1
Étude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
et application à l’approche de la synthèse des iridals
Sous la direction du Dr. Siméon Arseniyadis
Iris pseudacorus
Guillaume Gauron
2
Introduction
1. Etude Méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
Réaction domino du laboratoire
Mécanisme
Résultats et contrôle stéréogénique
2. Approche de la synthèse des iridals
La famille des iridals
Intérêt synthétique et propriétés biologiques des iridals
Différentes approches de la synthèse de l’iridal
Perspectives et conclusion
Plan
3
O
Pb(OAc)4CH3CN, t.a.
O
OtBu
OAc
H
OAc
80%
111
3
4
56
78
9
Découverte de la réaction domino
Introduction
O
O
cétone deHajos-Parish
OtBu
HO
HO1
O
Pb(OAc)4CH3CN, t.a.
O
OtBu
OAc
H
OAc
80%
1
34
11
9
67
5
8AcO
OHOAc
OtBuO
ROH
OBz
O
Paclitaxel
CA B
OtBu
O O
COH
OtBu
O O
COH
O
O
cétone deWieland-Miescher
HO
OtBu
HO Pb(OAc)4CH3CN, t.a.
O
OtBu
O91%
4
Réactions domino
Introduction
Cycles hautement fonctionnalisés :
Accès à des squelettes taxoïdes ou stéroïdes
X
HO
HO
n O
X
OAc
AcO
O
O
X
AcO OAcO n = 2n = 1
I : n = 1II : n = 2
2.5 eq Pb(OAc)42.5 eq Pb(OAc)4
CH3CNCH3CN6 7
Expansion de cycleExpansion de cycleDiols bicycliques
insaturés
Cycles pontés
XHO
O
n
K2CO3, MeOH : H2OK2CO3, MeOH : H2O
X
OO
HO
n
1) LAH, Et2O, 0°C1) LAH, Et2O, 0°C
2) Acétone, p-TsOH2) Acétone, p-TsOH
Triol avec fonctions oxygénées différenciées
5
Vers le noyau cyclohexane de nombreux composés naturels biologiquement actifs : une approche basée sur la réaction domino
Introduction
R3
R2
HO
HO
R1
R7
R4
R6 R5
n
a n=0b n=1
OH
O
OH
12
34
5
6
7 89
1011
12
13 1415 16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829 30
C30Iridal
OH
O
OH
1 2
34
5
67
8 910
11
1213 14
1516
1718
25
26
27
28
C31γ-Irigermanal
HO
O
OH
HO13
18
2
5
8
12 22
1
34
6
7 910
11
25
26
27
16
17
28
14
C31Iripallidal
H
O
HO
OO O
89 12
10
15
1
11
5
4
32
13
714 6
C24Acide galbanique
OO
O
HH
1211
12
15
19
C20Phomactine D
CélorbicolC15
OAcOBz
OOBz
510
123
4
1512
13
67
9
14
8
R
O
O
O
2
3
1
45
6
789
1011
12
13
14
Pathylactone A : R = OHNapalilactone : R = Cl
C14
6
Critères pour une "bonne" réaction domino
Tietze, F. L. Chem. Rev. 1996, 96, 115-136.
Premier centre stéréogénique introduit catalytiquement en début de synthèse
Réaction modulable, étendue à large échelle, stéréosélective
Mise en pratique simple
Bons rendements
Pas de sous-produit, ou sous-produits inoffensifs
Produits de départ et réactifs facilement disponibles
Procédé efficace, élégant et non-polluant
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
7
M
Attaque électrophile du métal sur l'oléfine
"M"+
(5d10)
Electrophilie
ole fines : bonnes bases -π
Autre 5d10: Tl3+, Hg2+, Au+
Le plomb, un métal polyvalent.
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
Pb(OAc)4
PbO
O
O
O
O
O
O
O
Pb
O
O
OO
O
O
OO
structure rayons-X
Pb4+ / Pb2+ = 1.7V
Mn3+ / Mn2+ = 1.6V
Tl3+ / Tl1+ = 1.25V
Hg2+ / Hg0 = 0.85V
Sn4+ / Sn2+ = 0.15V
Pd2+ / Pd0 = 0.92V
Potentiel d'oxydation
C Pb2.29 Å
31 Kcal/mol
C C1.54 Å
87 Kcal/mol
Energie de dissociation
8
Pb(OAc)3
OAc
OR
PbO
O
OAc
O O
OAc
Pb(OAc)4
OR
HO
O
molécule pontée
4
O
OR
O
Rétro-Claisen
OR
O
O
Aldol
B
O
OR
O
HO
3
611
10
27
ènone
O
H
OR
OH OO
K2CO3
MeOH-H2O25°C
H
OR
OO
toluène
PhI(OAc)2ouPb(OAc)4
OR
O O
[4+2]
1
"demi-cascade"
Diversité de la cascade et plusieurs arrêts possibles
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
OR
HO
HO10
11
27
O
OR
AcOO
Expansion de cycle
H
OAc
O
OR
AcO OAcO
2
1011
6
27
H
"cascade"
O
OR
OO
1110
6
27
9
R1
O O
AcO
O
R1R7a
O O
O
R1
R7a
AcO OAcO
2
O
R1
R7a
O
HO
3
R1
R7a
HO
O
4
R3
1
R4
R5
R6
R6R6
R6
R2
R2 R2
R2
R1
O
R5 R4
O
R7aR6
R2
R3
R1
R7a
HO
HO
n
a n=0b n=1
R6
R5
R2
R4 R3
R3
n
5
R2
R6
avec n = 0
Aspect modulable de la réaction dominovoie synthétiquerestant à explorer
voie synthétiquerestant à explorer
voie synthétiqueexplorée
voie synthétiqueexplorée
voie synthétiqueexplorée avec n=1
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
10
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5partie "sud"
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
partie "nord"
Etude méthodologique sur le diol issu de la cétone de Hajos-Parrish
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
11
3
Pb(OAc)4, MeCN, 100°C
OtBu
OtBu
OO
OtBu
OtBu
O O
Z
3
3
Pb(OAc)4, MeCN, 100°C
O
OtBu
OAc
OR
OAcO
H R = Ac: 26% Bn: 21%
(micro-onde)
3
OtBu
OtBuO
O
E
OtBu
HO
HO
OtBu
3
OtBu
HO
HO
OR
R = Ac, Bn
3
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
Fonctionnalisation de la partie sud (position R3)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
12
Pb(OAc)4, MeCN, t.a.
OtBu
O O
CO2Me
89%4
OtBu
OO
OtBu
O OPb(OAc)4, MeCN, t.a.
15%72%
44
4
OtBu
HO
HO
CO2Me
OtBu
HO
HO4
Fonctionnalisation de la partie sud (position R4)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
13
produit de départ
Pb(OAc)4,toluène ou CHCl3
t.a. ou 80°C
OTBS
HO
HO
OMOM
BuLiBu3SnCH2OMOMTHF, -78°C
81%
5
O
O
OTBSPb(OAc)4,toluène ou CHCl3
instablet.a. ou 80°C5O
OTBS
AcO
5
MeLiTHF, -78°C
OTBS
HO
HO65%5
Fonctionnalisation de la partie sud (position R5)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
14
OtBu
O O
CO2Me
groupement accepteur
R4
OtBu
OO
OtBu
O O
groupement donneur
R5
produit de dégradationoupas de réaction
O
OtBu
OAc
OR
OAcO
HR3
température élevéerendement faible
HO
HO
R3
R4
R5
Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie sud
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
15
HO
HO
OtBuMe
1) MeLi, THF, -78°C (79%)2) TBAF, THF, 60°C (80%)
6
O
TBSO
OtBu1) TBSCl 1eqimiazole (50%)
2) DMP, CH2Cl2pyridine (61%)
6
6
OH
O
OAc OAc
OtBu
Pb(OAc)4CHCl3, t.a.
35%
HO
HO
OtBu
1) , THF, -78°C (64%)2) TBAF, THF, 60°C (86%)
MgBr
6
OH
O
OAc OAc
Me
OtBu
Pb(OAc)4CHCl3, t.a.
52%
6
HO
HO
OtBu
6
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
Fonctionnalisation de la partie nord (position R6)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb.
16
Fonctionnalisation de la partie nord (position R1)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
OtBu
HO
HO
HO
HO
1
1
O
Pb(OAc)4CH3CN, t.a.
O
OtBu
OAc
H
OAc
80%
O
Pb(OAc)4CH3CN, t.a.
O
OAc
H
OAc
82%
OtBu
O O
COH
O O
COH
AcO
OHOAc
OtBuO
ROH
OBz
O
Paclitaxel
CA B
AcO
H HOAc
OAc
Taxuyunnanine
CA B
OAc
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
17
TMSO
TMSO
OTMS
OMOM
TMSOTfCollidineToluène, -30°C
75%
1
HO
HO
OTHF/HCl (10%)5°C (80%) 1
HO
O
O
HO
1) éthylène glycolAPTS, tamis 4Åt.a. (95%)
2) Pb(OAc)4toluène, 90°C (75%)3) LiAlH4éther, 0°C (98%)
Fonctionnalisation de la partie nord (position R1)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
O
O
cétone deHajos-Parish
1RO
RO
OTMSOTfCollidineCH2Cl2, 0°C
R = TMS (77%)R = TBS (89%)
ouTBSCl, ImDMF, 0°C
TMSO
TMSO
O
1
OH
TMSO
TMSO
MeLiTHF, -78°C
74%
1
THF, -78°C
TMSO
TMSO
OH
MgBr36%
1HO
HO
OH
1TBAFTHF, t.a.
100%
OH
TMSO
TMSO
OMOMBu3SnCH2OMOMnBuLiTHF, -78°C
81%
1
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
18
iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%) TBSO
TBSO
OMOMAc2O, DMAPPy, t.a. (60%)
TBSO
TBSO
OAc
TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
1
1 1 1
TBSO
TBSO
OH
propyne, nBuLiTHF, HMPA-78°C (82%)
iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%) TBSO
TBSO
OMOMAc2O, DMAPPy, t.a. (60%)
TBSO
TBSO
OAc
TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
1
1
1 1 1
TBSO
TBSO
OH
propyne, nBuLiTHF, HMPA-78°C (82%)
iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%) TBSO
TBSO
OMOMAc2O, DMAPPy, t.a. (60%)
TBSO
TBSO
OAc
TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
nBuLi, THF-78°C (55%)
TBSO
TBSO
OH
nBu1
1
1
1 1 1
TBSO
TBSO
OH
propyne, nBuLiTHF, HMPA-78°C (82%)
iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%) TBSO
TBSO
OMOMAc2O, DMAPPy, t.a. (60%)
TBSO
TBSO
OAc
TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
nBuLi, THF-78°C (55%)
TBSO
TBSO
OH
nBu1
1
1
1 1 1
TBSO
TBSO
OAc
1
1)THF, -78°C (95%)2) Ac2O, PyDMAP, t.a. (83%)
MgBr
TBSO
TBSO
OH
propyne, nBuLiTHF, HMPA-78°C (82%)
TBSO
TBSO
OH
nBuLi, HMPATHF, -78°C (62%)
OBn
OBn
iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%) TBSO
TBSO
OMOMAc2O, DMAPPy, t.a. (60%)
TBSO
TBSO
OAc
TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
nBuLi, THF-78°C (55%)
TBSO
TBSO
OH
nBu1 1
1
1
1 1 1
TBSO
TBSO
OAc
1
1)THF, -78°C (95%)2) Ac2O, PyDMAP, t.a. (83%)
MgBr
(EtO)2P(O)CH2COOEtNaHMDS, THF, 60°C (90%) TBSO
TBSO
O
OEt
TBSO
TBSO
OH
propyne, nBuLiTHF, HMPA-78°C (82%)
TBSO
TBSO
OH
nBuLi, HMPATHF, -78°C (62%)
OBn
OBn
iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%) TBSO
TBSO
OMOMAc2O, DMAPPy, t.a. (60%)
TBSO
TBSO
OAc
TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
nBuLi, THF-78°C (55%)
TBSO
TBSO
OH
nBu1 1
1
1
1 1 1
1
TBSO
TBSO
OAc
1
1)THF, -78°C (95%)2) Ac2O, PyDMAP, t.a. (83%)
MgBr
1) (EtO)2P(O)CH2COOEtNaHMDS, THF, 60°C (90%)2) TBAF (91%)
HO
HO
O
OEt
HO
HO
OH
1) propyne, nBuLiTHF, HMPA-78°C (82%)2) TBAF (81%)
HO
HO
OH
1)nBuLi, HMPATHF, -78°C (62%)2) TBAF (70%)
OBn
OBn
1) iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%)2) TBAF (100%)
HO
HO
OMOM1) Ac2O, DMAPPy, t.a. (60%)2) TBAF (98%)
HO
HO
OAc
TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
1) nBuLi, THF-78°C (55%)2) TBAF (100%)
HO
HO
OH
nBu1 1
1
1
1 1 1
1
HO
HO
OAc
1
1)THF, -78°C (95%)2) Ac2O, PyDMAP, t.a. (83%)3) TBAF (88%)
MgBr
Ac2O, DMAPPy, t.a. (60%)
TBSO
TBSO
OAc
TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
1
1 1
Fonctionnalisation de la partie nord (position R1)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
TBSO
TBSO
O
1TBSO
TBSO
O
OH
TBSO
TBSO
MeLiTHF, -78°C74%
1
1
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
19
12
TMSO
TMSO
OH
nBuLi, THF-78°C (54%)
TBAF, THFt.a. (97%)
O
HO
HO
12
12
TMSO
TMSO
OH OMOM
Bu3SnCH2OMOMnBuLi, THF, -78°C(58%)
O
TMSO
TMSO
LDA, THF, -78°Cbromure d'allyle (40%) 1
2
Fonctionnalisation de la partie nord (positions R1 et R2)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
TMSO
TMSO
O
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
TBAF, THFt.a. (71%)
HO
HO
OH OMOM
12
20
OAc
HO
HO
1) Pb(OAc)4benzène, 90°C(35%)2) TBAFTHF, 60°C85% 1
2
OMOM
HO
HO
O
12
TBAFTHF, 60°C90%
OMOM
HO
HO
OBn
12
1) NaH2) BnBr, DMFt.a. (70%)3) TBAFTHF, 60°C(50%)
1) VO(acac)22) tBuOOHbenzène, 90°C
OH
TBSO
TBSO
O
95%
12
OAc
TBSO
TBSO
Pb(OAc)4benzène90°C
35%
12 + 1 produit inconnu
TBSO
TBSO
PPh3MeBrtBuOKtoluène, t.a.
100%
12
Fonctionnalisation de la partie nord (position R1 et R2)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
TBSO
TBSO
O
12
OH
TBSO
TBSO
SeO2, tBuOOHCH2Cl2, t.a.
63%
12
MOMCl, iPr2NEtCH2Cl2, t.a.
OMOM
TBSO
TBSO
O
95%
12
LiAlH4Et2O, 0°C
OMOM
TBSO
TBSO
OH
98%
12OMOM
TBSO
TBSO
OBn
12
1) NaH2) BnBrDMF, t.a.
70%
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
21
OMOM
HO
HO
OBn
OBn
12
TBAF, THF60°C, 87%
HO
HO1
2
TBAF, THF60°C (81%)
OMOM
HO
HO1
2
TBAF, THF60°C (88%)
Fonctionnalisation de la partie nord (position R1 et R2)
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
TBSO
TBSO1
2 OMOM
TBSO
TBSO
2) iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a.
1) SeO2, tBuOOHCH2Cl2, t.a.
80%
12 OMOM
TBSO
TBSO
OH
OHOsO4, NMOtBuOH/H2O (3:1)Py, 75°C
32%
12
1) NaH2) BnBrDMF, t.a.
OMOM
TBSO
TBSO
OBn
OBn
61%
12
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
22
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R1
3 eq. Pb(OAc)4
toluène ou AcOH16h, t.a.
1) 1 eq. PhI(OAc)2
2) 2 eq. Pb(OAc)4
toluène ou AcOH16h, t.a.
R1
OH
OH
OH
6
cyclohexanes tétra substitués
HO
HO
R1
O
OAcOAcO
H
OO
O
O
H
OAc
O
OAc
39%
82%
O
OMOM
H
OAc
O
OAc
O
OAc
H
OAc
O
OAc
O
OH
H
OAc
O
OAc87%87%
85%
O
OAcOAcO
H
O
OAcOAcO
O
OEt
H80%
60%
O
OTMS
H
OAc
O
OAc
OMOM
O
OH
H
OAc
O
OAc
OMOM
80%
40%
O
OAcOAcO
OHnBu
H
52%
O
OH
H
OAc
O
OAc
51%
O
OAc
OAcOAcO
H
62%
O
OH
OAcOAcO
BnO
H
O
OH
H
OAc
O
OAc
57%
80%
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
23
R1
OH
OH
OH
6
cyclohexanes penta substitués
R2
Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R1 et R2
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
3 eq. Pb(OAc)4
toluène ou AcOH16h, t.a.
1) 1 eq. PhI(OAc)2
2) 2 eq. Pb(OAc)4
toluène ou AcOH16h, t.a.HO
HO R2
R1
O
OAcOAcO
OMOM
H
O
OAcOAcO
OAc
H
56%
86%O
OAcAcO
O
O
OMOM
H
O
OH
OAcOAc
OBn
OMOM
O
OAcAcOO
OMOM
OBn
OBn
H
71%
72%60%
OH
OAc
O
OAc
O
O
OH
H
OAc
O
OAc
OMOM
O
OH
H
OAc
O
OAc
40% 39%
59%O
H
OAc
O
OAc
O
O
OH
H
OAc
O
OAc
OMOM
51%
54%
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
24
O
OOAc OAc
OBn
H
OBn
OMOM
Contrôle de la stéréochimie
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
premier centre introduit catalytiquement à partir
de la (S)-proline
O
O
HO
HO
OH
R
O
OOAc OAc
OH
H
HO
HO
OH
HO
HO
OH
O
HO
HO
OH
OH
OH
HO
HO
R'
O
HO
HO
OH
R
R'
HO
HO OH
R
R'
O
OAcO
OAc
H
OH OMOM
O
OOAc OAc
OBn
H
OMOM
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
25
O
OAcOAcO
O
H
50%
Pb(OAc)4CH2Cl2, t.a.
7a1
OH
O
RhCl3.H2OEtOH, 80°C
99%
7a 1
HO
HO
O1) Pb(OAc)4benzène, 90°C (80%)
2) LiAlH4éther, 0°C (93%)
7a 1
1) TBSCl, ImDMF (90%)2) Pb(OAc)4benzène, 90°C (80%)
3) LiAlH4éther, 0°C (98%)
OTBS
HO
HO7a 1
HO
HO O
O1) Pb(OAc)4benzène, 90°C (85%)
2) LiAlH4éther, 0°C (98%)
7a 1
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
Fonctionnalisation de la partie nord (position R7a)
O
O
7a 1
ethylène glycolpTsOH, tamis 4Åt.a.
O
O
O
60%
7a 1
Pb(OAc)4CH2Cl2, t.a.
O
OAcOAcO
OO
66%H
7a1
OH
O
7a 1
O
OTBS
OAcOAcO
82%H
Pb(OAc)4CH2Cl2, t.a.
7a1
BF3.OEt2H3PO4, P2O5CH2Cl2, -78°C
O
O
71%
7a 1
R7a
HO
HO R2
R6
R1
R3
R4
R5
26
Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie nord
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
Très large compatibilité fonctionnelle (cétones, acétals, alcènes, alcynes, silyl éther…)
Rendements moyen à très bon (39% à 87%, soit de 83% à 97% par transformations)
Mise en pratique simple (mélanger les réactifs, agiter, filtrer)
Toxicité diminuée (remplacement du premier eq. de Pb(OAc)4 par PhI(OAc)2
Pas de réaction secondaire
R7a
HO
HO R2
R6
R1
O
OOAc OAc
R7a
H
R2R6
R1
1) 1 eq. PhI(OAc)22) 2 eq. Pb(OAc)4
27
O
HO
HO
O
OAc OAc
O
O
22% (85%)
O
OAc OAc
OTBS
O
OTBS
HO
HO18% (68%)
O
OAc OAc
OtBu
O
OtBu
HO
HO55% (89%) H
H
H
Peut-on diminuer la toxicité de la réaction domino?Cas de PhI(OAc)2
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
PhI(OAc)2
CH3CN, 70°C, 40h
L'iode est l'halogène le plus large, le plus polarisable et le moins électronégatif.Les orbitales 5p sont impliquées dans des liaisons hypervalentes (3 centres-5 électrons).
5p5
IC55 Kcal/mol
2.15 Å
C Pb2.29 Å
31 Kcal/mol
C C1.54 Å
87 Kcal/mol
Distance inter-atomique et énergie de dissociation
28
Mécanisme d’action différent entre Pb(OAc)4 et PhI(OAc)2
1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb
2
3 4 1
5
6 7
8
9
Pb(OAc)425°C, 12 h O O
OtBu
1
5 6789
2
3 4
O
OPb(OAc)3
attaque parla face α
O
OtBu
AcO OAcO
H
PhI(OAc)270°C, 30-40 h
O O
OtBu
1
5 6789
2
3 4
IOAcPh
AcO
O O
OtBu
1
5 6789
2
3 4
I OAcPh
AcOattaque parla face β
O
OtBu
AcO OAcO
H
OtBu
HO
O
K2CO3-MeOHH2O
K2CO3-MeOHH2O
29
HO
O 12
34
5
6
78
910
11
25
2627
OH
15
16
17
28
HO H
H
CH2OAc
1213 29-acetoxyspiroiridal
IC50 = 40 μM - 10 nM
IC50 = 25 μM - 10 nM
OH
O 12
34
5
67
8 910
11
1213 14
1516
1718
25
26
27
28
OH
HO
iripallidal
OH
O 12
34
5
67
8 910
11
1213 14
1516
1718
25
26
27
28
OH
γ-irigermanal
IC50 = nMMDR
OH
O 1 2
34
5
6
78
910
11
12
13 1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829 30
OH
iridalIC50 = nMMDR
Les iridals
F-J. Marner, W. Krick, B. Gellrich, L. Jeanicke, J. Org. Chem. 1982, 47, 2531-2536.
A B
2. Approche de la synthèse des iridals
O
OH
OOAc OAc
OH
HO
HO 1110
OH
HO
OH
OOAc OAc
OH
OHOH
HO10
11H
30
O
OH
HO
Propriétés biologiques et intérêt synthétique de l’iridal
Bonfils, J.-P. et al., Planta Med, 2001, 67, 79-81.Benoit-Vical, F.; Imbert, C.; Bonfils, J.-P.; Sauvaire, Y., Phytochemistry, 2003, 62, 747-751.Marner, F.-J.; Blumberg, P. M. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 3872-3880.
IC50 (nmol/ml)
A2780
(MDR-)
A2780
(MDR+)
K562
(MDR-)
K562
(MDR+)
iridal 7,83 ± 1,16 3,01 ± 4,05 0,22 ± 0,11 2,07 ± 0,81
doxorubicine 0,29 ± 0,32 28,01 ± 30,89 0,84 ± 1,14 15,39 ± 1,72
taxol 9,80.10-3 ± 0,01 1,58 ± 2,30 14,29 ± 22,19 25,18 ± 41,57
2. Approche de la synthèse des iridals
Propriétés biologiques de la famille des iridals :
- Anti-cancéreux, cytotoxicité de l'ordre du nM.
- Nouvelle classe de ligands pour les PKC.
- Activité anti-malaria.
O
OH
HO
O
OH
HO
31
Formyl-oléfination
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
Rétro-synthèse de l’Iridal
"Farnesylation"
Homologation
2. Approche de la synthèse des iridals
O
OR27
26
O
HO
6
1011
5
1213
OH
HO
HO
OH
13
12
27
1011
6
7
5
26
1415
28
23
24
30
13HO
15
28
23
24
30
O
32
OH
OO
O
DMP, PyCH2Cl2, t.a.76%
OOH
O
DMP, PyCH2Cl2, t.a.
79%
OHOH
O
85%
TsCl, PyDMAP, t.a.
OH
OO
HO pTsOHAcétone, t.a.
90%
OH
HO
OH OH
LiAlH4THF, 70°C75%
1011
6:1
O
OOAc OAc
OH
H
Pb(OAc)4AcOH, t.a.
85%
TMSO
TMSO
OHMeLi, THF-78°C
80%
TMSO
TMSO
O
96%
TMS-ImidazoleCollidineCH2Cl2, 0°C
Approche de la synthèse de l’iridalO
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
Élaboration de la partie sud
Élaboration de la partie nord
2. Approche de la synthèse des iridals
O
HO
HO
33
pipéridineK2CO3, 0°C
OH
OO
N
100%
Différentes méthodes de couplagesO
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
2. Approche de la synthèse des iridals
OH
OO
O
SO2PhBr
PhSO2NaDMF
82%
1) nBuLi, THF-78°C à t.a.2) TMSCl
Br
1) CH3CN, reflux
2) H2O, 90°C
1) CH3CN, reflux
2) H2O, 90°C
Br
34
tBuLi, éther, -70°C
O
OH
OO
+
OH
OO
OH
18% 11%
Différentes méthodes de couplages utilisées
2. Approche de la synthèse des iridals
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
OH
OO
O
OH
OO
BrPh3P(CH2Br)BrtBuOK, THF-50°C à t.a.
44%
PCC, CH2Cl2t.a.
OH
OO
O
PCC, CH2Cl2t.a.
35
OMOM
OO
Li, EtNH2tBuOH, THFt.a. 91%
OMOM
OO
(EtO)2(O)PO
(EtO)2P(O)ClnBuLi, THFTMEDA, -78°C
62%
OMOM
OO
OH
Farn-BrNaI, IndiumDMF, t.a.
78%
OMOM
OO
O
1) LiAlH4, THF, 70°C2) APTS, acétonetamis 4Å, t.a.3) DMP, Py, CH2Cl2, t.a.
80% 6:1O
OMOM
OAcOAcO
1) MOMCl, iPr2NEtCH2Cl2, t.a.2) TBAF, THF, 60°C3) Pb(OAc)4, AcOH, t.a.
76%
HTBSO
TBSO
OH
Couplages à l’indium
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
2. Approche de la synthèse des iridals
36
OMOM
OTBSO
DMP, PyCH2Cl2, t.a.
83%
OMOM
OHOH
AcOH/H2O, t.a.
quant.
Couplages à l’indium
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
2. Approche de la synthèse des iridals
OH
OH O
OMOM
O
EtO2C
OMOM
OO
OMOM
OHTBSO
TBSCl, DMAPCH2Cl2, t.a.
72%
OMOM
O
EtO2C
37
OMOM
O
O
H
66%
DMP, Py CH2Cl2, t.a.
AcOH/H2O, t.a.
66%
OMOM
OH
O
H
tBuLi, éther, -70°C
BrOMOM
OO
OH51%
Couplage par échange halogène-lithium
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
2. Approche de la synthèse des iridals
OMOM
OO
O
sépartion par chromatographie sur gel de silice
OMOM
O
O
HOMOM
O
O
H
3:1
38
OMOM
POOH 12
25
1) protection2) Li, DTBB (4,5%), -78°C ou -20°C3) H2O
tBuLi, THF-78°C
Br OMOM
O
H
HO
86%
12
25
2
1
25
Couplage par échange halogène-lithium
2. Approche de la synthèse des iridals
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
Ramón, D. J.; Yus, M., Eur. J. Org. Chem., 2000, 225-237
OMOM
O
O
H
OH
OH O
12 253
4
39
6O
OR
O
AcO
1) K2CO3MeOH/H2O, 0°C2) Ac2O, DMAPPy, t.a.
1) tBuLi, éther, -70°C
2) AcOH/H2O, t.a.
OMOM
OH
O
HMgBr
6
H2
O
OR
O
AcO
6
6
1) TBSCl, DMAP2) oxydation
OMOM
OTBS
O
H
O
O
Modèle et problème du centre 6
2. Approche de la synthèse des iridals
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
OMOM
OO
O
O
OOAc OAc
OR
H
40
OMOM
O O
PPh3
I
1)I2, PPh3, Imtoluène, t.a.2) PPh3, toluène, 100°C
OMOM
O O
1011HO
1)BH3.Me2S, t.a.2)NaOH, EtOHH2O2, t.a.
OMOM
O O
1011
CH3PPh3BrtBuOKtoluène, t.a.
O
OMOM
O O
nBuLi, THF, -78°C
O
O
α-irigermanal
γ-irigermanal
OHCOH
HOH2C
OHCOH
HOH2C
nBuLi, THF, -78°C
OMOM
O
O O
1011
Perspective pour le couplage de la chaîne homofarnésyle
2. Approche de la synthèse des iridals
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
41
Amélioration possible de la fonctionnalisation de la partie sud
2. Approche de la synthèse des iridals
O
1
2
34
5
6
7
8
9
1011
12
13
1415
16
17
18
1920
21
22
23
24
25
26
27
2829
30
OH
HO
OMOM
O O
OBn
OMOM
OTBS O
OBn
1) AcOH/H2O2)TBSCl, DMAPCH2Cl23) DMP, PyCH2Cl2
OMOM
TBSO
OH
O
HO
BnO
1) isopropényle lithium, THF, -78°C2) SeO2, tBuO2HCH2Cl23) PCC, CH2Cl2
OMOM
OH
O
O
BnO
TBAF, THF
OMOM
O
O
BnO 1) H22) DBU
OMOM
O
EtO2C
BnO
OHC
OH
HOH2C
42
Conclusion
Importante compatibilité fonctionnelle de la réaction de "cascade" :
R1 = cétone, alkyle, alcène, alcyne, époxyde…
R2 = alkyle, allyle, hydroxy.
R3 = OAc, OBn.
R6 = alkyle, allyle.
R7a = alkyle.
Grande diversité fonctionnelleO
OOAc OAc
R7a
H
R2R6
R1
R3
OMOM
O
H
HO 12
25
7
24 22 20 18 16 14
282930
23 19 17 15 1312
5
6
1110 9
8
2726
21
Approche de la synthèse totale de l'iridal :
OH
O O
R7aR2R6
R1
R3
Accés à des cyclohéxanes hautement fonctionnalisés :
Cyclohexanes tétra ou penta substitués possédant
deux carbones quaternaires adjacents
43
OHC
OH
iripallidal
HOH2C
γ-irigermanalOHC
OHHOH2C
OHC
OH
HOH2C
iridal OHC
OH
HOH2C
HCH2OAc
HHO 29-acétoxyiridal
1) O3CH2Cl2, t.a.
O
OTBS
OAcOAcO
O
O
OTBS
OAcOAcO
H H2) DMS
95%
Perspectives
O
OHHO
HO
O
44
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