondaryendpoint
(mMITT)
Secondaryendpoint(ME)
Patie
nts(%)
ZERBAXA Levofloxacin
Compositemicrobiologicandclinicalcurerates
Microbiologiceradicationrates
8.5(95%CI:2.3to14.6)
8.0(95%CI:2.0to14.0)
8.3(95%CI:2.4to14.1)
76.983.3 80.4
86.2
68.475.4 72.1
77.6
8.6(95%CI:2.9to14.3)
Ceftolozane/tazobactam :
• Non-infériorité démontrée vslévofloxacine
surlecritère principalclinique
• Statistiquement noninférieur autraitement
parlévofloxacine (dosé élevée etdurée
prolongée)surlecritère principaletles
critères
• Chezlespatientsprésentant descUTI,
incluant lespyélonephrites
Wagenlehner FMetal.Lancet2015;385:1949–1956.
Zerbaxa®:ASPECT-cUTI.EfficacitéSousGroupe
29
Supériorité deC/Tversuslévofloxacine (scorecompositeetguérisonclinique)chezlespatientsavecuropathogènelevofloxacine-Rou avecESBLe
aESBL producersinclude:Escherichiacoli,Klebsiella pneumoniae,Proteusmirabilis,Enterobactercloacae,Enterobacteraerogenes,andSerratia marcescens.ASPECT-cUTI =AssessmentoftheSafetyProfileandEfficacyofCeftolozane/Tazobactam-complicatedurinarytractinfection;CI=confidenceinterval;ESBL=extended-spectrumβ-lactamase.
62,3
90,2
35,1
73,7
0
20
40
60
80
100
Compositecure Clinicalcure
ZERBAXA Levofloxacin
Patie
ntsw
ithcure(%
)
60.0
90.0
39,3
76,8
0
20
40
60
80
100
Composite cure Clinical cure
ZERBAXA Levofloxacin
Patie
ntsw
ithcure(%
)
Levofloxacin-resistantpathogensESBL-producingpathogensa
95%CI:9.2to42.9
95%CI:7.2to33.2
95%CI:3.1to22.9
95%CI:2.6to30.2
Wagenlehner FMetal.Lancet2015;385:1949–1956.
Zerbaxa®:ASPECT-cIAI
30
• ASPECT-cIAI:• Étude randomisée,multicetrique,doubleinsu,denon-
infériorité (margedenoninfériroté 10%)
• Critère principal:• Guérison clinique 24–32jours aprèsinitiationdutraitement
n (%) Patient BaselineCharacteristics
C/T+ Metronidazole(n =389)
Meropenem(n =417)
Sex,male 218(56.0) 248(59.5)Age inyears,mean[SD]
50.8[18.3] 50.4[16.9]
Age≥75years 46(11.8) 37(8.9)APACHEIIscore*,mean[SD]
6.2[4.2] 6.0[4.1]
Peritonitis 337(86.6) 340(81.5)Localizedcomplicatedappendicitis
115(29.6) 142(34.1)
Originofcurrentinfection# in>10%Appendix 179(46.0) 205(49.2)Biliary-cholecystitis 73(18.8) 69(16.5)Colon 56(14.4) 62(14.9)Stomach/duodenum 40(10.3) 39(9.4)
* Data missing in one patient; # Investigator could choose > 1 site, totals are not mutually exclusive.
993patientsaveccIAI
Randomisation(1:1)
C/T1.5gIVq8h+métronidazole500mgIVq8h
Méropénème1gIVq8h
Solomkin Jetal.Clin InfectDis2015;60:1462–1471
Zerbaxa®:ASPECT-cIAI
31
C/T plusmétronidazolevsméropénème :
• NoninférioritédémontréesurlecritèreprincipalàlavisiteTOC(populationMITT):différence:−4.2%,IC95%−8.91%à0.54%
• Noninférioritédémontrée:• Populationmicrobiologiquementévaluable(ME)
différence:−1.0;95%CI:−4.52à2.59• Populationcliniquementévaluable(CE):0.1%;95%
CI:– 3.30%à3.55%• Enintentiondetraiter(ITT):–2.6%;95%CI:–7.08%à
1.87%)àlavisiteTOC
0102030405060708090100
Primaryendpoint(MITT)
Secondaryendpoint(ME)
Secondaryendpoint(CE)
Secondaryendpoint(ITT)
Patie
nts(n%
)
ZERBAXA+metronidazole Meropenem
n=323/389
n=364/417
n=259/275
n=304/321 NRNR NRNR
–4.2(95%CI:–8.91to0.54) –2.6(95%CI:
–7.08to1.87)
83.0
94.2 94.1
83.687.3
94.7 94.0
86.2
–1.0(95%CI:–4.52to2.59)
0.1(95%CI:–3.30to3.55)
Solomkin Jetal.Clin InfectDis2015;60:1462–1471
Zerbaxa®:HAS&AvisdelaCommissiondelaTransparence
Infectionsurinairescompliquéesetpyélonéphrites• Pertinencecliniquedesrésultatsdiscutable
• Transposabilité estlimitéedanslesinfectionsurinairessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes carseules12,8% desbactériesétaientdesentérobactériesàBLSE(dont10,4%d’E.coli).
• Absenced’appréciationdelagravitédel’infection
• Faibleproportiond’hémoculturespositives(7%).
• Lévofloxacine :comparateursuboptimal• Prévalencedelarésistanceauxquinolonesparmilesespèces
bactériennesresponsablesdel’infection
• LimitationimportantedeladémonstrationdubénéficedeZERBAXA.
Infectionsintra-abdominalescompliquées• Pertinencecliniquelimitée
• Transposabilité desrésultatslimitéedanslesinfectionsintra-abdominalessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantesrelevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedescarbapénèmes.
• Lesinfectionstraitéesétaientessentiellementdesinfectionspeugraves:
• appendicitesperforéesoudesabcèspéri-appendiculaire,• dont70,1%n’étaientpascompliqués ;
• Réponseplusfaibleavecceftolozane/tazobactam vsméropénème chezlespatientsayantunscoreAPACHE≥10etchezlespatientsâgésdeplusde65ans.
• NoninférioritédeZERBAXAvsméropénème nondémontréeencasd’infectionsduesàdesbactériesàGrampositif.Dansuncontexted’infectionsnosocomiales,lesinfectionsintra-abdominalescompliquéesàentérocoquessontfréquentesetnaturellementrésistantesauxC3G.
32http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf
Zerbaxa®:HAS&AvisdelaCommissiondelaTransparence
• ServiceMédicalrendu• LaCommissionconsidèrequeleservicemédicalrenduparZERBAXAestimportantdanslesindicationsdel’AMM.
• LaCommissiondonneunavisfavorableàl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdanslesindicationsetauxposologiesdel’AMM.
• AméliorationduServiceMédicalRendu• LaCommissionconsidèrequeZERBAXAn’apportepas d’améliorationduservicemédicalrendu(ASMRV)danslapriseencharge.
• LaCommissionsouhaitelamiseenplaced’uneétudedesuivipermettantdedécrirelesconditionsd’utilisationdeZERBAXAenvieréelle.
33http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf
Zerbaxa® :Intérêt
• Infectionsurinairescompliquées(ycomprislespyélonéphrites)duesàdesbactériesmultirésistantes relevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedescarbapénèmes,documentées àEBLSEouàPseudomonasaeruginosa sensibles.
• Infectionsintra-abdominalescompliquées,documentées àEBLSEouPseudomonasaeruginosa sensibles.
• AutresindicationspotentielleshorsAMM :• Infectionsàbactériesmultirésistantes documentées(EBLSEouàPseudomonasaeruginosasensibles), relevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedescarbapénèmes,suravisspécialisé :
• Pneumoniesnosocomiales,• IOAcomplexessuravisdelaRCP,• Dermo-épidermite nécrosantesévère
34
Cetazidime/AvibactamZavicefta®
35
Zavicefta®:Ceftazidime/Avibactam
Présentation
• Ampoule:
• 2gceftazidime+500mgavibactam
• AMM:24juin2014
• Avisdetransparence?
• ATUnominative
Indications• Infectionsintra-abdominalescompliquées• Infectionsdesvoiesurinairescompliquées,dontlespyélonéphrites
• Pneumoniesnosocomiales,dontlespneumoniesacquisessousventilationmécanique
• Zavicefta estégalementindiquédansletraitementdesinfectionsduesàdesbactériesaérobiesàGramnégatifchezdespatientsadultespourquilesoptionsthérapeutiquessontlimitées
• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens.
36
Zavicefta®:DonnéesComplémentaires
• Efficacitéclinique• Nonétablievis-à-visdesbactériespathogènessuivantesquisontpertinentesauregarddesindicationsapprouvées,
• Mêmesicesbactériesdevraientêtresensiblesinvitroenl’absencedemécanismederésistanceacquis.
• Bactéries à Gramnégatif• Citrobacter koseri• Enterobacteraerogenes• Morganella morganii• Proteusvulgaris• Providenciarettgeri• Serratia marcescens
• Espècesnonsensiblesinvitroàceftazidime/avibactam :
• Staphylococcus aureus• MSSA• MRSA
• Anaerobies• Enterococcusspp• Stenotrophomonas maltophilia• Acinetobacterspp
37D’aprèsRCP:http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004027/WC500210234.pdf
Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)
• Objectif delaphaseIII:• Démontrer lanon-inferiorité (margede12.5%)deCAZ-AVI+métronidazole vsméropénème• Guérison clinique à lavisite de“TestofCure”(TOC),aumoins 14japrèsladernièreadministration
• Démontrer l’efficacité deCAZ-AVIchezlesPtsporteurs desouches CAZ-R
38
EOT (end-of-treatment)24 h après la dernière perfusion IV
Méropénème1000 mg, 30 min IV infusion, q8h
Ceftazidime-avibactam(2000–500 mg, perfusion IV 2 h)
+ métronidazole(500 mg, perfusion IV 60 min)
q8hPatients hospitalisés âgés≥18 ans avec cIAI nécessitant une
hospitalisation (5–14 jours)
Randomisation 1:1
LFU(late follow-up)
42–49 joursaprès randomisation
28–35 joursaprès randomisation
MargeNI12,5%(puissancepourmargedeNIselon FDA)
TOC(test-of-cure)
Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)
39
Parameter CAZ-AVI+MTZ(n=520) MER(n=523)
Age,years,mean(SD) 49.8(17.5) 50.3(18.3)Gender,male,n(%) 326(62.7) 332(63.5)Renalstatus– moderateimpairment(CrCL>30–≤50 mL/min) 41(7.9) 43(8.2)
APACHEIIscore,n(%)≤10 437(84.0) 434(83.0)>10–≤30 78(15.0) 80(15.3)>30 1(0.2) 0
Primarydiagnosis,n(%)Cholecystitis 87(16.7) 77(14.7)Diverticulardisease 35(6.7) 52(9.9)Appendicealperforationorperiappendiceal abscess 218(41.9) 213(40.7)Acutegastricandduodenalperforations 96(18.5) 99(18.9)Traumaticperforations 9(1.7) 8(1.5)Secondaryperitonitis 36(6.9) 33(6.3)Intra-abdominalabscess 39(7.5) 41(7.8)
Singleabscess 32(6.2) 35(6.7)Multipleabscess 7(1.3) 6(1.1)
cIAInotconfirmedatsurgery 0 0Bacteraemia,n(%) 22(4.2) 14(2.7)
Diseasecharacteristics(mMITTpopulation) n=413 n=410Ceftazidime-resistant,n(%) 47(11.4) 64(15.6)
Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133
• Noninfériorité deCeftazidime-avibactamversusméropénème dans toutes lespopulationsanalysées à lavisite TOC• Lalimite inférieure desICs95%pourlescritères secondaires à lavisite EOTsont numériquelment supérieures à –10%
Population n
Guérison cliniquen/N (%)Difference,%(IC95%)CAZ-AVI
+MTZ MER
MITT(EMAco-primaryanalysispopulation)
1043 429/520(82.5) 444/523(84.9) –2.4(–6.90,2.10)
CEatTOC(EMAco-primaryanalysispopulation)
826 376/410(91.7) 385/416(92.5) –0.8(–4.61,2.89)
mMITT(FDAprimaryanalysispopulation)
823 337/413(81.6) 349/410(85.1) –3.5(–8.64,1.58)
-30 -20 -10 0 10%differencetaux guérison clinique (95%CI)
Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)
Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133 40
Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)
41Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133
CAZ-AVI+MTZ(n=413)
MER(n=410) Comparisonbetweengroups
Pathogen nClinicalcure
n(%) nClinicalcure
n (%)Difference,%
(95%CI)
Allceftazidime-resistant 47 39(83.0) 64 55(85.9) –3.0(–17.89,10.60)
Allceftazidime-susceptible 289 237(82.0) 292 256(87.7) –5.7(–11.57,0.17)
RéponsecliniquepathogènesCAZ-R(populationmITT)
CAZ-AVI+métronidazole =guérison clinique similaire auméropénème dans lesinfectionsà BGNCAZSetR
InfectionsUrinaires
42
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)
• Deux études identiques,doubleinsu,doubleaveugle,randomisées,multicentriques,en groupeparallèles,comparant efficacité etsafetydeceftazidime-avibactamversus doripenem
• Analysepoolée detoutes lesdonnées desdeux études (RECAPTURE1&2)
Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
EOT(Endoftreatment)within24
hrs lastIVinfusion
Doripénème(500mgq8h)
Ceftazidime-avibactam(2000mgCAZ+500mgAVI)q8h
Patientshospitalisés âgés≥18 ans,aveccUTIou pyélonéphrite
aigue
(5–10jours dett IV†)
Randomisation 1:1
TOC(Testofcure)
LFU(Latefollow-up)
45–52 jours aprèsrandomisation
21-25jours aprèsrandomisation
†Traitement possiblement prolongé jusqu’à 14jours si bactériémie
43
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)
Critèreprincipal• FDAco-primaryendpoints
• Proportiondepatientsavecrésolution dessymptômes†(ou retourà l’état basal)à lavisite deJ5(basé surquestionnairepatient)
• Proportiondepatientsavecréponse microbiologiquefavorable ETrésolution dessymptômes (ou retouràl’état basal)à lavisite TOCdans lapopulationmMITT
• EMAprimaryendpoint• Proportiondepatientsavecréponse microbiologique
favorable par-patient(éradication)à lavisite TOCdanslapopulationmMITT
• Margedenoninfériorité spécifiée parlesponsorde–12.5%.Margedenon-infériorité requise parlaFDA:–10%
†Résolution dessymptômes spécifiques d’UTI,à l’exception deladouleur duflanc,avecrésolution ou amélioration deladouleur duflancdel’état initialà lavisite deJ5
Critèressecondaires• Réponse microbiologique parpatientauxvisites
EOT(IV)etLFU• Réponse microbiologique parpatientetpar
pathogèn auxvisites TOCetLFUchezlespatientsavec≥1pathogène nonsensibleà laceftazidimeouseulement sensibleà laceftazidimeà l’état initial.
• Guérison clinique selon l’investigateur auxvisitesEOT(IV),TOCetLFU
• Guérison clinique maintenue à lavisite LFU• Sécurité utilisationparsurveillancedesEIs
44Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
Patientsrandomisésn=1033
CAZ-AVIn=516
Doripénème n=517
Population“safety”n=511(5n’ont pasreçu dett)
PopulationmMITT n=393
Population“safety”n=509(8n’ont pasreçu dett)
PopulationmMITT n=417
Visite TOCvisitn=490Étude finalisée n=473
Sortied’étude n=43(décisionpatientn=12,nonéligibilité
n=1,perdudevue n=20,autreraison=10)
Visite TOCn=492Étude finalisée n=476
Sortied’étude n=41(decisionpatientn=12),nonéligibilitén=6,perdudevue n=20,autre
raison3)
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)DesignRECAPTURE
Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378 45
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)CaractéristiquesdesPatients(mMITT)
46Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
CAZ-AVI(n=393)
Doripenem(n=417)
Age,years,mean(SD) 51.4(20.2) 53.3(18.6)Gender,male,n(%) 121(30.8) 124(29.7)Bodymassindexkg/m2,mean(SD) 26.2(5.9) 26.3(5.6)Renalstatus,n(%)
Normalrenalfunction/mildimpairment(CrCL >50 mL/min) 350(89.1) 379(90.9)Moderateimpairment(CrCL >31to≤50 mL/min) 42(10.7) 35(8.4)Severeimpairment(CrCL <31 mL/min) 1(0.3) 3(0.7)
Whitebloodcellcount,109/mL,median(range) 8.5(3.3,27.8) 7.9(3.1,35.4)Bacteraemia,n(%) 38(9.7) 33(7.9)Diagnosis,n(%)
cUTIwithoutpyelonephritis 106(27.0) 121(29.0)Pyelonephritis 287(73.0) 296(71.0)
With≥1complicatingfactor 41(10.4) 39(9.4)MeetingsymptomcriteriaforcUTI 33(8.4) 31(7.4)
Baselinepathogeninurine,n(%)†Enterobacteriaceae 376(95.7) 396(95.0)
Escherichiacoli 292(74.3) 306(73.4)Klebsiellapneumoniae 44(11.2) 56(13.4)Proteusmirabilis 17(4.3) 13(3.1)
OtherGram-negativebacteria 18(4.6) 21(5.0)Pseudomonasaeruginosa 18(4.6) 20(4.8)
Priorsystemicantibioticuse,n(%) 28(7.1) 27(6.5)
19,6%despathogènes nonsensibles à laceftazidime
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)EfficacitéCritèrePrincipalmMITT
47Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
Patients, N (%)CAZ-AVI(n=393)
Doripenem(n=417)
Difference, %(95% CI)
FDA co-primary endpointsPatient-assessed symptomatic resolution at Day 5 276 (70.2) 276 (66.2) 4.0 (– 2.39, 10.42)Combined patient-assessed symptomatic resolution and favourable per-patient microbiological response at TOC 280 (71.2) 269 (64.5) 6.7 (0.30, 13.12)
Per-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)
Patient-reported symptomatic resolution at TOC 332 (84.5) 360 (86.3) – 1.9 (– 6.78, 3.02)EMA primary endpointPer-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)
Non-infériorité démontrée selon lecritère principalcompositeFDA,etsuperiorité démontrée selon lecritère principalEMA
Non-inferiority si la limite inférieure de l’IC 95% à la visite TOC est supérieuire à –12.5%. La marge d’infériorité de la FDA : limite inférieire de l’IC95%% supérieure à –10.0%.
REPROVE:Etudedephase3chezdespatientsavecunepneumopathienosocomiale
TorresAetal.ECCMID2017ViennaOS0603. 23
• REPROVE(NCT01808092):Etudeprospective,multicentrique,internationale,randomisée,endouble-aveugle,double-placebo,dePhase3,évaluantl’efficacitéetlasécuritéduceftazidime-avibactam comparéauméropénème
• Critèredejugementprincipal:Tauxdeguérisoncliniqueàlavisited’évaluation(TOC)danslespopulationscMITT etCEpopulations
Hospitalisedpatientsaged≥18 yearswithNP,† includingVAPDiagnosisbasedon:● clinicalassessment(newworsening
infiltrateonchestX-raywithin48hofrandomisation),and
● ≥2respiratorysignsofpneumonia‡
Meropenem1000mgby30-minIVinfusionq8h
Ceftazidime-avibactam2000–500mgby2-hIVinfusionq8h
TOC FPFU21–25days
afterrandomisation
1:1randomisationEOT
(within 24hoflastIVinfusion)
28–32daysafter
randomisation
12.5%NImargin
†Definedaspneumoniawithonset≥ 48hoursafteradmissionor<7daysafterdischargefromaninpatientacuteorchroniccarefacility;‡ArespiratoryspecimenforGramstainandculturewasrequiredwithin48hoursofrandomisation.Open-labellinezolid(orvancomycin)wasgivenforGram-positivecoverage,and/oropen-labelamikacin(orotheraminoglycoside)forGram-negativecoverageforaminimumof48-72hinpatientsawaitingidentificationorsusceptibilityresultsfromthebaselinecultureatrandomisationCE,clinicallyevaluable;cMITT,clinicallymodifiedintent-to-treat;EOT,end-of-treatment;FPFU,finalprotocolfollow-up;IV,intravenous;NI,non-inferiority;NP,nosocomialpneumonia;q8h,every8hours;TOC,test-of-cure;VAP,ventilator-associatedpneumoniafromaninpatientacuteorchroniccarefacility
48
Caractéristiquesdespatients(cMITT)
24
ParametersCAZ-AVI (N=356)
MERO(N=370)
Age, years, mean (SD) 62.1 (16.6) 61.9 (17.4)Male, n (%) 268 (75.3) 274 (74.1)Body mass index, kg/m2, mean (SD) 24.0 (6.1) 23.9 (5.2)APACHE II score category, n (%)
10–19 309 (86.8) 316 (85.4)20–30 46 (12.9) 53 (14.3)
Renal status, n (%)Normal /mild impairment (CL 50–150 mL/min) 286 (80.3) 292 (78.9)Moderate/severe impairment (CL16–50 ml/mn) 18 (5.1) 18 (4.9)Augmented (CL >150 mL/min) 50 (14.0) 58 (15.7)
NP subtype, n (%)VAP 118 (33.1) 128 (34.6)
Mechanical ventilation at baseline, n (%)Ventilated 154 (43.3) 159 (43.0)
Prior systemic antibiotic use (in the 48-h before randomization), n (%)
>0 to ≤24 h 185 (52.0) 209 (56.5)>24 to ≤48 h 49 (13.8) 44 (11.9)
APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; cMITT, clinically modified intent-to-treat; CrCL, creatinine clearance; n, number of patients in subgroup; N, number of patients in treatment group; NP, nosocomial pneumonia; SD, standard deviation; VAP, ventilator-associated pneumonia from an inpatient acute or chronic care facility
TorresAetal.ECCMID2017ViennaOS0603. 49
Critèresprincipauxdejugement
25
TOC: test of cure ; CE, clinically evaluable; cMMIT, clinically modified intent-to-treat;mMIITT, microbiological modified intent-to-treat ; VAP: ventilator associated pneumonia
Key efficacy outcomes CAZ-AVI MERO Difference % (95%CI)
Primary efficacy endpointClinical cure at TOC
cMITT population 245/356 (68.8) 270/370 (73.0) -4.2 (-10.6,2.46)
CE population 199/257 (77.4) 211/270 (78.1) 0.7 (-7.86,6.39)
Subgroup analysis of clinical cure at TOCcMITT population
VAP 83/118 (70.3) 95/128 (74.2) -3.9 (-15.11,7.31)
non VAP 162/238 (68.1) 175/242 (72.3) -4.2 (-12.41,3.95)
CE population
VAP 62/80 (77.5) 63/83 (75.9) 1.6 (-11.5,14.63)
non-VAP 137/177 (77.4) 148/187 (79.1) -1.7 (-10.30,6.75)
TorresAetal.ECCMID2017ViennaOS0603. 50
Critèressecondairesdejugement
26
TOC: test of cure ; CE, clinically evaluable; cMMIT, clinically modified intent-to-treat;mMIITT, microbiological modified intent-to-treat, eME: extended microbiologically evaluable populationHAP: hospital acquired pneumonia
Key efficacy outcomes CAZ-AVI MERO Difference % (95%CI)
Secondary efficacy endpointClinical cure at TOC by ceftazidime susceptibility of baseline isolatesmMITT population CAZ-R strains 35/45 (77.8) 40/54 (74.1) 3.7 (-13.73,20.38)CE population CAZ-R strains 29/36 (80.6) 32/41 (78.0) 2.5 (16.42,20.74)Per-pathogen favourable response at TOCmMITT population
K. pneumoniae 37/59 (62.7) 53/71 (74.6) -11.9 (-27.76,4.03)P. aeruginosa 22/58 (37.9) 18/47 (38.3) -0.4 (19.01,17.98)
eME populationK. pneumoniae 29/37 (78.4) 39/49 (79.6) -1.2 (-19.60,15.96)P. aeruginosa 18/42 (42.9) 14/35 (40.0) 2.9 (-19.13,24.32)
Ceftazidime-R includes both the CLSI-breakpoint-defined ceftazidime resistant and intermediate categories (MIC≥8mg/L for Enterobacteriaceae and ≥16 mg/L for P. aeruginosa.
TorresAetal.ECCMID2017ViennaOS0603. 51
Mortalité
27
CE, clinically evaluable; CI, confidence interval; cMITT, clinically modified intent-to-treat; TOC, test-of-cure; FPFU, final protocol follow-up; n, number of patients in subgroup; N, number of patients in treatment group;
Patients, n/N (%)CAZ-AVI MERO Difference, % (95% CI)
cMITT populationTOC 29/356 (8,1) 25/370 (6,8) 1,4 (-2,48 ; 5,35)FPFU (Day 28) 30/356 (8,4) 27/370 (7,3) 1,1 (-2,84 ; 5,18)
CE populationTOC 11/257 (4,3) 8/270 (3,0) 1,3 (-2,01 ; 4,89)FPFU (Day 28) 12/257 (4,7) 9/270 (3,3) 1,3 (-2,14 ; 5,04)
TorresAetal.ECCMID2017ViennaOS0603. 52
Zavicefta :Potentialités
• Utilisation,enabsenced’alternative,etsuravisinfectiologiquespécialisé
• Infections intra-abdominalescompliquéesàEBLSE ou Pseudomonasaeruginosa documentéessensibles
• Infectionsurinairescompliquées(ycomprislespyélonéphrites)à EBLSEouà Pseudomonasaeruginosa sensibles
• Pneumoniesnosocomiales àEBLSEouà Pseudomonasaeruginosa sensibles
• Autreslocalisations:IOA;cellulitessévères àEBLSEouà Pseudomonasaeruginosa sensibles
53
54
Ceftazidime avibactam Ceftolozane tazobactam
Statut AMMjuin2016IIA,IU,HAPdontPAVM
IIAetIU
Posologies 2g/500mgx3/J,en2h 1g/500mgx 3J,en1h
Forces:Activitésur
BLSEAmpC
Carbapénèmases (KPC,OXA48)
BLSE(coli +++,Kp ±)P.aeruginosa - Rcefta et
imipénème
Faiblesses:Pasd’activitésur
AnaérobiesMetallo-carbapénèmases
Oxacillinases d’Acinetobacter
AnaérobiesCarbapénémases
AmpC hyperproduiteOxacillinases d’AcinétobacterPK≠moléculeetinhibiteur
Dalbavancine (Xydalba)
• Antibiotiquedelaclassedeslipo-glycopeptides,• Dérivésemi-synthétiquedelateicoplanine,• AyantuneactivitébactéricidesurlesbactériesàGrampositif,ycomprisleStaphylococcusaureusrésistantàlaméticilline (SARM).
• Longuedemi-vie(environ15jours)permettraituntraitementsimple(uneoudeuxinjections)etunepossibilitédeséjourhospitalierécourté(impactnonévalué).
• AMM:Xydalba estindiquédans• Letraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmouschezl’adulte
55
SpectreUtile
• Efficacitédémontréedansdesétudescliniquesportantsurlesbactériessuivantesencasd’infectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmoussensiblesinvitroàladalbavancine :
• Staphylococcusaureus,• Streptococcuspyogenes,Streptococcusagalactiae,Streptococcusdysgalactiae,• GroupeStreptococcusanginosus (ycomprisS.anginosus,S.intermedius etS.constellatus),
• Activitéantibactériennesurd’autresbactériespathogènesd’intérêt• Efficacitécliniquenonétablie(sensiblesinvitro,enl’absencedemécanismesderésistanceacquis):
• StreptocoquesdugroupeG;• Clostridiumperfringens;• Peptostreptococcus spp.
56
MICDistributionsforDalbavancin,Daptomycin,LinezolidandVancomycinagainst1252MRSA(2015USSurveillance)
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
100,0
0.004 0.008 0.015 0.03 0.06 ≤0.12 0.25 0.5 1 2
Percen
tatM
IC
MIC(µg/mL)
Dalbavancin
Daptomycin
Linezolid
Vancomycin
Source:JMISurveillanceDatabase(dataonfile) 57
Bactéricidiedeladalbavancine
(C) vancomycin-intermediate S. aureus (strain Mu50 Japan; dalbavancin MIC, 0.5 g/ml; teicoplanin MIC, 4 g/ml; vancomycin MIC, 4 g/ml);
(D) S. pyogenes (strain FB1110016; dalbavancin MIC, 0.008 g/ml; teicoplanin MIC, 0.03 g/ml;vancomycin MIC, 0.5 g/ml).
Goldstein BP et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Apr. 2007, p. 1150–115458
Posologieetmoded’administration
• Doserecommandéechezl’adulteprésentantdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous :
• 1500mgadministrés,• soitenuneseuleperfusionde1500mg,• soitenuneperfusionde1000mgsuivied’uneperfusionde500mgunesemaineplustard
• Adaptationdeposologie:• Personnesâgées : Aucuneadaptationposologiquen’estnécessaire.• Insuffisancerénale :insuffisancerénalechronique,clairancedelacréatinine<30ml/minetnonenhémodialyserégulièreplanifiée.Réductiondedoseà,soituneseuleperfusionde1000mg,soituneperfusionde750mg,suivied’uneperfusionde375mgunesemaineplustard
• Insuffisancehépatique :Aucuneadaptationposologiquesiinsuffisancehépatiquelégère(Child-Pugh A).
• Àutiliseravecprécautionsiinsuffisancehépatiquemodéréeousévère(Child-Pugh BetC• Populationpédiatrique:sécuritéetefficaciténonétablies.
59
Dalbavancine etIBAPTM
• DeuxétudesdephaseIII:• étudesDUR001-301etDUR001-3029,• efficacitéetlatolérancedeladalbavancine (IV)vsvancomycine(IV)suiviedelinézolide(PO)danslesIBAPTM.
• UneétudedephaseIIIb :étudeDUR001-30310• Ayantévalué2posologies(1500mgendoseuniqueetunedosede1000mgle1erjourpuis500mgle8èmejour).
• Lesrésultatsdecetteétudeontpermisd’obtenirl’AMMpourlesdeuxschémasposologiques.
60
Dalbavancine etIBAPTM
• OBJECTIFS• Démontrerlanon-inférioritédeladalbavancine administréeparvoieintraveineuseendeuxdoses(1eret8èmejours)
• Parrapportàlavancomycineadministréeparvoieintraveineusetoutesles12heuresavecpossibilitéaprèsaumoins72heuresdepasseraulinézolide oraltoutesles12heurespouruneduréetotaledetraitementde10à14jours,
• Pourletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous• Méthode
• Etudedenon-infériorité(seuildelta10%),randomisée,doubleaveugle,doubleplacebo.• Larandomisation(1:1)étaitstratifiéeselon:• laprésenceoul’absencedefièvre(unminimumde40%despatientsdevaitavoirdelafièvredansDUR001-301et25%dansDUR001-302),
• lazonegéographique• etletyped’infection:cellulite,abcèsmajeur(unmaximumde30%delapopulationtotaledel’étude)etinfectiondeplaiechirurgicaleoutraumatique
61
Dalbavancineest noninférieure à Vancomycine/Linezolide
62
8793,591,4 92,7
0102030405060708090
100
Dalbavancine Vancomycine–Linezolide
DISCOVER 1 DISCOVER 2
Patie
nts,
%
Guérison clinique à la visite PTE (J14) population CECritère principal EMA
214/246 222/243 303/324 280/302
Avis de la commission de Transparence Xydalba
Résultats desétudes DISCOVER1etDISCOVER2pourlaRéponseCliniqueprécoceà48-72henITT(critèred’évaluation secondaire EMAetprincipalpourFDA)
63
83,376,8
81,8 78,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Dalbavancine Vancomycine–Linezolide DISCOVER 1 DISCOVER 2
Patie
nts,
%
Réponse Clinique précoce* à 48-72 h en ITT
240/288 233/285 285/371 288/368
Avis de la commission de Transparence Xydalba
Un succès était défini, pour l’évaluation par l’investigateur, par la résolution ou l’amélioration de tous les signes de l’infection telle qu’elle n’a pas nécessité la prescription d’autres traitements antibactériens.
ÉtudeDISCOVER1(DUR001-301):RéponsemicrobiologiqueparpathogènesàlavisiteEOTdanslapopulationME
64*Nombre total de patients avec bactériologie
257* 3790 167256 3667 189
88,1 88,6 87,9
100,090,8
96,888,3
83,3
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
100,0
S. aureus (All) SARM SAMS S. pyogenes
Rép
onse
, %
Dalbavancine Vancomycine/Linezolide
S. aureus (tous) S. pyogenes
101* 109* 35* 31* 66* 78* 11* 12*
XydalbaEMAAssessmentReport,2014
Résultats
• Non-inférioritédeladalbavancine vis-à-visdelavancomycine/linézolidedémontréedanslesdeuxétudesdanslapopulationCE,auseuildenon-inférioritéprédéfini,avecunpourcentagedesuccèsplusfaibledansl’étudeDUR001-301quedansl’étudeDUR001-302:
• étudeDUR001-301:87,0%versus91,4%(différence-4,4[-9,6;1,6])• étudeDUR001-302:93,5%versus92,7%(différence0,8[-3,3;4,9])
• NoninférioritédémontréedanslapopulationITT• del’étudeDUR001-302(88,7%versus85,6%;différence3,1[-1,8;8,0])• maispasdansl’étudeDUR001-301(81,9%versus86,7%;différence-4,8[-10,5;1,2]);danscettedernière,laborneinférieuredel’ICà95%aétéinférieureauseuildenoninférioritéprédéfini(-10%).
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AvisHAS
• LadiscordancedesrésultatsentrelesanalysesCEetITTdansl’étudeDUR001-301limitelarobustessedelaconclusionsurlanon-inférioritédanscetteétude
• Comptetenudesdonnéesd’efficacitéetdetoléranceetdeslimitesentermesdetransposabilité desrésultatsdanslesinfectionssévèreset/oumultirésistantes quirelèventd’unantibiotiquedetypeglycopeptide oulinézolide,XYDALBAn’apportepasderéponseaubesoinmédicalidentifié.
• Longuedemi-vieduproduit(environ15jours) :• Attrayant,avecuntraitementsimple(uneoudeuxinjections)etunepossibilitédeséjourhospitalierécourté,cependantd’impactnon-évalué.
• Impactentermesdetolérance(persistanceprolongéeduproduitencasd’effetindésirable)etderésistancen’estpasappréciépourlemoment.
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Dalbavancine :potentialités?
• Indicationsuravisd’unréférentantibiotique• Etiologiestaphylococciqueprouvéeavecrésistanceàlaméticilline prouvée,etsensibilitéàlavancomycinedocumentée.
• Infectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous :quelbesoin?• Endocarditeinfectieuse :nodata• Bactériémieetinfectionssurcathéter :nodata• IOA :suravisdelaréuniondeconcertationpluridisciplinaire,
• Enhospitalisationsiimpossibilitédeposedecathéter
• Enambulatoire,ouenHDJ/2semaines
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Endéveloppement
• Eravacycline :fluorocycline• trèslarge»spectre…activesurMBL• pasd’activitéanti-Pseudomonas …niAcinetobacter
• MAIScycline…donnéePklimites(Cmax peuélevéesprochesdesCMI…)
• Zhanel GGDrugs 2016• Solomkin JJAMASurg 2017
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• Plazomicine :superAMKLopez-DiazMDAAC2017
• Rodriguez-Avial IIJAA2015• Garcia-Salguero CAAC2015
• Bactériocinesoupyocines :• petitspeptidesantimicrobiensproduitsparcertainesbactéries
• Thuricidine,ABP118,LL16• Brilacidine :peptidededéfensenaturelle
• Mensa BAAC2014
• ScottRWCurr Opin MedChem 2017
• CotterPDNatureRev Microbiol 2013
ePOPI• GuidethérapeutiqueAnti-infectieux• PourlaVilleet pourlesétablissements
desanté• Siteweb:www.epopi.fr• Applications:
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• Miseàjourentempsréel
Merci
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