anjiojenez
Prof. Dr. Prof. Dr. İİbrahim Gbrahim GüüllllüüHacettepe Hacettepe ÜÜniversitesiniversitesi
Onkoloji EnstitOnkoloji Enstitüüssüü
ANJANJİİOJENEZOJENEZveve
ANJANJİİOJENEZ OJENEZ İİNHNHİİBBİİTTÖÖRLERRLERİİ
Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanıımmııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarııAnjiojenik mAnjiojenik molekoleküüllerller ve inhibitörlerve inhibitörlerAnjiojenezin Anjiojenezin ööneminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenez
ANJANJİİOJENEZOJENEZ
anjiojenez
Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanıımmııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarıııAnjiojeniik moleAnjiojeniik moleAnjiojeniik molekkküüüllerllerllerAnjiojenezin Anjiojenezin Anjiojenezin ööönemineminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenez
ANJANJİİOJENEZOJENEZ
ANGIOGENESISANGIOGENESISvar olan damarvar olan damarıın dallanmasn dallanmasıı
VASCULOGENESISVASCULOGENESISprimitif damar oluprimitif damar oluşşumuumu
ARTERIOGENESISARTERIOGENESISdamar genidamar genişşlemesilemesi
ANJANJİİOJENEZ NEDOJENEZ NEDİİR?R?
anjiojenez
ANJANJİİOJENEZOJENEZ
ArtArtışış
AzalAzalışışANJANJANJİİİOJENEZOJENEZOJENEZ
KanserKanserD.RetinopatiD.Retinopati
Romatoit ArtritRomatoit Artrit
PsoriazisPsoriazis
İİnfertilitenfertilite SklerodermaSkleroderma
Kalp HastalKalp Hastalııklarklarıı
Referans: McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725.
Normal yapNormal yapıı Anormal yapAnormal yapıı
anjiojenez
Tümör Damarlanması
Reference: Marx J. Science. 2003;301:452-454.
SARKOMSARKOM
NORMAL DAMARLARNORMAL
DAMARLAR
ANORMAL DAMARLARANORMAL
DAMARLAR
anjiojenez
Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanAnjiojenezin tanııımmmıııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarıı
Anjiojenik molekAnjiojenik molekAnjiojenik moleküüüllerllerllerAnjiojenezin Anjiojenezin Anjiojenezin ööönemineminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezAntiAntiAnti---anjiojenik tedavianjiojenik tedavianjiojenik tedavi
ANJANJİİOJENEZOJENEZ
ANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARI OJENEZ BASAMAKLARI
VazodilatasyonVazodilatasyonBazal Membran ve Matrix yBazal Membran ve Matrix yııkkıımmııEnEndoteldotel h.nin proliferasyonu ve gh.nin proliferasyonu ve göçüöçüLLüümen olumen oluşşumu umu (t(tüüp formasyonu)p formasyonu)MaturasyonMaturasyon
anjiojenez
TTÜÜMMÖÖRR
4. L4. Lüümen olumen oluşşumuumu(t(tüüp formasyonu)p formasyonu)
Anjiojenik Anjiojenik faktfaktöörlerin rlerin salsalıınnıımmıı
3. Endotel h3. Endotel hüücrelerinincrelerininProliferasyonu ve migrasyonuProliferasyonu ve migrasyonu
ANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARI OJENEZ BASAMAKLARI
5. Maturasyon5. Maturasyon
2. B.M. Ve ExtrasellExtrasellüüler ler matriksinmatriksin
PROTEOLİZİ
1.Vazodilatasyon1.Vazodilatasyon
11-- Vazodilatasyon:Vazodilatasyon:Bu aBu aşşamada amada VEGF ve NO VEGF ve NO öönemlidir. nemlidir.
22-- BBazal azal MMembranembran ve ve Matrix(Matrix(ECMECM)) yyııkkıımmıı::MMatrix atrix MMetalloproteazlaretalloproteazlar öönemlidir: nemlidir:
TipTip--IV kollagenazlar IV kollagenazlar (( MMPMMP--2 ve 2 ve MMPMMP--9 ) 9 )
ANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARI OJENEZ BASAMAKLARI
anjiojenez
3. Endotel H3. Endotel Hüücre proliferasyon ve migrasyonu:cre proliferasyon ve migrasyonu:
ÖÖnemli birtaknemli birtakıım anjiojenik ajanlarla germ anjiojenik ajanlarla gerççekleekleşşirirBunlar en azBunlar en azıından ndan üçüç mekanizmayla ortaya mekanizmayla ortaya ççııkarlar:karlar:
11-- TTüümmöör hr hüücrelerinden sentezcrelerinden sentez22-- TTüümmöör hr hüücrelerinin uyardcrelerinin uyardığıığı hhüücrelerden salcrelerden salıınnıımm33-- ExtrasellExtrasellüüler matrixler matrix’’deki depo bdeki depo böölgelerinden mobilizasyonlgelerinden mobilizasyon
ANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARI OJENEZ BASAMAKLARI
VEGFVEGF
HGF/SFHGF/SF
AngiogenikAngiogenikFaktFaktöörlerrler
NO
bFGFbFGF
TGF-βTNF-alfa
EGFEGF
PDGFPDGF
anjiojenez
55-- Maturasyon:Maturasyon:Anjiojenez sadece njiojenez sadece endotel hendotel hüücrecre
proliferasyonundan ibaret deproliferasyonundan ibaret değğildir; dildir; düüzkas, zkas, perisit gibi elemanlar da perisit gibi elemanlar da öönemlidirnemlidir.
Angiopoetinler:Angiopoetinler:Angiopoetin 1 Angiopoetin 1 öönemlidir. Ang1, TIE 2 reseptnemlidir. Ang1, TIE 2 reseptöörrüü
üüzerinden aktivite gzerinden aktivite göösterirsterir
((TIETIE : : TTyryr--kinaz with kinaz with IIg and g and EEGF homology)GF homology)
ANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARI OJENEZ BASAMAKLARI
Endotel Endotel HHüücresicresi
Damar dDamar düüz kas hz kas hüücresicresi
Mezenkimal hMezenkimal hüücrecre(perisit)(perisit)
Endotel Endotel HHüücresicresi
anjiojenez
Tümör damarlarında perisitler ile çevrelenme
Reference: Pasqualini R et al. Trends Mol Med. 2002;8:563-571.
Perisitler (kırmızı) endotel (yeşil) ile sıkı ilişki içindedir
Perisitler düzensiz bir biçimdedir ve endotel ile bağlantısı zayıftır
Normal Anormal
Mevcut tümör damar ağı, tümörü besler4
anjiojenez
Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanAnjiojenezin tanııımmmıııAnjiojenez basamaklarıAnjiojenez basamaklarıAnjiojenez basamaklarıAnjiojenik moleküller ve inhibitörlerAnjiojenik moleküller ve inhibitörlerAnjiojenezin Anjiojenezin Anjiojenezin ööönemineminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezAntiAntiAnti---anjiojenik tedavianjiojenik tedavianjiojenik tedavi
ANJANJİİOJENEZOJENEZ
VEGF, FGF, EGF VEGF, FGF, EGF Proliferasyon ve migrasyonProliferasyon ve migrasyonHGF/SF HGF/SF Proliferasyon ve tProliferasyon ve tüüp formasyonup formasyonu
TNFTNF--αα MigrasyonMigrasyonTGFTGF--ββ TTüüp formasyonu p formasyonu VCAMVCAM--11 KemotaksisKemotaksisNNitric oxideitric oxide Vazodilatasyon Vazodilatasyon AngiopoetinAngiopoetin MaturasyonMaturasyon
ANJANJİİOJENOJENİİK MOLEKK MOLEKÜÜLLERLLER
anjiojenez
Homodimeric yapHomodimeric yapııdada
Heparin binding glycoproteinHeparin binding glycoprotein
VEGF (A, B, C, D, E...)VEGF (A, B, C, D, E...)
VEGFVEGF--A: 121, 145,A: 121, 145, 165, 183,189, 206, 165, 183,189, 206,
VEGF *VEGF *
Tyr kinaz yapTyr kinaz yapııssıındanda
VEGFRVEGFR--1 (flt1 (flt--1 )1 )
VEGFRVEGFR--2 (flk2 (flk--1 / KDR)1 / KDR)
VEGFRVEGFR--3 (flk3 (flk--4 )4 )
VEGF VEGF reseptreseptöörlerirleri ( VEGFR( VEGFR ))
anjiojenez
GRB2GRB2 SOSSOS
rasras
PLCPLCγγ
p85p85
NNüükkleusleus
ReRessepteptöör r dimerizadimerizasysyononuuVe FVe Fososffororiilalasyonsyon
LigandLigandbbaağğlanlanıımmıı
DimeriDimerikkVEGF VEGF ligandligandıı
Tirozin kinaz aktivasyonuTirozin kinaz aktivasyonu
VEGF VEGF sinyal yolusinyal yoluTirozin kinaz aktivasyonuTirozin kinaz aktivasyonu
VasodilatVasodilatasyonasyonPermeabilitPermeabiliteeProteolizProteolizProliferaProliferasysyononMigraMigrasysyonon
anjiojenez
2. 2. proteolitik aktiviteyiproteolitik aktiviteyiartartıırrıırr
1.1. Damar permeabiitesiniDamar permeabiitesiniarttarttıırrıırr
4. 4. Diferansiyasyon Diferansiyasyon Ve maturasyonVe maturasyon
3. 3. Endotel hEndotel hüücre gcre göçüöçüve artmve artmışış proliferasyonproliferasyon
VEGF VEGF FonksiyonlarFonksiyonlarıı
VEGF permeabiliteyi artırır
Extracellular fibrin gel promotes endothelial cell migration
Interstitial fluid pressure impairs delivery of O2
and drugs
VEGF
A hypoxia loop is created, further stimulating VEGF
production
anjiojenez
NORMAL ARTMIŞ VEGF
VEGF Etkisi
Normal VEGF Etkisi
anjiojenez
29
VEGF Etkisi (Endotelyal filizlenmeler)
TÜMÖRTÜMÖR
ENDOTELYAL FİLİZLENMELERENDOTELYAL
FİLİZLENMELER
Reference: McDonald DM et al. Chest. 2005;128:602S-608S.
Uyarlanmıştır, McDonald 2005. izin alınarak basılmıştır, Chest’. Copyright 2006.
Uyarlanmıştır, Baluk 2005. İzin alınarak basılmıştır, Current Opinion in Genetics & Development.
anjiojenez
VEGF damar gelişimini indükler
00:0000:3001:0001:3002:0002:30
Reference: Gerhardt H et al. J Cell Biol. 2003;161:1163-1177.
00:00 00:30 01:00
01:30 02:00 02:30
Uyarlanmıştır,Gerhardt 2003. İzin alınarak basılmıştır, Rockefeller University Press. Copyright 2006.
Anti-VEGF ajanlarla antianjiojenik etki
anjiojenez
Anti-VEGF ajanlarla antianjiojenik etki
Kontrol ANTİ-VEGF
NegatifNegatifregregüülatlatöörlerrler
Pozitif Pozitif regregüülatlatöörlerrler
Anjiojenez DengesiAnjiojenez Dengesi
anjiojenez
Proteolitik FragmanlarProteolitik FragmanlarAngiostatin*Endostatin*VasostatinVasostatinCanstatinCanstatinArrestinArrestin
TIMPTIMP’’lerlerTIMPTIMP--11TIMPTIMP--22TIMPTIMP--33
Endojen Anjiojenez Endojen Anjiojenez İİnhibitnhibitöörlerirleri
İİnterlnterlöökinlerkinlerILIL--11ILIL--44ILIL--1010ILIL--12*12*ILIL--1818
İİnterferonlarnterferonlarIFNIFN--αα**IFNIFN--ββIFNIFN--γγ
Endojen Anjiojenez Endojen Anjiojenez İİnhibitnhibitöörlerirleri
anjiojenez
DiDiğğer Moleker Moleküüller :ller :Trombospondin* Trombospondin* ((TSPTSP--1 , TSP1 , TSP--2)2)Vit D3Vit D3AngiopoetinAngiopoetin--22MaspinMaspinEMAPEMAP--IIII
PSAPSAProtamineProtamineRetinoik AsitRetinoik AsitTGFTGF--β1β1PLFPLF-- 44p16 p16
Endojen Anjiojenez Endojen Anjiojenez İİnhibitnhibitöörlerirleri
BBüüyyüüme faktme faktöörlerirleri(( VEGFVEGF, FGF, EGF, PDGF..., FGF, EGF, PDGF...))AngiogeniAngiogenikk kkemokinemokinlerler (IL(IL--8...8...) )
AnjiojenAnjiojenik Dik Döönnüüşşüümm
TSPTSP’’ler ...ler ...PeptidlerPeptidler ((egeg endostatinendostatin......))AngiostatiAngiostatikk kkemokinemokinlerler ((IFN, ILIFN, IL--12,12, PPLLF4F4......))
İnhibitörler
StimStimüülatlatöörlerrler
+
--
ANJANJİİOJENOJENİİK DK DÖÖNNÜÜŞŞÜÜMM (Angiogenic Switch)(Angiogenic Switch)
anjiojenez
ANJİYOJENİK DÖNÜŞÜM
Uyarlanmıştır, Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
Küçük tümör (1–2mm çap)• avasküler• sessiz
Büyük tümör• vasküler• metastatik potansiyel
Anjiyojenik geçiş
Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanAnjiojenezin tanııımmmıııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarıııAnjiojenik Anjiojenik Anjiojenik molekmolekmoleküüüllerllerllerAnjiojenezin Anjiojenezin ööneminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezAntiAntiAnti---anjiojenik tedavianjiojenik tedavianjiojenik tedavi
ANJANJİİOJENEZOJENEZ
anjiojenez
1971 y1971 yııllıında Folkman kanlanma artnda Folkman kanlanma artışıışınnıın n ttüümmöörrüün indn indüüklediklediğği yeni damar olui yeni damar oluşşumuna umuna
babağğllıı olduolduğğunu sunu sööylemiylemişştirtir
ANJANJİİOJENEZ KAVRAMIOJENEZ KAVRAMI
ANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİ
Anjiojenezle Anjiojenezle İİlgili Deneyler:lgili Deneyler:
ANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİ
İİzole perfzole perfüüze organ/fare deneylerize organ/fare deneyleri
TavTavşşan gan göözzüünde nde öönkamara/iris deneylerinkamara/iris deneyleri
bFGF negatif tbFGF negatif tüümmöör hr hüücre deneylericre deneyleri
anjiojenez
ANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİ
TTÜÜMMÖÖR = 1 R = 1 –– 2 mm2 mm33 TTÜÜMMÖÖR = 1 R = 1 –– 2 cm2 cm33
TransplantasyonTransplantasyon
İİZOLE PERFUZE ORGANZOLE PERFUZE ORGAN( ( Anjiojenez Anjiojenez YOK YOK ))
-- I I --((Anjiojenez Anjiojenez VAR VAR ))
-- II II --
ANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİÖÖn n
KamaraKamara
1 mm1 mm33 39 mm39 mm33
İİrisris
anjiojenez
ANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİ
Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanAnjiojenezin tanııımmmıııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarııı ve aracve aracve aracııı
molekmolekmoleküüüllerllerllerAnjiojenezin Anjiojenezin Anjiojenezin ööönemineminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenez
ANJANJİİOJENEZOJENEZ
anjiojenez
TanTanıı ve prognozve prognozBBüüyyüümemeSemptomlarSemptomlarıın ortaya n ortaya ççııkmaskmasıı
MetastazMetastaz
KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ
BBüüyyüüme:me:A. BeslenmeBeslenme::Yeni damar olmaksYeni damar olmaksıızzıın tn tüümmöörler rler
0.5 0.5 -- 1 mm3 b1 mm3 büüyyüüklklüüğğüünnüü gegeççemezler.emezler.
B. B. Parakrin stimParakrin stimüülasyonlasyon: Endotel h: Endotel hüücre kcre köökenli kenli growth faktgrowth faktöörler: rler: FGF, EGF, PDGF, IGF1 ve 2FGF, EGF, PDGF, IGF1 ve 2
KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ
anjiojenez
01.11.2007 49
SemptomlarSemptomlarıın ortaya n ortaya ççııkmaskmasıı::Over kanserinde ascite oluOver kanserinde ascite oluşşumu.umu.Beyin tBeyin tüümmöörlerinde basrlerinde basıı semptomlarsemptomlarıı..
Metastaz:Metastaz:Damarlanma arttDamarlanma arttııkkçça dolaa dolaşışıma kama kaççan tan tüümmöör hr hüücresi cresi artarartar
KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ
anjiojenez
HHüücre dizilimi dcre dizilimi düüzensizzensizHeterojen ve anarHeterojen ve anarşşik hik hüücrelercrelerAnormal bazal membranAnormal bazal membranGeniGenişş porlarporlarFüzyon hücre kavramıFüzyon hücre kavramı
TTÜÜMMÖÖR DAMARLARININ R DAMARLARININ ÖÖZELLZELLİİKLERKLERİİ
anjiojenez
Normal kan damarları Tümör kan damarları
Matürasyon faktörleri
Büyüme faktörleri yok Sıkı epitel bağlantısı
Sızıntılı
Daha az destek hücresi
Büyüme faktörleri (VEGF)
Destek hücreleri
Tümör damarlarında anormallikler
Jain R. Nat Med 2003;9:685–93Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–60
Tümör damarlarında anormallikler
Normal damar*
Sıkı endotelyal bağlantılar
Tümör damarı
Genişlemiş hücreler arası boşluk ve üst üste binen endotelyal hücreler
Tümör damarıAltta yatan bazal membran
iplikçikleri
anjiojenez
55
Tümör damarlarında anormallikler– Damar dışında kan göllenmelerinin oluştuğunu
gösterir RIP-Tag2 fare tümörünün mikroskobik görüntüleri
Reference: McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725. Uyarlanmıştır, McDonald 2003. İzin alınarak basılmıştır, Macmillan Publishers Ltd: in Nature Medicine, volume 9(6). Copyright 2006.
TRANSFORMASYON ANJIOJENEZ MOTMOTİİLLİİTETE & & İİNVANVAZYZYONON
KAPİLLERie,Venüs, Lenfatikler
ADHERENS
KAPKAPİİLLER YATAKTALLER YATAKTADURAKLAMADURAKLAMA
EMBOLİ &DOLAŞIM
EXTRAVAZASYON
MİKROÇEVREYE CEVAP
TTÜÜMMÖÖR HR HÜÜCRE CRE PROLPROLİİFERASYONU FERASYONU
VE ANJVE ANJİİOJENEZOJENEZ
METASTAMETASTAZZ
METASTAZINMETASTAZI
TRANSPORT
anjiojenez
İİNVAZYONNVAZYONEndotelEndotel
MetastatikMetastatikHHüücrelercreler
Angiogenik Angiogenik faktfaktöörlerrler
Proteolitik Proteolitik enzimlerenzimler
GGüüle le GGüüle !!le !!
TTüümmöörrHHüücrelericreleri
ANJIOJENEZANJIOJENEZVar olan damarVar olan damarıın dallanmasn dallanmasıı
ANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARIOJENEZ BASAMAKLARIVazodilatasyonVazodilatasyonBazal Membran ve Matrix yBazal Membran ve Matrix yııkkıımmııEnEndoteldotel h.nin proliferasyonu ve gh.nin proliferasyonu ve göçüöçüLLüümen olumen oluşşumu umu (t(tüüp formasyonu)p formasyonu)MaturasyonMaturasyon
ÖÖZET...ZET...
anjiojenez
TTÜÜMMÖÖRR
4. L4. Lüümen olumen oluşşumuumu(t(tüüp formasyonu)p formasyonu)
Anjiojenik Anjiojenik faktfaktöörlerin rlerin salsalıınnıımmıı
3. Endotel h3. Endotel hüücrelerinincrelerininProliferasyonu ve migrasyonuProliferasyonu ve migrasyonu
ÖZETÖZETANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARI OJENEZ BASAMAKLARI
5. Maturasyon5. Maturasyon
2. B.M. Ve ExtrasellExtrasellüüler ler matriksinmatriksin
PROTEOLİZİ
1.Vazodilatasyon1.Vazodilatasyon
VEGF, FGF, EGF VEGF, FGF, EGF Proliferasyon ve migrasyonProliferasyon ve migrasyonHGF/SF HGF/SF Proliferasyon ve tProliferasyon ve tüüp formasyonup formasyonu
TNFTNF--αα MigrasyonMigrasyonTGFTGF--ββ TTüüp formasyonu p formasyonu VCAMVCAM--11 KemotaksisKemotaksisNNitric oxideitric oxide Vazodilatasyon Vazodilatasyon AngiopoetinAngiopoetin MaturasyonMaturasyon
ÖZET ÖZET ANJANJİİOJENOJENİİK MOLEKK MOLEKÜÜLLERLLER
anjiojenez
GRB2GRB2 SOSSOS
rasras
PLCPLCγγ
p85p85
NNüükkleusleus
ReRessepteptöör r dimerizadimerizasysyononuuVe FVe Fososffororiilalasyonsyon
LigandLigandbbaağğlanlanıımmıı
DimeriDimerikkVEGF VEGF ligandligandıı
Tirozin kinaz aktivasyonuTirozin kinaz aktivasyonu
ÖZET ÖZET -- VEGF VEGF sinyal yolusinyal yolu
VasodilatVasodilatasyonasyonPermeabilitPermeabiliteeProteolizProteolizProliferaProliferasysyononMigraMigrasysyonon
Peptid yapPeptid yapııllıı bbüüyyüüme faktme faktöörlerirleri(( VEGFVEGF, FGF, EGF, PDGF..., FGF, EGF, PDGF...))AngiogeniAngiogeniKK kkemokinemokinlerler (IL(IL--8...8...) )
Anjiojenik Dönüşüm
TSPTSP’’ler ...ler ...PeptidlerPeptidler ((egeg endostatinendostatin......))AngiostatiAngiostatikk kkemokinemokinlerler ((IFN, ILIFN, IL--12,12, PPLLF4F4......))
İnhibitörler
StimulatStimulatöörlerrler
+
--
ÖÖzetzet( Angiogenic Switch)( Angiogenic Switch)
anjiojenez
Anjiojenezle Anjiojenezle İİlgili Deneyler:lgili Deneyler:İİzole perfzole perfüüze organ/fare deneylerize organ/fare deneyleri
TavTavşşan gan göözzüünde nde öönkamara/iris deneylerinkamara/iris deneyleri
bFGF negatif tbFGF negatif tüümmöör hr hüücre deneylericre deneyleri
ÖÖZETZETANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİ
TanTanıı ve prognozve prognozBBüüyyüümemeSemptomlarSemptomlarıın ortaya n ortaya ççııkmaskmasıı
MetastazMetastaz
ÖZETÖZETKANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZOJENEZ
anjiojenez
HHüücre dizilimi dcre dizilimi düüzensizzensizHeterojen ve anarHeterojen ve anarşşik hik hüücrelercrelerAnormal bazal membranAnormal bazal membranGeniGenişş porlarporlar
TTÜÜMMÖÖR DAMARLARININ R DAMARLARININ ÖÖZELLZELLİİKLERKLERİİ
TRANSFORMASYON ANJIOJENEZ MOTMOTİİLLİİTETE & & İİNVANVAZYZYONON
KAPİLLERie,Venüs, Lenfatikler
ADHERENS
KAPKAPİİLLER YATAKTALLER YATAKTADURAKLAMADURAKLAMA
EMBOLİ &DOLAŞIM
EXTRAVAZASYON
MİKROÇEVREYE CEVAP
TTÜÜMMÖÖR HR HÜÜCRE CRE PROLPROLİİFERASYONU FERASYONU
VE ANJVE ANJİİOJENEZOJENEZ
METASTAMETASTAZZ
METASTAZINMETASTAZI
TRANSPORT
anjiojenez
SON
Top Related