XIIIe journée dimmunopathologie de la Pitié Salpêtrière rebaptisées « Journées Pierre Godeau...

XIIIe journée d’immunopathologie de la Pitié Salpêtrière

rebaptisées « Journées Pierre Godeau »

Que retenir ?

Etienne Rivière, médecine interne

Programme

Prise en Charge Thérapeutique des Maladies Auto-immunes et Systémiques

10h00-10h20 Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique J-E Kahn10h20-10h45 Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne J Haroche10h45-11h15 Prise en charge thérapeutique des Anémies Hémolytiques Auto-immunes et du PTI B Godeau11h15 -11h45 Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Z Amoura11h45-12h15 Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique E Hachulla____

13h45 -14h15Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste14h15-14h45Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-Sjogren X Mariette14h45-15h15Prise en charge thérapeutique des Vascularites Nécrosantes L Guillevin15h15-15h35 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B Wechsler15h35-16h00 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut

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Prise en charge thérapeutiquedu Syndrome Eosinophilique

Pr J-E Kahn

1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome EosinophiliquePr J-E Kahn

hyperéosinophilie > 1,5 G/L, sans étiologie retrouvée, depuis plus de 6 mois et/ou manifestations viscérales

SHE familiaux

SHE de chevauchement

SHE idiopathiques

40 à 60%SHE lymphoïdes – 20 à 30% - profils Th2 (IL-5)SHE myéloprolifératifs

20 à 30% = leucémies chroniques à éosinophiles

Klion AD, JACI, 2006

- SHE-M associé à FIP1L1-PDGFRA- SHE-M associé à d’autres évènements moléculaires identifiés- SHE-M identifié comme tel devant : HMG, SMG, cytopénie, myélofibrose, élévation de la B12, de la tryptase…

Constatation d’une anomalie phénotypique évocatrice sur les cellules T circulantesPar ex : CD3- CD4+Et/ou d’une clonalité T circulante


Conduite à tenir thérapeutique : données générales

– Abstention thérapeutique si :• pas de SHE myéloprolifératif

• et pas de retentissement viscéral

• quelque soit l’importance de l’HE(pas de parallélisme établi taux de PNE / risque de manifestations viscérale)

– TTT systématique de tous les patients à variant myéloprolifératif (symptomatiques ou non) car :

• plus grande fréquence des atteintes viscérales (notamment cardiaque)

• et plus grand risque de transformation en leucémie aiguë à long terme


Traitement des SHE FIP1L1-PDGFRA+ (SHE F/P+):

Imatinib Mésylate (GLIVEC®) (IM)

100 mg/j suffisent en induction pour : RC hématologique (en 1 à 4 semaines) et moléculaire (parfois retardée de 12 mois)

Réversibilité inconstante des lésions fibrosantes sous IM (fibrose endomyocardique, myélofibrose)

Traitement obligatoirement PROLONGE (rechute constante à l’arrêt) Doses entre 100 et 200 mg/j, voire 2 fois par semaine (résistances ? Évaluation en cours) Sous surveillance d’une toxicité myocardique initiale (myocardite aiguë)

par dégranulation des PNE, surtout si atteinte myocardique pré-existanteDonc surveillance hospitalière +/- corticothérapie

Reste en suspend l’objectif thérapeutique : RCh ou RCm ? Absence de données montrant une corrélation entre la RCm et la survie dans les SHE

F/P+


Traitement des SHE-M non liés à FIP1L1-PDGFRA (SHE F/P-)

Imatinib Mésylate

Si présence d’une TK sensible

(transcrit ETV-PDGFRB, t(5;12), rares translocations impliquant le PDGFRA) Non justifié si mutations de JAK-2 ou de FGFR1 (TK insensibles) Utilisable si signes de SMP (TK non encore identifiées) Taux de réponse très variable : 0 à 40%


Traitement des SHE-M lymphoïdes ou idiopathiques

Corticothérapie = pierre angulaire du traitement

0,5 à 1mg/kg selon gravité initiale Efficacité initiale constante Corticodépendance : critères cliniques ET biologiques dans 15 à 30% des cas

Dans ce cas : épargne cortisonique nécessaire si doses > 10 ou 15 mg / jour

- interféron alpha

- hydroxyurée (utilisation difficile au long cours car cytopénies) Si corticodépendance ou inefficacité à doses élevées

=> MEPOLIZUMAB (biothérapie anti IL-5, cytokine d’action ciblée sur les PNE +/-PNB) 750 mg / mois IV Permet de réduire la posologie de corticoïdes en dessous de 10 mg/j chez 84% des

patients pendant au moins 8 semaines Effet purement suspensif mais sa longue demi-vie permettra un espacement des doses Pas d’immunodépression


Traitement de rattrapage et perspectives

Envisagées après échec des corticoïdes, de l’hydroxyurée et de l’interféron-alpha Souvent en association Nouveaux inhibiteurs des TK, 2e ligne pour les SHE-M après échec de l’IM

Dasatinib Sorafénib Nilotinib PKC 412 EXEL 0862

Alemtuzumab (anti CD52) ou allogreffe de moelle en dernière ligne Avenir dans les nouvelles thérapeutiques développées dans l’allergie


CONCLUSION

Dans les 10 dernières années :– Meilleure compréhension des mécanismes

responsables de la prolifération des PNE

– Thérapeutiques remarquablement efficaces

– Bouleversement du pronostic d’une maladie considérée comme sévère jusqu’à lors

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Prise en charge thérapeutiquede l’Histiocytose Langerhansienne

Prs J Haroche / J Donadieu

2- Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu

Accumulation tissulaire de cellules de Langerhans Formation de granulomes Prévalence faible : 2/100 000 hab Maladie de l’enfant surtout (50 nouveaux cas/an) probablement autant chez l’adulte

=> Expérience pédiatrique transposée chez l’adulte Présentation polymorphe :

OS (80%) PEAU (35%) HYPOPHYSE (25%)

Atteintes plus rares mais PLUS SEVERES : sang, poumon, foie : Agressivité des formes hématologiques chez le très jeune enfant Séquelles pour les atteintes pulmonaires, hépatiques (CSP) et SNC (neuro-dégénérescence) Atteinte pulmonaire étroitement liée au TABAGISME chez l’adulte

Origine inconnue Diagnostic positif HISTOLOGIQUE (cellules CD1a+) Bilan initial : TDM + EFR, IRM cérébrale, radios osseuse PRONOSTIC lié à la cholangite sclérosante primitive et à l’atteinte du SNC

2- Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu

• MALADIE CHRONIQUE = pas d’urgence à traiter sauf menace fonctionnelle

• Formes restreintes à UN SEUL organe : TTT local ou surveillance– Exemple : caryolysine pour l’atteinte cutanée, injection intra osseuse…

• Formes systémiques : transposition de l‘expérience pédiatrique– corticoides+vinblastine pendant 1 an en 1ère ligne– cladribine (2-CDA) et aracytine en 2e ligne

• ! ARRET du tabac dans tous les cas !

• Corticoïdes+vinblastine : résultats encourageants dans l’atteinte du SNC

• Suivi prolongé : séquelles tardives

• Constitution d’un registre prospectif indispensable : Centre de référence de l’histiocytose langerhansienne, hôpital Trousseau à Paris

3

Prise en charge thérapeutiquedu PTI et des AHAI

Pr B Godeau

3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAIPr B Godeau

• PTI : 3 cas de figure :

– PTI nouvellement diagnostiqué : 0 à 3 mois CORTICOIDES 3 à 8 semaines IgIV si forme sévère avec Sd hémorragique

– PTI persistant de 3 à 12 mois À définir au cas par cas

- PTI chronique si > 12 mois Splénectomie (60% de succès)

• AHAI à Ac « chauds » : corticothérapie 1 à 2 mg/kg selon l’âge (efficacité : 80%)– Si échec : association avec Rituximab (essai en cours), IS, voire splénectomie ++

• AHAI à Ac « froids » (MAF) : EVITER CORTICOIDES ou la SPLENECTOMIE– Éviter exposition au froid– Si intolérance à l’anémie : Tf avec des CGR réchauffés à 37°C– Discuter Rituximab ou IS dans les formes sévères

• NB : AHAI à Coombs- possible (5% des cas) si TTT par FLUDARABINE, RITUXIMAB ou CORTICOIDES, sinon remettre en cause le diagnostic !

3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAIPr B Godeau

PTIPlaquettes >= 30 G/Lde manière stable

SurveillanceTf si pronostic vital en jeuÉradication d’H. Pylori (7j)

Syndrome hémorragique ?

NON

Aucun traitementSURVEILLANCE

OUI

Corticoïdes 3 à 8 semaines+/- IgIV si GRAVITE

Echec / Rechute

Danazole / Disulone / Rituximab

Attention aux effets

secondaires:-Virilisation

-Atteinte hépatique SPLENECTOMIE

à partir de 6 à 12 mois

ECHEC

1/ Ré-essayer les TTT antérieurs : RITUXIMAB+++ (sauf si déjà utilisé)

2/ Ag Rc de la TPO : 650€ l’ampouleEltrombopag (REVOLADE®)Romiplostim (NPLATE®) 80% d’efficacité avec réponse prolongée chez 50% des patients MAIS effet suspensif : rechute dans les 15j à l’arrêtTolérance à long terme ?Myélofibrose ?

Plaquettes <= 30 G/L

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Prise en charge thérapeutiquedu Lupus Systémique

Pr Z Amoura

4- Prise en charge thérapeutique du Lupus SystémiquePr Z Amoura

• INTRODUCTION– Maladie initialement sévère devenue chronique et moins grave– Pas de traitement éradicateur– Objectifs thérapeutiques :

• COURT TERME– Confort quotidien– Préserver les fonctions vitales dans les poussées graves

• MOYEN TERME– S’opposer à l’évolution prévisible des atteintes viscérales– Prévenir les poussées– Empêcher les récidives thrombotiques– Préserver l’insertion socioprofessionnelle

• LONG TERME– Limiter les séquelles– Et les effets secondaires délétères du traitement


• MESURES GENERALES– Education thérapeutique +++ = maladie chronique

• Expliquer le profil évolutif : rémission / poussées

• Rassurer en tenant compte des données actuelles (bases internet obsolètes)

• Expliquer les signes annonciateurs d’une poussée

• Privilégier l’observance thérapeutique : pas d’arrêt intempestif, md inducteurs

– Protection solaire– Eviction du tabac : augmentation de l’activité du lupus, interférences avec HCQ– Prévention de l’athérosclérose (corticothérapie et lupus lui-même)

=> HCQ +++, limiter les doses de corticoïdes…

– Contraception : pillule microprogestative (mais OP de nouveau utilisables ?)


• PRINCIPALES MODALITES THERAPEUTIQUES :– Formes mineures cutanéo-articulaires = HCQ, AINS, Aspirine

PLAQUENIL® 400mg/j : surveillance ophtalmologique annuelle (VC, AMSLER, ERG) Dosages sanguins disponibles : évalue l’observance, empêche l’escalade thérapeutique NB : atteinte cutanée résistante à HCQ : thalidomide (pas de corticothérapie) Corticothérapie courte à faible dose si atteinte articulaire mal soulagée

– Formes viscérales = CORTICOTHERAPIE, bolus initiaux si poussée grave• 1mg/kg/j : glomérulonéphrites proliférative diffuse, thrombopénie, AHAI

• 0,5 mg/kg/j : sérites

• Fragmentée initialement en 2 prises quotidiennes

• Posologie d’attaque pour 3 à 6 semaines, diminution 10% tous les 10 à 15 jours

• 0,1 à 0,2 mg/kg/j habituellement maintenue plusieurs années avec HCQ

Immunosuppresseurs : formes graves ou cortico-dépendantes (rein++) :• EDX IV : 0,5 à 0,8 g/m² toutes les 3-4 semaines ou 500mg tous les 15 jours

• AZA : 2 à 3 mg/kg/j per os

• Cellcept 1000 à 3000 mg/j ou Myfortic 720 à 2170 mg/j

• MTX pour certaines formes articulaires résistantes


• TRAITEMENTS « du futur »– Inhibiteurs du LB :

• Déplétion par anti CD 20 ou anti CD22

• Inhibition du système BLyS

• Tolérogènes spécifiques du LB

• Vaccination peptidique : edratide

– Inhibiteurs de la co-stimulation par les CPAg• Anti CD40 ligand

• Anti CTLA 4 (abatacept)

– Immunomodulateurs cytokiniques• Anti IL 10, IL 6

• Anti TNF

• IFN alpha


• CAS PARTICULIERS– Thrombopénie périphérique R à la corticothérapie

HCQ, Danatrol ou Dapsone Surtout SPLENECTOMIE après vaccination anti-pneumococcique Effet transitoire (intérêt initial) des IgIV

– SAPL• Héparine si thrombose récente

• AVK au long cours en prévention des récidives NB : INR 2,5 si forme veineuse, 3 si forme artérielle

• Aspirine en prévention primaire en présence d’Ac anti PL

• Prévention de la récidive des MFIU ou des FCS : héparine PLUS aspirine (80% d’efficacité)

– GROSSESSE • Introduction d’une faible corticothérapie en prévention des poussées (majoration des

doses si initialement présente)

• HCQ habituellement poursuivie

• Arrêt des bisphosphonates 6 mois avant la grossesse

• Surveillance pluridisciplinaire, TA surtout, et biologique

• Attention à l’ascension physiologique du complément pendant la grossesse


CONCLUSION :– Grâce à toutes ces mesures : taux de survie de 95% à 10 ans

– Avis spécialisé si forme grave, atypique ou réfractaire

– L’hydroxychloroquine a encore de beaux jours devant elle

– Ne pas oublier de doser ses taux plasmatiques si doute sur l’observance

– Disponibilité nécessaire des médecins à chaque évènement intercurrent pour une prise en charge précoce

– INFORMATION NECESSAIRE pour ces patientes jeunes

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Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique

Pr E Hachulla

5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla

• Aucun traitement ne peut actuellement modifier le cours évolutif de la ScS

(micro-angiopathie sclérosante et évolution fibrosante peu sensible aux IS ou Imod.)• Objectif de l’intervention thérapeutique : empêcher l’évolution vers la fibrose dans les

5 premières années d’évolution de la maladie après l’apparition du premier signe clinique hors Raynaud

• Traitements symptomatiques :– Éviction des facteurs de risque : silice, solvants

– Protection contre le froid

– Arrêt du tabac

– Inhibiteurs calciques• Objectif : retarder l’apparition du premier ulcère digital• Surveiller la tolérance

– IPP si reflux car facteur aggravant d’une pneumopathie interstitielle diffuse

– AINS / ATLG ou corticothérapie courte si arthromyalgies

– Rééducation primordiale, ergothérapeutes

• Dès apparition d’un ulcère digital : iloprost, bosentan (si rechute avant 2 ans)

Traiter les formes aggravatives à ce moment-là des pneumopathies interstitielles


• Crise rénale sclérodermique :– Pronostic considérablement modifié depuis IEC : 5% des patients avec sclérodermie diffuse

– Mais 20% de mortalité à 1 an

– Clinique : IR et HTA brutales (d’où rétinopathie hypertensive stade III ou IV, voire encéphalopathie hypertensive avec convulsions), parfois OAP, BAV, céphalée, anémie hémolytique

Indication du TTT IEC : insuffisance rénale débutante ou PtU>0,5 g/24h ou HTA Captopril 6,25 à 12,5 mg/8h avec augmentation progressive des doses jusqu’à 50 mg x 3/j Parfois 25 mg x 3/j d’emblée Si pas de contrôle à 72h, ajout d’inhibiteur calcique Jamais de corticoïde si patient à haut risque rénal :

5 premières années de la maladie Atteinte cutanée diffuse et/ou en progression rapide Saison froide Sujet noir Tabac Diurétiques et Béta-Bloquants


• Sclérose cutanée : – corticothérapie systémique toujours < 15 mg/j– Intérêt démontré du MTX

• Pneumopathie interstitielle diffuse : Cyclophosphamide – d’efficacité modeste : amélioration des paramètres EFR de 3% en 1 an– À réserver aux formes évolutives sur 6 mois avec ↓ des volumes pulmonaires et ↓ TLCO

• HTAP :– 8 à 12% des patients– Principal facteur de mortalité : survie à 3 ans de 60%– Révolution thérapeutiques des antagonistes des Rc de l’endothéline, des inhibiteurs de la PDE

de type V, des analogues de la prostacycline Bosentan dès dyspnée stade II en 1ère ligne, permet de prévenir la survenue d’ulcères digitaux Dyspnée stade IV : epoprosténol en 1ère intention Objectifs thérapeutiques à 3 mois :

• Amélioration d’un grade de la dyspnée• Amélioration de l’index cardiaque• Baisse des résistances pulmonaires• Test de marche des 6 mn > 380 m• Normalisation du BNP


• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : – Réservée aux formes sévères– Attente des résultats d’essais européens

• Imatinib ? Akhmetshina A. Arthritis Rheum 2009

– Blocage du TGF-béta, inhibiteur du récepteur du PDGF– Inducteur de l’apoptose du cardiomyocyte = cardiotoxicité– Amélioration de 0,7L de l’index cardiaque sur l’évaluation hémodynamique– Intérêt de plus grandes cohortes, place non définie dans l’arsenal thérapeutique

• Rituximab ?– 1ers résultats encourageants : amélioration de la DLCO en 48 semaines– Place restant encore à définir

• Pour en savoir plus :– PNDS sur la sclérodermie systémique du site de l’HAS– Recommandations de l’EULAR récemment publiées (Ann Rheum Dis 2009;68:220-8)

FIN de la 1ère partie

à suivre…

13h45-14h15 - Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste14h15-14h45 - Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-Sjogren X Mariette14h45-15h15 - Prise en charge thérapeutique des Vascularites Nécrosantes L Guillevin15h15-15h35 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B Wechsler15h35-16h00 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut

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