AB – ITU10- 1
Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien & le chat
A. BOUSQUET-MELOU
AB – ITU10- 2
Définition d’une infection du tractus urinaire ou ITU
• ITU se définit comme la colonisation microbienne de l’urine ou d’un segment du TU à l’exception de l’urètre distal
• Doit être distinguée d’une contamination lors du prélèvement
AB – ITU10- 3
Les différentes ITU
• ITU basse • cystite & urétrite
• ITU haute• pyélonéphrite
• Prostatite
• Bactériurie asymptomatique (10% des chiens)• Ne sont pas des ITU sensu stricto
• Pas d’antibiothérapie
• ITU associées à la pose d’une sonde vésicale
AB – ITU10- 4
ITU: données épidémiologiques
Incidence:
• 3% des consultations
• 25% des affections du bas appareil urinaire sont des cystites bactériennes
• 15% des chiens développent une ITU au cours de leur vie
• Seconde pathologie infectieuse après les dermatites
AB – ITU10- 5
Antibiothérapie: Eléments pour un choix rationnel de l’AB
• Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques– Exposition adéquate du pathogène
• Absence d’effets secondaires– Notamment sur le rein (aminoglycosides)
• Minimisation du risque d’antibiorésistance
– Pathogènes cibles SANTE de l’animal
– Flores commensales: digestive, cutanée, oro-pharyngée
SANTE humaine
• Praticité• Coût
AB – ITU10- 6
Antibiothérapie:Questions à se poser
• Quel est l’agent étiologique?– Diagnostic bactériologique– Sensibilité du pathogène aux différents AB
ABthérapie empirique (probabiliste) / semi-dirigée / dirigée
Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacodynamiques
• Où se trouve localisé le pathogène responsable (biophase)?
• Comment l’AB peut-il accéder à la biophase et y exposer le pathogène de façon appropriée (durée, concentrations) ?
Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacocinétiques
AB – ITU10- 7
Antibiothérapie des ITU
Informations a priori
empirique dirigéeprobabiliste
Informations a posteriori
semi-dirigée
Nature de l’agent étiologique
Epidémiologie IdentificationEBUcoloration de Gram
Sensibilité de l’agent étiologique
Epidémiologie Antibiogramme
AB – ITU10- 8
Les agents étiologiques des ITU
Antibiothérapie probabiliste
Les concentrations d’AB dans la biophase
Les AB de première intention
AB – ITU10- 9
Flore résidente du tractus urinaire
• Le tractus urinaire est normalement stérile sauf à l’extrémité distale de l’urètre (G+ & G-)– L’urine est normalement stérile– Importance pour l’interprétation d’une culture urinaire en
fonction des modalités de prélèvement
• Présence d’une flore résidente dans la vagin, le prépuce (lactobacillus et Staphylococcus)– Rôle de flore de barrière– Contamination d’échantillons urinaires
AB – ITU10- 10
Agents étiologiques des ITU
• Germes opportunistes / infections ascendantes
• Infections monobactériennes dans 70% des cas
• Infections polybactériennes si infection associées à des anomalies du TU
AB – ITU10- 11
Agents étiologiques des ITU
• Gram négatif:~ 66-75%– E. coli : 36-44%– Proteus mirabilis : 9-16%– Pseudomonas aeruginosa : 5% (20% certaines études)
– Klebsiella : 8%– Enterobacter : 3%– Mycoplasmes
• Gram positif:~ 25-33%– Streptococcus : 12-16%– Staphylococcus : 12-16 %
Données épidémiologiques
AB – ITU10- 12
Agents étiologiques des ITU
• Gram négatif:~ 60%– E. coli : 27%– Proteus mirabilis : 20%– Pseudomonas aeruginosa : 11%– Enterobacter : 3%– Klebsiella : 4%– Pasteurella
• Gram positif:~ 40%– Streptococcus : 13%– Staphylococcus : 18%
Données épidémiologiques
AB – ITU10- 13
Agents étiologiques des ITU associés aux calculs urinaires
• Urine alcaline associée au développement de :– Staphylococcus (coques)– Proteus (bacilles)
AB – ITU10- 14
Les agents étiologiques des ITU
Antibiothérapie probabiliste
Les concentrations d’AB dans la biophase
Les AB de première intention
AB – ITU10- 15
Les biophases des ITU
• Une ITU nécessite un attachement du pathogène et une colonisation de la muqueuse vésicale
• Biophases– Bactéries planctoniques (urines) et sessiles
(urothelium)– Tissus profonds
AB – ITU10- 16
Les biophases des ITU
• ITU basses• Cystites & urétrites
• Urines, urothelium
• ITU hautes• Pyélonéphrites
• Urines, urothelium
• Tissus interstitiels, médullaire et corticale
• Prostatites• Fluides prostatiques
AB – ITU10- 17
Muqueuse urinaire & biophase des ITUs
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AB – ITU10- 18
Interplay between innate host defenses and UPEC within the bladder. The flow of urine in addition to a variety of host factors that can act as soluble receptor analogues for type 1 pili can impede contact between type 1-piliated UPEC and host superficial facet cells. If contact is established, FimH-receptor interactions can trigger the internalization of adherent bacteria into facet cells, in which UPEC can replicate to high levels. However, attachment and/or invasion can result in the activation of apoptotic pathways within facet cells, leading to the eventual exfoliation and clearance of infected host cells. The release of infected bladder cells in urine may facilitate the spread of UPEC strains in the environment. Initial interactions between type 1-piliated E. coli and urothelial cells can also result in the induction of pro-inflammatory cytokines, leading to the influx of PMNs into the urothelium. To avoid clearance by exfoliation, UPEC is able to escape from dying facet cells and can go on to infect surrounding and underlying epithelial cells. These bacteria may eventually be able to enter a niche within the urothelium in which they can persist (at subclinical levels) undetected by immunosurveillance mechanisms.
AB – ITU10- 19
Conséquence de l’internalisation de certains E coli : Formation d’un réservoir
à l’origine des rechutes
• Certains E coli intracellulaires peuvent survivre en quiescence dans les couches profondes de la muqueuse
• Persistance de l’infection même en présence d’urine rendue stérile par l’antibiothérapie
• Explique les rechutes car ces bactéries ne semblent pas accessibles aux antibiotiques (facteurs PK et/ou PD)
AB – ITU10- 20
Les concentrations pertinentes
• Biophase niveau urine et urothelium superficiel– Concentrations urinaires
• Biophase extracellulaire au niveau des tissus– Concentrations sanguines
• Localisations intracellulaires– E. coli internalisées, quiescentes– ITU persistantes, récidivantes– Antibiotiques à pénétration intracellulaire
AB – ITU10- 21
ABDose
mg/kgvoie
Intervalle
(h)
Concentration urine (µg/mL)
CMI coli (cat S)
Ampi 22 PO 8 309 (4)
Amox 11 PO 8 202 (4)
Chloram 33 PO 8 124 (8)
Nitrofurantoïne 4.4 PO 8 100 (25)
TMP-Sulfa 13 PO 8 26/79 (4/64)
Genta 2 SC 8 107 (2)
Cefalexine 8 PO 8 225 (8)
Enroflox 2.5 PO 12 40 (0.5-1)
Tétracycline 18 PO 8 138 (4)
Comparaison concentrations urinaires et concentrations critiques de l’antibiogramme pour E coli
AB – ITU10- 22
Les concentrations pertinentes
• Seules les fractions non-ionisées peuvent agir• La fraction NI est fonction du pH des urines• Activité diminuée par un pH acide
– Aminoglycosides, quinolones
• Activité diminuée par un pH alcalin– Ampi/Amox/Tetra/Nitrofurantoïne
• Activité non influencée par le pH– Céfalexine, TMP
Activité des antibiotiques dans les urines
AB – ITU10- 23
Les agents étiologiques des ITU
Antibiothérapie probabiliste
Les concentrations d’AB dans la biophase
Les AB de première intention
AB – ITU10- 24
Antibiotiques de première intention
Pathogènes Chien
(%)
Chat
(%)
Antibiotiques
E coli *Proteus
Staphylococcus
Streptococcus
60 - 90 75Ampicilline *Amoxicilline-clavulanique
Nitrofurantoïne *Triméthoprime-sulfamide
* sauf si beta-lactamases
* sauf si Proteus
CYSTITES
AB – ITU10- 25
Risques liés aux céphalosporines
Sélection de souches résistantes porteuses de BLSE
AB – ITU10- 26
Antibiotiques de première intention
• Pharmacocinétique– Peu lipophiles et acides faibles– Ampi/amox : activité diminuée par un pH
urinaire alcalin– Volumes de distribution faibles– pas de conc. thérapeutiques dans les fluides
prostatiques– Temps de demi-vie courts (sauf cefovécine)– Fraction éliminée par sécrétion biliaire : impact
flores digestive
Beta-lactamines
AB – ITU10- 27
Antibiotiques de première intention
• Pharmacocinétique– Base et acides faibles, larges volumes de
distribution– Pénètrent la prostate– Sulfamides inactifs en présence de pus
Triméthoprime-sulfamide
AB – ITU10- 28
Antibiotiques de première intention
Nitrofurantoïne
• Activation donnant des composés intermédiaires responsables de l’activité
• Pharmacocinétique– Elimination très rapide (t1/2=0.5 à 1h)– pas d’effet systémique : non utilisable si atteinte
tissulaire ou risque de bactériémie (pyélonéphrite aiguë)
– Activité diminuée par un pH urinaire alcalin
AB – ITU10- 29
Antibiothérapie des ITU
Informations a priori
empirique dirigéeprobabiliste
Informations a posteriori
semi-dirigée
Nature de l’agent étiologique
Epidémiologie IdentificationEBU
coloration de Gram
Sensibilité de l’agent étiologique
Epidémiologie Antibiogramme
AB – ITU10- 30
Antibiothérapie semi-dirigée
• Antibiothérapie avec connaissance de la nature du pathogène impliqué
• En attendant les résultats de l’uroculture– Examen cytobactériologique des urines :
bâtonnet ou cocci– pH urinaire
• Permet une première sélection
AB – ITU10- 31
Méthodes de collection des urines
• Cystocentèse: méthode de choix
• cathétérisation– 26% de positivité sur sujets normaux
• Miction spontanée (au milieu)
• Compression vésicale– 85% de positivité chez sujets normaux
AB – ITU10- 32
Méthodes de collection des urines
• Réfrigération dans les 15 minutes
• Possibilité de garder les urines pendant 6 h réfrigérées
AB – ITU10- 33
Interprétation d’un prélèvent urinaire en termes de CFU/mL selon la technique de prélèvement
Technique de prélèvement
Cystocentèse >1000 >100-1000
Cathétérisation >10 000 >1000
Miction spontanée
>100 000 >10 000
AB – ITU10- 34
Coloration de Gram
Exemple Coque – Gram-positif Exemple Bacille – Gram-négatif
AB – ITU10- 35
Antibiothérapie semi-dirigée
pH urines Bâtonnets Coques
ACIDE E. coli Stretococcus
BASIQUE Proteus Staphylococcus
AB – ITU10- 36
Gram positif
• Antibiothérapie ciblée sur staphylocoques et streptocoques
• La plupart des souches de Gram+ sont sensibles (peu de résistances)
• Antibiothérapie de première intention sur la base des sensibilités décrites (épidémiologie)
AB – ITU10- 37
Gram positif
Pathogènes Chien
(%)
Chat
(%)
Antibiotiques
Staphylococcus
Streptococcus
12-16 13-18
Ampicilline
Amoxicilline-clavulanique
Cefalexine, Cefovecine
Nitrofurantoïne
Triméthoprime-sulfamide
CYSTITES
AB – ITU10- 38
Gram négatif
• Probabilité de succès plus incertaine car:– Enterobactéries : souches à sensibilités variables, E.
coli, Klebsiella, Enterobacter– Espèces à sensibilité réduite : Pseudomonas,
Mycoplasmes
• Intérêt à l’identification du pathogène
AB – ITU10- 39
Pathogènes Chien
(%)
Chat
(%)
Antibiotiques
Pseudomonas aeruginosa
5
0-20
11
0-20
Fluoroquinolones
Tétracycline
Gentamicine
Mycoplasma 4 1 Fluoroquinolones
Tétracycline
Pasteurella ? 2 Ampicilline
Pathogènes minoritaires
Gram négatif
AB – ITU10- 40
Bilan antibiothérapies probabiliste et semi-dirigée
• Amoxicilline-acide clavulanique ou Triméthoprime-sulfamide – Pour tous les pathogènes sauf Pseudomonas
• Fluoroquinolones– Jamais en premier intention sauf Pseudomonas ou Mycoplasma
CYSTITES
• Triméthoprime-sulfamide ou Fluoroquinolones
• Céphalosporines– Eviter en 1ère intention : impact flores digestives / BLSE
• Aminoglycosides– En recours, la toxicité rénale peut être contrôlée
PYELONEPHRITES
AB – ITU10- 41
Antibiothérapie des ITU
Informations a priori
empirique dirigéeprobabiliste
Informations a posteriori
semi-dirigée
Nature de l’agent étiologique
Epidémiologie Identificationcoloration de Gram
Sensibilité de l’agent étiologique
Epidémiologie Antibiogramme
AB – ITU10- 42
Antibiothérapie dirigée
– La nature du pathogène est connue
– Sa sensibilité est connue• Antibiogramme
• CMI
AB – ITU10- 43
Pseudomonas aeruginosa
Fluoroquinolones
• Pharmacocinétique– Molécules amphotères et liposolubles– Volumes de distribution larges– Bonne pénétration prostate et abcès– Activité diminuée par un pH urinaire acide
AB – ITU10- 44
Pseudomonas aeruginosa
Gentamicine – Aminoglycosides
• Pharmacocinétique– Molécules très polaires– Activité diminuée par un pH urinaire acide– Faible volume de distribution– Pas de pénétration dans prostate– Pas de voie orale
• Problématique de la toxicité rénale
AB – ITU10- 45
Valeur prédictive de l’antibiogramme pour les ITUs
AB – ITU10- 46
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Les valeurs critiques correspondent à des concentrations plasmatiques et non urinaires
• Si résultat est Sensible : pas de difficulté
• Si résultat est Résistant :– Quelles sont les concentrations pertinentes ?– Urinaires : Antibiogramme peu prédictif ex.: Cystites– Plasmatiques : Antibiogramme prédictif ex.: Pyelonephrites
• Notion de classe intermédiaire pour l’antibiogramme– prend en compte les situation ou les concentrations dans la
biophase sont supérieures à celles du plasma
AB – ITU10- 47
ABDose
mg/kgvoie
Intervalle
(h)
Concentration urine (µg/mL)
CMI coli (S - R)
Ampi 22 PO 8 309 (4 - 16)
Amox 11 PO 8 202 (4 - 16)
Chloram 33 PO 8 124 (8 - 16)
Nitrofurantoïne 4.4 PO 8 100 (25 - )
TMP-Sulfa 13 PO 826/79
(4/64 - 8/256)
Genta 2 SC 8 107 (2 - 4)
Cefalexine 8 PO 8 225 (8 - 32)
Enroflox 2.5 PO 12 40 (0.5/1 - 2)
Tétracycline 18 PO 8 138 (4 - 8)
AB – ITU10- 48
Concentrations urinaires & efficacité de la Tétracycline et de la Céfalexine
• La Tétracycline peut être efficace sur un Pseudomonas déclaré résistant
• La Céfalexine peut être efficace sur une klebsiella déclarée résistante
AB – ITU10- 49
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Essai clinique (Eudy; ww Correlation between sensitivity testing and therapeutic response in urinary tract in urinary tract infection. Urology 1973 2:519-522)
• 545 patients
Résultat antibiogramme
%
guérison
Sensible 66
Résistant 60
AB – ITU10- 50
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Antibiothérapie empirique chez 156 patients
• Guérison clinique– 89% si E coli est sensible à l’AB utilisé– 61% si E coli résistant à au moins un des AB
utilisés en empirique– Différence significative
• Noskin et al., Clin Drug Invest, 2001:13-30
AB – ITU10- 51
Lorsque la CMI est connue
• AB donnant une concentration urinaire égale à 4 fois la CMI
• Garantie d’une efficacité minimale de 90%
• Sous réserve que les concentrations urinaires soient représentatives de celles de la biophase
AB – ITU10- 52
Les schémas posologiques
AB – ITU10- 53
Les critères PK/PD
CMI
Co
nce
ntr
atio
ns
TempsT>CMI
Cmax AUC
• AB Temps-dépendant• T>CMI• Beta-lactamines
• AB Concentration-dépendant• Cmax/CMI, AUC/CMI• Fluoroquinolones• Aminoglycosides
AB – ITU10- 54
Schémas posologiques : selon les critères PK/PD
AB – ITU10- 55
conc
entr
atio
ns
Temps
Temps>CMI
Temps > CMI : impact des strategies avec t1/2 courts ou longs
CMICMI
Temps<CMI
Avantage aux temps de demi-vie courts
Avantage aux temps de demi-vie courts
AB – ITU10- 56
Schémas posologiques : selon les critères PK/PD
• Antibiotiques concentration-dépendants– Accroître Cmax/CMI ou AUC/CMI– Aminoglycosides, Fluoroquinolones– Dose journalière en 1 prise
AB – ITU10- 57
Voie et rythme d’administration
• Voie orale car traitements à domicile– Les aminoglycosides ne sont pas absorbés par
voie orale
• Rythme d’administrations– Dose journalière en une fois pour AB conc.-dpdt– Dose journalière fractionnée pour AB temps.-dpdt
AB – ITU10- 58
Durée de l’antibiothérapie
• Variable avec la localisation et les caractéristiques de l’ITU• ABSENCE d’essais cliniques validant des durées optimales
– Durée corrélée positivement avec apparition de résistances
• ITU basse non compliquée– 7-10 jours
• ITU haute et/ou compliquée– Prostatite, pyelonéphrite, urolithiase ...– 3 à 6 semaines
• Surveillance du traitement : urocultures– 4-7 jours après début traitement : urines stériles ou echec– 4-7 jours après arrêt traitement : guérison, rechute, ré-infection
Durées revues à la baisse en médecine
humaine
Durées revues à la baisse en médecine
humaine
AB – ITU10- 59
Thérapeutiques adjuvantes
• Augmenter la diurèse– Inefficace pour les biophases tissulaires– Dilution des urines
• Réduction de la concentration en AB• Réduction du pouvoir antibactérien de l’urine
• pH des urines– Pas d’évidence de l’intérêt de modifier le pH
urinaire
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