Anti-viraux
Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides
Anti-protéaseAnti-polymérase
ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)
VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs
Interférons:Alfa
Lambda
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et
protéines
INTERFERONSCaractéristiques
IFN INF IFN
Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)
Fibroblastique Lympho T
Structure G20 Kda 165 AA
GP 20 Kda 165 AA
GP 17 Kda 146 AA
Chromosome Inducteurs
9 p 21 virus,
polyribonucléotides
9 p 21 virus,
polyribonucléotides
12 Antigènes
Mitogènes des lympho T
INTERFERONSRécepteurs
. Spécifiques présent à la surface des cellules
. et #
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
INTERFERON Récepteur / (IFNAR)
IFNIFNIFN+
IFNAR2 IFNAR1
IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd
INTERFERON Mécanisme d’action
P
STAT-1
P P
STAT
ISRE
48
P
STAT-1 STAT-1
STAT-2 STAT-2
Tyk-2
Jak-1
IFN
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element
INTERFERONS
1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères
d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse protéique
VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS
2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée(plasmique ou nucléaire)
pppA (2 ’pA) n
ppp(A) + pA2 ’ phosphodiestérase
pA (2 ’pA) nphosphatase
Endonucléase active
Endonucléase inactive
Dégradation des ARN S
pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
PKRi PKRa
ARN double brinATPMg++Mn++
P
P
P
el F2i
el F2atranscription
IFN
+
ACTIVATION DE LA PKR
IFN
ISDRNS5A
PKR PKR
P
Ribosome
elF-2
Réplication virale Réplication virale
traductionSynthèse protéique
ARNcellule hôte
elF-2
INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur
IFNIFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation
Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
INTERFERON ALPHA
Effet anti-fibrosant In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
Effet anti-oncogénique Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
Taille: 40kDa Structure:
branché Dose fixe Clairance
hépatique
Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au
poids Clairance rénale
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
Les nouveaux interféronsInterféron Laboratoire Phase Commentaires
Albinterféron Novartis 3 S2:non;S4: en cours
Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36%
IFNa2b-XL Scherring/Flamel
2a =Pega2b
Infergen-XL Flamel 1
Locteron Biolex Th 2a
Lambda-IFN Zymogenetics/BMS
3 Effets IIEfficacité≠
IFN and Type 1 IFNs
ISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)
-3,8 log10 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
10 000 cp/ml
Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)
Séroconversion HBe à S72(n = 87)
12
10
8
6
4
2
0
AD
N V
HB
mo
yen
(lo
g1
0 c
p/m
l)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
Traitement Suivi
33 %33 % 29 %29 % 38 %38 %
Période de Survenue séroconversion HBe
MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides
Guanine. Entécavir
Adénine. Ara-MP
Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques
. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates
. FoscarnetAnalogues lévogyres de nucléosides
. Lamivudine (Cytidine)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité
Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases
cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les
nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase
virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
INITIATION
Entécavir
3 ’AAA
5 ’
AATG
TRANSLOCATION et ELONGATION
LamivudineEmtricitabineEntécavir
3 ’AAA
POL
5 ’
AATG
DR1
AdéfovirTénofovir
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de TraitementRéduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mgADV2
30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5
-3,5
-4,8-5,5
-6,5 -6,9-6,4
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-positifs
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réd
uct
ion
de
l’AD
N d
u V
HB
à 1
an (
Lo
g10
)
Déterminer la réponse antivirale
Réduction du niveau d’ADN VHB2
Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)
1010 1111
1010 99
1010 88
1010 77
1010 66
1010 55
1010 44
1010 1010
Me
dia
n H
BV
DN
A (
Co
pie
s/m
L)
Me
dia
n H
BV
DN
A (
Co
pie
s/m
L)
1010 33
1010 22
2424 3636 4848 727200
n=13
n=27
n=82
n=97
n=144
n=151
n=40
n=87 1010 1111
1010 99
1010 88
1010 77
1010 66
1010 55
101010 44
1010 1010
)
1010 33
1010 22
< 300 copies/mL
Semaines de traitement
2424 3636 4848 727200
n=13
n=27
n=82
n=97
n=144
n=151
n=40
n=87
1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
Réd
ucti
on
méd
ian
e d
’AD
N V
HB
(cop
ies/m
L)
I388SF501LV508LL515MV515MT519SA535V
M539IM539VV542IL564V S588T
LAMIVUDINE
DOMAINE B
DOMAIN C
832832
RNaseHRNaseHRTRTTPTP spacerspacer
Y63Y63
11a.a. a.a.
421421 600600
YMDD YMDD
A A B B CC DD EE
Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
MUTANTS YMDDMUTANTS YMDD
24%
49%
66%
38%
0%
20%
40%
60%
80%
1 2 3 4
Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Antiviral therapy 2000;5:44A.
Années de LamivudineAnnées de Lamivudine
ADEFOVIR DIPIVOXIL
. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)
. Monophosphorylé
. Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et effet terminateur de chaine
. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire)
. Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine
. Dose : 10mg/j
-3.6*
0.0
ADN VHBLAM-RESISTANTS
-4.0*
*p<0.001 compared to LAM.
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
Baseline 8 16 24 32 40 48
Weeks
Lo
g1
0 c
op
ies
/mL
LAM
ADV 10 mg + LAM
ADV 10 mg
Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H
F G A C D EB
1 344YMDD
M204V or I
A181V or T
Observed in ADV-treated patients
N236T K241EK318Q
Lamivudine resistance mutations
V173L
L180M
SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE
INCIDENCE DES MUTATIONS
a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687
ADV (N236T/A181V) étude 438a
LAM (M204V/I)b
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
0%
24%
3%
42%
11%
53%
70%
Inci
denc
e de
la R
esis
tanc
e
18%
29%
ENTECAVIR
Analogue de la guanine
Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-
dépendanteReverse transcription
N
NHN
NOH
OH
O
CH2NH2
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
Mea
n l
og
HB
V D
NA
(M
Eq
/mL
) Dosing
Weeks
ENTECAVIR :ADN VHBENTECAVIR :ADN VHB
TENOFOVIR Analogue nucléotidique (monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 4 ans Tolérance rénale bonne mais:
Clairance à surveiller Hypophosphorémie
EMTRICITABINE (FTC)
• Analogue de la cytosine
• Structure similaire à la Lamivudine
• Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH
•Mutations de résistance dans le motif YMDD
TOLERANCE
Rash
Tenofovir
Adefovir
Lamivudine
Telbivudine
Entecavir
Am
yla
se,
lip
ase
Peri
ph
era
l n
eu
rop
ath
y
Myalg
ia,
rhab
dom
yol
yse
CP
K
Pan
cre
ati
teN
écro
se
tub
ula
ire
Cl
Cré
ati
nin
e
Hyp
op
hosp
hate
mie
Acid
ose
lacti
qu
e
Th
rom
bocy
top
en
ie
Dysp
née
Mala
ise
Cép
halé
es
Gastr
oin
testi
nal
Vert
ige
Très fréquent:1/10
Rare:1/1,000-1/10,000
fréquent:1/100-1/1,000
Très rare:>1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
LVD1
ETV**5,65,6
LdT†2,3
ADV‡1
TDF§4
Résistance à 6 ans
§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
Année 3
1.2%
0%
55%
11%
Année 4
1.2%
–
0%
71%
18%
Année 2
<1%
0%§
46%
3%
25%
Année 1
<1%
0%
23%
0%
5%
Année 5
–
–
80%
29%
1.2%
Année 6
–
–
–
–
72
SEMAINES
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.
–
1.2%
845 a.a. 845 a.a.
Terminalprotein
spacer Pol/RT RNaseH
AA BB CC EED D
11 183183 349349 692 692
YMDDYMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA
I(G)I(G) II(F) II(F)
(rt1)(rt1) (rt 344)(rt 344)
MUTATIONS DE RESISTANCEMUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
0000 Lamivudine1
Telbivudine5
Entecavir4
Adefovir3 Tenofovir6
Wild-type S S S S S
M204l R R R S S
L180M + M204V R R I S S
A181 T/V I S S R S
N236T S S S R I
I169T + V173L + M250V*
R R R S S
T184G + S202lI/G * R R R S S *: (+ L180M + M204I/V).
Choisir la bonne molécule antivirale:impact des données de résistance croisée
1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007
S= SensitiveR= Resistant
I= Intermediate
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
Cinétique de l‘ARN VHC
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
3 MU
5 MU
10 MU
Hours
x 10
6 c
op
ies/
mL
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
0
2
4
6
8
10
12
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV
PEG IFNDaily IFN
Temps
ARN VHCEffet de la Pégylation
Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1)
La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie(p < 0,0001)
0
-2,0
-4,0
-6,0
4 2 4 12 Semaines
CC
TT
CT
Caucasiens
4 2 4 12 Semaines
CC
TTCT
Afro-américains
0
-2,0
-4,0
-6,0
4 2 4 12 Semaines
CC
TT
CT
Hispaniques0
-2,0
-4,0
-6,0
Thompson et al, Gastroenterology 2010
31
RIBAVIRINE
Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:
Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec
l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
RIBAVIRINEMécanismes d’action
Cinétique virale:Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010
Rebetron Package Insert
RIBAVIRINEEffets indésirables
Anémie hémolytique Tératogénicité Toux et dyspnee Rash et prurit Insomnie Anorexie
Arret 10 - 20 % Réduction de dose 7
- 9 % Contraception Contre-indications
Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque
négligeable de développer une anémie
Un déficit génétique protégeant de Un déficit génétique protégeant de l’anémiel’anémie
Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
Inosine triphosphatase (ITPase)
2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de
Hb à S4 Allèle mineur protège
Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
* Non retrouvé au Japon
O N
OHHO
HO
N
NH2N
NH.HCl
Viramidine
N
N
NH2N
O
O
H O O H
OHO N
OHHO
HO
N
NH2N
O
Lévovirine
ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE
Ribavirine
Taribavirine
TARIBAVIRINE
42 41
25
31
52
4147
40
13 11
19
30
0
10
20
30
40
50
60
Sem 12 Sem 24 Anémie S24
TBV 20mg
TBV 25mg
TBV 30mg
RBV 8-1400
ARN VHC<39UI/mlAnémie:<10g/dl
Poordard et al, Hepatology 2010
Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation dusubstrat de la protéase
Site catalytiquede la protéase
Site de fixation du zincSite de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase
Site de fixation dusubstrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
Les inhibiteurs de protéase NS3
Nom Classe thérapeutique
Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec)
Inhibiteur protéase NS3/4
Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough)
Inhibiteur protéase NS3/4
TMC 435350 (Tibotec Medivir)
Inhibiteur protéase NS3/4
ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche)
Inhibiteur protéase NS3/4
BI 201335 (Boehringer)
Inhibiteur protéase NS3/4
MK 7009 (Merck)
Inhibiteur protéase NS3/4
SCH 900518 (Schering Plough)
Inhibiteur protéase NS3
GS-9256(Gilead)
Inhibiteur protéase NS3
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
Les inhibiteurs de protéase NS3
Nom Classe thérapeutique
AVL-181 (Avila)
Inhibiteur protéase NS3
ACH-0141625 (Achillion)
Inhibiteur protéase NS3/4
MK-5172 (Merck)
Inhibiteur protéase NS3/4
BMS-650032 (BMS)
Inhibiteur protéase NS3/4
AVL-192 (Avila)
Inhibiteur protéase
IDX-320(Idenix)
Inhibiteur protéase
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
HCV Protease Inhibiteur SCH 503034
SCH 503034 Monothérapie 14 JoursHCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Days After Treatment Start
Change in H
CV R
NA (
log)
Placebo (n=16)100mg BID (n=12)200mg BID (n=12)400mg BID (n=11)400mg TID (n=10)
Treatment Follow-up
Telaprevir (VX-950)
PHARMACOCINETIQUEVolontaire sain: 50-800mg
Capsule Rapidement absorbé
Tmax ~1-2 hr
T1/2: 7-15 hr
Cmax and AUC augmentées en fonction de la dose
0,1
1
10
100
1000
0 4 8 12 16 20 24
Hours
SCH
503
034 in
pla
sma
(ng/
mL)
50 MG100 MG200 MG400 MG600 MG800 MG
VX-950 750 mg x 3/jPatients naïfs VHC-1
JourJour
00
11
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414
-7-7
-4-4
-3-3
-2-2
-1-1
Evo
luti
on
de
l’A
RN
VH
CE
volu
tio
n d
e l
’AR
N V
HC
(mé
dia
ne,
Lo
g(m
éd
ian
e, L
og
1010
IU/m
L)
IU
/mL
)
-5-5
-6-6
0.00.0
-7.0-7.0
-4.0-4.0
-3.0-3.0
-2.0-2.0
-1.0-1.0
-5.0-5.0
-6.0-6.0
PlaceboPlacebo
**
Reesink et al. DDW. 2005.
VX-950/Peg IFN-2a Patients naïfs VHC-1
012
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Jours
HC
V R
NA
(L
og
10
IU
/mL
)
ARN VHC < 30 UI/ml ARN VHC < 10 UI/ml
Peg-IFN (n = 4) 0 0
VX-950 (n = 8) 1 1
VX-950/Peg-IFN (n = 8) 6 4
Reesink et al. EASL. 2006
Alanine Alanine (A)(A)Alanine Alanine (A)(A)
AspartateAspartate (D)(D)AspartateAspartate (D)(D)
Arginine Arginine (R)(R)Arginine Arginine (R)(R)
A156V/TA156V/TA156V/TA156V/T
SauvageSauvage
Telaprevir Telaprevir
155155 156156 168168
RESISTANCERESISTANCEInhibiteurs de protéaseInhibiteurs de protéase
R155K/TR155K/TR155K/TR155K/T
BoceprevirBoceprevir
Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
3636 5454Valine Valine (V)(V)Valine Valine (V)(V)
Threonine Threonine (T)(T)Threonine Threonine (T)(T)
V36A/MV36A/MV36A/MV36A/M T54AT54AT54AT54A
T54AT54AT54AT54A
A156S/VA156S/VA156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/ED168A/V/ED168A/V/E
A156S/TA156S/TA156S/TA156S/T
170170
V170AV170AV170AV170A
ITMN-191ITMN-191
ValineValine(V)(V)ValineValine(V)(V)
Attention aux effets indésirables:Exemple du Télaprévir!
AASLD 2010 – D’après Jacobson IM et al., abstract 211 actualisé.
Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363)
T8P/R (n = 364)
P/R (n = 361)
Tous effets indésirables 99 99 98
Fatigue 57 58 57
Prurit 50 45 36
Céphalée 41 43 39
Nausée 43 40 31
Rash 37 35 24
Anémie 37 39 19
Insomnie 32 32 31
Diarrhée 28 32 22
Syndrome pseudo-grippal 28 29 28
Fièvre 26 30 24
Effets indésirables: Bocéprévir
24
49
42
51 49
39
9
26 27
0
10
20
30
40
50
60
Anémie EPO Dysgeusie
PR48PR4PRB24PR4PRB48
Kwo et al, Lancet 2010
Les résistancesTVR + PEG-IFN + RBV :
Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant
AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pro
bab
ilité
cu
mu
lati
ve
de
per
dre
la d
étec
tio
n d
u v
aria
nt
0
Médiane
10 20 30 40 50 60 70Temps (semaines)
NS3*36NS3*54NS3*155NS3*156V36M+R155K
Variant*
Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin
d ’étude
Temps médian de
perte de
détectabilité
V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines
T54A 86 % (12/14) 13 semaines
R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines
A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines
V36M+R155K
54 % (22/41) 46 semaines* Variations non mutuellement exclusives.
Cibles Thérapeutiques RdRp
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
Site catalytique
site NNI A
site NNI B
site NNI C
site NNI D
Inhibiteurs de la Polymérase
Nucléosidiques
Analogues de substrats naturels
NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de
résistance
Non nucléosidiques
Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel
du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants
Inhibiteurs de la Polymérase
Analogues nucléosidiques
R7128 (Pharmasset & Roche)
BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix)
Analogues non nucléosidiques
GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir
(Pfizer) ANA-598 (Anadys
Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222
R7128 (Pharmasset & Roche)
Réd
uct
ion
de
l’AR
N d
u V
HC
Réd
uct
ion
de
l’AR
N d
u V
HC
-3.0-3.0
-2.0-2.0
-1.0-1.0
0.00.0
00 55 1010 1515 2020 2525 3030JoursJours
TraitementTraitement SuiviSuivi
-1,5 log -1,5 log 1500 mg /j 1500 mg /j
--2,1 log2,1 log 750 mg x 2/j 750 mg x 2/j
--0,1 log 0,1 log Placebo Placebo
-2,7 log -2,7 log 1500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j
-0,9 log -0,9 log 750 mg /j 750 mg /j
Reddy et al, AASLD 2007) Reddy et al, AASLD 2007)
R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV
Mean
ch
an
ge f
rom
baselin
e
in p
lasm
a H
CV
RN
A (
log
10
IU/m
L)
Study day
0 5 10 15 20 25 30-6
-5
-4
-3
-2
-1
0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
Inhibiteurs non nucléosidiques
HCV 796 (Wyeth)Efficacité antivirale
((ChandraChandra et al, DDW 2006)et al, DDW 2006)
--11 22 55 88 1111 1144 1177 2200 2233 2266 2299--33
--22
--11
00
11
PPllaacceebboo5500 mmgg110000 mmgg225500 mmgg550000 mmgg11000000 mmgg11550000 mmgg
JoursJours
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
TraitementTraitement SuiviSuivi
-2.15-2.15
-2.00-2.00
-1.85-1.85
-1.70-1.70
-1.55-1.55
-1.40-1.40
-1.25-1.25
-1.10-1.10
-0.95-0.95
-0.80-0.80
-0.65-0.65
-0.50-0.50
-0.35-0.35
-0.20-0.20
-0.05-0.05
0.100.10
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010
Jours)Jours)
R
éduc
tion
AR
N d
u VH
CR
éduc
tion
AR
N d
u VH
C
Cohorte 1 (40mg)Cohorte 1 (40mg)
Cohorte 2 (120mg)Cohorte 2 (120mg)
PlaceboPlacebo
TraitementTraitement
-1,4 log-1,4 log1010
-1,7 log-1,7 log1010
GS-9190 (Gilead)
(Jacobson et al., AASLD 2007)(Jacobson et al., AASLD 2007)
Effet synergique des associations
Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b dans le modèle du réplicon
Cellule contrôle
TMC435 100 nM
Tib-NI 25 µM
Tib-NNI 1 µM
TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM+ Tib-NNI 1 µM
00,5 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2
0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
-3,5
-4,0
-4,5
0 colonie
Semaines
AR
N V
HC
(lo
g1
0)
da
ns
le r
épli
co
n
EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé
Jours0 3 5 7 9 11 13
1
2
3
4
6
7
Med
iane
log 1
0 A
RN
VH
C (
log
UI/
ml)
5
RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs)RG7227/RG7128 (NRC)
LID
1
RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
Réponse virologique à J14
Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12
Diminution médiane de la charge virale
100
80
60
40
20
0< 15 UI/ml < 43 UI/ml
25
63
50
88
%
Naï
fs
Naï
fs
NR
C
NR
C
INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC
Gane EJ.et all, Lancet 2010
59
Réponse virologique
0
20
40
60
80
100Jour 13
Semaine 4
(n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10)NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo
F E G BCDG
Semaine 12
AR
N-V
HC
ind
étec
tab
le (
%)
25
13
38
13
38
75
0
20
60
100
88
63
53
80
33
INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase
Gane et al, Lancet 2010
Synergie des combinaisonsGS-9256+GS9190
GS-9256: I protéaseGS-9190: I polymérase
Zeuzem et al, AASLD 2010
Synergie des combinaisonsBI 201 335+ BI 207127
2718
40
82
67
100
73
100
0102030405060
708090
100
J8 J15 J22 J29
400mg+RBV
600mg+RBV
BI 201335:I ProtéaseBI 207127: I Polymérase
Zeuzem et al, AASLD 2010
400mg: n=15600mg: n=17
%PCR<25UI/l
BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase) chez les patients G1 répondeurs nuls
AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé
Réponse virologique jusqu’à S12
Groupe A (sans P/R)
Groupe B (avec P/R)
0 1 2 3 4 6 8 10 12
1
2
3
4
5
6
7
0 1 2 3 4 6 8 10 12
1
2
3
4
5
6
7
Semaines
Semaines
AR
N V
HC
(lo
g10
)A
RN
VH
C (
log
10)
RV à S12 = 46 %
RV à S12 = 90 %
Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)• CD81?• Scavenger récepteur BI (SR-BI)
2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides• Statines?• Sécrétion des VLDL?
3. Inhibiteurs de la cyclophiline B• Interagit avec la région C-terminale de NS5B• Debio-025
4. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires
• PPAR• Farnésoid X récepteur (FXR)• Œstrogène récepteur (ESR)
Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*
*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os
Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*
Flisiak et al, Hepatology 2009
Agonistes des Toll-like récepteurs
TLR
Lympho B Cellules dendritiques
++ ++
IFN alfa IP-10 2’5’OAS
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
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