LABORATOIRE DE TOXICOLOGIE

CHU BAB EL OUED

LES ANTIDEPRESSEURS

Encadré par   : Dr ETTAIEB ERRAHMANI

Présenté par   : BENELFOUL ASMAA

Année universitaire   : 2012/2013

Plan :

IntroductionClassification des antidépresseursMécanisme d’actionAspects pharmacotoxicologiquesToxicologie analytique

12345

Conclusion 6

Introduction1

1. DEFINITION DE LA DEPRESSION

Définition clinique :La dépression est un trouble de l’humeur défini par la présence d’une constellation de plusieurs symptômes suffisamment intenses, nombreux et durables pour justifier ce diagnostic, et d’une souffrance cliniquement significative associée à une altération du fonctionnement social ou professionnel marquée.Ces symptômes peuvent être:

Humeur triste (dépressive): décrite comme plus intense que la douleur d'un deuil.Le malade est sans joie et opprimé, parfois il est incapable de percevoir tout sentiment. En général l'humeur est au pire le matin. Chez les enfants et adolescents, cela peut se manifester par une irritabilité accrue.

Anhédonie : diminution du plaisir ou de l'intérêt pour toutes activités, y compris celles qui procurent habituellement du plaisir. Les habitudes se modifient, les passe-temps sont délaissés, tout semble monotone et vide, y compris les activités habituellement gratifiantes.

Modification involontaire du poids : prise ou perte de 5% ou plus du poids habituel en un mois. Éventuellement accompagné d’un trouble de l’appétit.

Troubles du sommeil : diminution (insomnie) ou augmentation (hypersomnie) du temps de sommeil

Troubles de la concentration ou du processus de prise de décision Troubles du comportement: agitation ou ralentissement (bradypsychie) rapportée par

l'entourage. Asthénie: sensation de fatigue ou de diminution d'énergie Sentiments de culpabilité hypertrophiés, souvent injustifiés et liés à

l'autodépréciation du patient. Idées noires: volonté de mourir, idées suicidaires actives, avec ou sans plan

spécifique, finalement tentative de suicide.

Chaque personne étant unique, les signes de dépression diffèrent considérablement d'une personne à l'autre, ainsi que l'ordre d'apparition des symptômes. Le premier signe est souvent constitué par la modification du comportement habituel.L'anhédonie et les troubles du sommeil viennent ensuite, suivis des troubles du comportement alimentaire.Parfois, les personnes dépressives se plaignent de problèmes physiques en ignorant les facteurs de la dépression, et consultent pour douleurs chroniques, maux de tête, des douleurs persistantes au dos ou à l'estomac inexpliqués, problèmes digestifs, de bouche sèche ou de constipation…. Être constamment préoccupé, anxieux ou irritable peut aussi représenter d'éventuels signes « masqués » de dépression.En dépit de troubles massifs et de la souffrance qui en résulte, la personne dépressive n'a quelquefois pas le sentiment d'être réellement malade, mais est accablée par les sentiments de culpabilité et se fait des reproches. Cette absence de sentiment réel de la maladie (Anosognosie) rend également le diagnostic difficile à établir.

DysthymieOn appelle dysthymie, un trouble chronique de l’humeur moins intense que la dépression mais suffisant pour causer des perturbations significatives chez le patient.Les symptômes de la dysthymie sont similaires à ceux de la dépression majeure, bien qu'ils tendent à être moins intenses. Les symptômes peuvent s'accroître et mener à une période de dépression majeure. Cette situation est parfois appelée "double dépression" parce que la période de dépression intense se superpose au sentiment général d'humeur sombre. Les personnes atteintes de dysthymie ont un risque supérieur à la moyenne de développer une dépression majeure. Alors que la dépression majeure se déclare souvent par épisodes, la dysthymie est plus constante et durable, commençant parfois dès l'enfance, ayant pour conséquence que la personne affectée par la dysthymie tend à croire que la dépression fait partie de sa personnalité.

Trouble unipolaire, trouble bipolaireLe trouble dépressif unipolaire est un trouble dépressif majeur de l’humeur ne comportant qu’une symptomatologie dépressive, au contraire du trouble dépressif bipolaire, caractérisé par une alternance d’épisodes dépressifs majeurs et d’épisodes maniaques (trouble bipolaire de type I), hypomaniaques (trouble bipolaire de type II) ou mixtes. Un trouble bipolaire peut démarrer par un épisode dépressif et être initialement diagnostiqué comme trouble unipolaire. Il est estimé que 10% des patients présentant un épisode dépressif majeur souffrent d’un trouble bipolaire.Il existe différents sous-types de dépression, soit psychotique, soit mélancolique en fonction des symptômes prédominants, mais la limite est parfois difficile à établir de façon claire.

2. FACTEURS RESPONSABLES DE LA DEPRESSION

Depuis les 30 dernières années, l’intense activité de recherche a permis de mettre en évidence plusieurs facteurs impliqués dans la pathogénèse de la dépression et qui provoquent des altérations neurochimiques et neuroanatomiques. On peut classer ces facteurs en 3 groupes :

Les facteurs environnementaux   : ce sont les facteurs externes, les événements de la vie d’un individu qui peuvent déclencher le syndrome. On compte parmi ces facteurs les événements traumatisants (la violence, la perte d’un être cher, un accident), l’abus de substances et le stress.

Dépression, stress et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS):

De nombreuses études ont démontré que la dépression est accompagnée d’une vaste gamme de troubles neuroendocriniens qui se manifestent principalement en terme de modifications de la réponse sécrétrice de l’adénohypophyse aux facteurs de relâchement ou d’inhibition, ou bien dans le profil circadien des hormones . Les patients atteints de dépression majeure présentent des altérations dans les fonctions de l’axe HHS, particulièrement, de hauts niveaux de corticostéroïdes dans le liquide céphalo-rachidien. Il est intéressant de noter qu’un fort pourcentage des patients dépressifs (20-50%) sont définis comme des non-suppresseurs du dexaméthasone, un dérivé synthétique du cortisol. En effet, ils sont incapables de supprimer les concentrations plasmatiques de l’hormone de relâchement de l’adrénocorticotropine (ACTH) et des corticostéroides après l’administration d’une seule dose de dexaméthasone.

On observe aussi :

• ↑ épisodes de sécrétion de l’ACTH • ↑cortisol et de l’hormone de relâchement de la corticotropine (CRH) dans le LCR

Un stress interprété par le cerveau active la production de CRH par l’hypothalamus. Le CRH provoque la production et le relâchement d’ACTH dans le système sanguin. Cette hormone active des récepteurs sur les glandes surrénales et ces dernières produisent les corticostéroïdes qui, par l’entremise des récepteurs GR, peuvent se lier sur le promoteur "Glucocorticoid Responsive Element" (GRE) présent dans certains gènes. L’activation de ce promoteur permet d’augmenter ou diminuer l’expression des gènes qui le possèdent.

Les facteurs biologiques : ce sont les changements biologiques présents lors du syndrome et que la communauté scientifique suppose être responsables de l’apparition du syndrome. Durant les 3 dernières décennies, 3 grandes hypothèses cherchant à expliquer la dépression ont fait leur apparition :

1. L’hypothèse monoaminergique : cette théorie dérive de l’observation que l’administration de la réserpine, une drogue utilisée contre l’hypertension et qui agit en réduisant les niveaux d’amines biogènes dans l’espace synaptique, induisait chez les patients une symptomatologie dépressive. Les chercheurs ont donc conclu que la dépression était provoquée par une déficience en 5-HT, NE et/ou DA. Cette théorie fut appuyée par la découverte que de nombreux antidépresseurs provoquent une augmentation à court terme des niveaux synaptiques des monoamines.

2. L’hypothèse des récepteurs des monoamines : cette théorie dérive de la nécessité d’une administration chronique de la majorité des antidépresseurs pour pouvoir observer des effets cliniques. Il a donc été supposé que la dépression pourrait être provoquée par une trop grande densité des récepteurs monoaminergiques, probablement causée par le manque de neurotransmetteurs, ce qui entraînerait une mauvaise propagation du signal de transduction. L'effet clinique observé après un traitement chronique aux antidépresseurs pourrait être la conséquence d’une diminution de l’expression de ces récepteurs. Par contre, les changements dans la densité des récepteurs apparaissent en un laps de temps qui est beaucoup moins long que le temps nécessaire pour voir apparaître les effets cliniques.

D’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression: système cholinergique, GABA-ergique, R N-méthyl-D-aspartate (NMDA).

3. L’hypothèse monaminergique de l’expression génique : celle-ci met en cause la transduction du signal. Le système des seconds messagers et les facteurs de transcription (CREB) qui contrôlent l’expression des gènes (BDNF) pourraient être la cause de la déficience en monoamines dans la dépression. Cette dernière hypothèse est la plus vraisemblable car elle apporte une explication sur la longue durée d’administration des antidépresseurs nécessaire pour observer des effets cliniques.

Les facteurs génétiques : une des caractéristiques de la dépression est qu’elle est un syndrome qui comporte une incidence familiale; ce qui porte à penser que certains gènes pourraient être responsables de l’apparition ou de la prédisposition au syndrome. Depuis quelques années, de nombreux chercheurs se sont penchés sur les phénomènes de polymorphismes et de mutations dans certaines populations pour tenter de trouver une origine génétique à la dépression. Quoique peu de données existent sur le sujet, certains polymorphismes retrouvés dans certains gènes ont été identifiés comme pouvant être corrélés à la dépression. On retrouve entre autre : le gène codant pour le récepteur 5-HT1B et 5-HT2C, le gène du transporteur de la 5-HT, le gène CREB1 codant pour la protéine CREB, le gène codant pour le récepteur cholinergique muscarinique 2 (CHRM2), le gène codant pour le promoteur de la monoamine oxydase A, le gène codant pour le récepteur dopaminergique D3.

3. RAPPELS SUR LA TRANSMISSION SYNAPTIQUE   :

Synthèse des monoamines à partir de la tyrosine pour (NA, DA) et du tryptophane pour la (5HT)

-1-Ces amines sont ensuite libérés dans la fente synaptique (les vésicules synaptiques fusionnent avec la membrane cellulaire)

-2- ils peuvent soit être :

• Recapturés au niveau présynaptique par des transporteurs spécifiques

Dépression

Antidépresseurs

• Dégradés par les monoamines oxydases (MAO) [mitochondrie] ou par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT) [intracellulaire]

-3- Fixés sur des récepteurs postsynaptiques, présynaptiques (autorécepteurs) donnant différentes effets :

4. LES ANTIDEPRESSEURS: Les antidépresseurs sont des psychotropes appartenant au groupe des psychoanaleptiques selon la classification de Jean Delay et Pierre Deniker (1953). Il s’agit de médicaments améliorant l’humeur déprimée en agissant sur l’ensemble du syndrome dépressif. Certains antidépresseurs sont également utilisés pour combattre les troubles obsessionnels compulsifs, les douleurs rebelles, l'énurésie. En fonction de leur mode d'action et de leurs effets indésirables, les antidépresseurs sont divisés en différentes familles: les Imipraminiques et apparentés , les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, les IMAO (sélectifs ou non sélectifs). Enfin, d'autres antidépresseurs n'appartiennent à aucune de ces familles, car ils possèdent des propriétés originales. On distingue :

Les thymoanaleptiques   :

Ce sont des psychotropes qui corrigent l’humeur dépressive, ce sont des stimulants psychiques mais qui ne sont pas euphorisants s’ils sont administrés a un sujet sain.

Les thymeretiques   : Ce sont des stimulants de l’humeur euphorisants ( IMAO)

Récepteurs présynaptiques (Autorécepteurs)

Récepteurs postsynaptiques(Hétérorécepteurs) EI: Hypotension

orthostatiqueTachycardie réflexeEtourdissement ,vertiges

Stimulation:Activité antidépréssiveEI: Tachycardie, tremblements

Synapse noradrénergique :

Récepteurs prétsynaptiques (Autorécepteurs)Récepteurs

postsynaptiques(Hétérorécepteurs)

Stimulation: 5-HT1:Activité antidépréssive EI: 5-HT2: agitation, nervosité , troubles du sommeil, troubles de l’éjaculation 5-HT3: Nausées, vomissements , migraines

Synapse sérotoninergique:

AC Histamine

Les thymorégulateurs   : les sels de lithium

5. LES DONNEES DU CENTRE ANTI-POISON D’ALGER  :La très grande utilisation des antidépresseurs (type imipramine) et leur grande diffusion en thérapeutique ambulatoire font que ces médicaments sont fréquemment absorbés à des fins suicidaires ou accidentellement.Les donnés 2011 du centre anti poison d’Alger rapportent que les antidépresseurs représentent :

5,05% des intoxications médicamenteuses. 3.28% des intoxications totales.

Deux principales molécules sont incriminés : l’amitriptyline ( 63%) et la clomipramine (15%)D’autres molécules sont retrouvés avec une fréquence moindre : :mirtazapine (Remeron®) et Escitalopram (Séruplex®), Paroxétine, Duloxétine , Trimipramine ,

0%50%

100% 63%

15% 22%

Amitryptilline Clomipramine Autres

Les antidépresseurs sont classés selon plusieurs critères, aucun n’étant à ce jour vraiment satisfaisant. (Senon, 2003).

1) Classification historique:

Les antidépresseurs tricycliques (TCA) avec l’amitriptyline et l’imipramine ont été les

premiers découverts, suivis par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO),

irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine.

Les effets indésirables, en particulier la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage)

et les crises hypertensives des IMAO (interactions avec la tyramine alimentaire, le fameux

cheese effect) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d’efficacité thérapeutique

identique mais de meilleure tolérance.

Classification des antidépresseurs2

La notion de sélectivité est alors apparue avec les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la

noradrénaline (NA) ou de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5HT), ces nouvelles

molécules ont montré une efficacité équivalente aux antidépresseurs de première génération et

moins d’effets secondaires surtout en cas de surdosage.

La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l’une de l’autre par

l’affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a

conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A ou B . On

distingue ainsi, le moclobemide et la toloxatone( inhibiteurs sélectifs et réversible de la

monoamine oxydase A), la sélégiline (inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine

oxydase B), indiquée dans la maladie de Parkinson.

Ces caractères réversibles et sélectifs différencient ces nouveaux produits des anciens IMAO.

Pour ce qui est des derniers antidépresseurs connus, il est clair que leur effet thérapeutique

résulte d’une action simultanée sur plusieurs grands systèmes de neurotransmission. Ainsi la

mirtazapine, le milnacipran et la venlafaxine agissent à la fois sur les voies noradrénergiques

et sur les voies sérotoninergiques.

2) Classification thérapeutique :

Parallèlement à leurs actions antidépressives, les antidépresseurs peuvent présenter des

effets annexes (ou connexes), dont les effets psychostimulants ou sédatifs. Une

classification tenant compte de ces propriétés existe, mais la variabilité de ces effets en

fonction des individus et des doses représente une sérieuse limite

Stimulants ou déshibiteurs Intermédiaires Sédatifs ou anxiolytiquesSubstances :

- Tendant à augmenter l’anxiété ;

- susceptibles de bénéficier d’une association aux anxiolytiques ou aux hypnotiques.

Substances induisant :

- une sédation ; - des effets latéraux

cholinergiques ;- associées parfois à des

correcteurs des effets atropiniques.

(IMAO)Moclamine® imipramine (Tofranil®) opipramol (Insidan®)

Humoryl® dosulépine (Prothiaden®)

doxépine (Quitaxon®)

désimipramine (Pertofran®)

clomipramine (Anafranil®) amoxapine (Défanyl®) Venlafaxine (Effexor®) miansérine (Athymil®) paroxetine (Deroxat®) trazodone (Pragmarel®) sertraline (Zoloft®) maprotiline (Ludiomil®)

viloxazine (Vivalan®)

tianeptine (Stablon®)amitriptyline (Laroxyl, Elavil®)

fluvoxamine (Floxyfral®)fluoxétine (Prozac®) trimipramin

e (Surmontil®)

oxaflozane (Conflicton®)

3) Classification mécanistique : (Selon les modalités d’action sur les systèmes monoaminergiques)

On peut distinguer :1. les inhibiteurs de la recapture présynaptique des monoamines :

a) les antidépresseurs tricycliques (ADT) dérivés de l’imipramine  : Ils constituent une famille chimique homogène, le cycle de l’imipramine est heptagonal constitué de 3 cycles.

Les imipraminiques comprennent : les dérivés de l’iminodibenzyle :imipramine, désipramin, clomipramine, trimipramine

; dibenzocycloheptadiène : amitriptyline ; du dibenzoxépine : doxépine; du dibenzothiépine : dosulépine; du dibenzoxazépine : amoxapine ; du dibenzothiazépine : tianeptine.

Les apparentés   aux tricycliques   : maprotiline, viloxazine, miansérineDe structure bi, tri ou tétracyclique, ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) et sont souvent d’efficacité comparable à celle des tricycliques

Parmi les tricycliques, deux groupes sont individualisés, en référence à leur activité monoaminergique prévalente et à leur structure chimique :o les amines tertiaires diméthylées (imipramine, clomipramine, amitriptyline, doxépine)

inhibent plus la recapture de la 5-HT que celle de la NA ;o les amines secondaires monométhylées (désipramine, nortriptyline) inhibent

préférentiellement la recapture de la NA.

b) les inhibiteurs spécifiques de recapture de la sérotonine ISRS: fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, citalopram et sertraline ;

c) les inhibiteurs sélectifs de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine ISRSNA :

milancipran, venlafaxine (qui agit aussi à un moindre degrés sur la dopamine)

d) les inhibiteurs sélectifs de recapture de la noradrénaline : réboxitine

e) les inhibiteurs sélectifs de recapture de la noradrénaline et de la dopamine : bupropion (lutte contre le tabac).

2. les inhibiteurs du catabolisme : les IMAO qui agissent par inhibition des monoamines oxydases, enzymes responsables du catabolisme de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine.

On distingue : -les IMAO non sélectifs et irréversibles : I’iproniazide, Phenelzine - inhibiteurs sélectifs et réversibles de la MAO -A, le moclobémide et la toloxatone.

3. les stimulants directs des récepteurs ;• présynaptiques : miansérine, mirtazapine ( inhibiteur alpha 2 augmentant la libération

de NA ET 5-HT)• post-synaptiques : viloxazine, bêtastimulants noradrénergiques inhibant les

mécanismes endogènes de rétrocontrôle (autorécepteurs)

4) Classification en fonction de leur mode d'action, leur structure et de leurs effets indésirables:

Les antidépresseurs sont divisés en différentes familles:

Les antidépresseurs exercent leurs effets thérapeutiques par action sur les systèmes monoaminergiques. Lors d’épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique (essentiellement noradrénergique et sérotoninergique)est diminuée , l’importance accordée à chacun des neuromédiateurs incriminés a constamment évolué dans le temps, avec en parallèle la mise au point de molécules agissant sur les deux systèmes monoaminergiques, ou, préférentiellement sur l’un ou l’autre système.Au niveau du neurone présynaptique, le neurotransmetteur est biosynthétisé à partir d'un aminoacide précurseur (La NA et la DA à partir de la phénylalanine et de la tyrosine; l’enzyme clef de la régulation de cette synthèse est la tyrosine-hydroxylase, La 5HT est synthétisée à partir du tryptophane), puis stocké dans des vésicules intracytoplasmiques.Lorsque le potentiel d'action atteint la terminaison neuronale, il provoque l'ouverture de canaux calciques voltage-dépendants : l'entrée cellulaire du Ca++ entraîne la fusion des vésicules de stockage avec la membrane plasmique et la libération du neurotransmetteur dans l'espace synaptique (exocytose).

Dans l'espace interneuronal, trois évolutions sont possibles pour le neurotransmetteur :

• recapture active par un transporteur protéique spécifique du neurotransmetteur, puis désamination métabolique (monoamine oxydases), conduisant à son inactivation.

• liaison à des récepteurs spécifiques postsynaptiques. Ces derniers peuvent être couplés à des canaux ioniques ou à des enzymes membranaires dont l'activation (ou l'inactivation) est responsable de la réponse biologique par l'intermédiaire d’un second messager.Généralement, la transduction du signal résulte de modifications biochimiques de nucléotides cycliques intracellulaires impliqués dans le fonctionnement des protéines kinases.

• liaison à des récepteurs présynaptiques. Certains sont situés sur la terminaison nerveuse ayant libéré le neurotransmetteur (autorécepteurs), ou peuvent appartenir à des terminaisons impliquées dans la libération d'un neurotransmetteur différent (hétérorécepteurs). D’autres sont localisés sur le corps neuronal ou sur des ramifications dendritiques (récepteurs somatodendritiques).Les récepteurs présynaptiques jouent un rôle primordial dans la régulation du fonctionnement neuronal :

Mécanisme d’action:3

-la stimulation des autorécepteurs somatodendritiques couplés à des canaux K+ provoque une déplétion potassique conduisant à une hyperpolarisation membranaire (inhibition de l'activité électrique cellulaire) ;-la stimulation des autorécepteurs situés à l'extrémité neuronale est impliquée dans la rétroinhibition de la libération vésiculaire du neurotransmetteur (contrôle de la concentration synaptique en neuroamine).

CIBLES THERAPEUTIQUESLes antidépresseurs (ou thymoanaleptiques) visent à potentialiser la transmission interneuronale des neuroamines afin d'accroître la probabilité de stimulation des récepteurs postsynaptiques par leurs ligands naturels.

Plusieurs stratégies thérapeutiques sont envisageables :

1) Inhibition de la recapture présynaptiqueCe mécanisme est reconnu pour la plupart des composés antidépresseurs. Les différences portent sur le degré de sélectivité : les antidépresseurs tricycliques de première génération s’opposent à la fois à la recapture de la noradrénaline et à celle de la sérotonine (dans la littérature anglosaxone, ces molécules sont parfois regroupées sous l’appellation SNRI : Serotonin/Noradrenalin Reuptake Inhibitors).L'amineptine, seul inhibiteur sélectif de la recapture dopaminergique, a été retirée du marché en raison de phénomènes de dépendance consécutifs à certaines utilisations abusives non thérapeutiques.Les molécules plus récentes sont caractérisées par un haut degré de sélectivité à l’égard du transporteur de la sérotonine (SSRI : Selective Serotonin Reuptake Inhibitors).

2) Inhibition de la dégradation métaboliqueHistoriquement, c'est le mécanisme d'action initialement recherché, ouvrant ainsi la voie des antidépresseurs IMAO.

3) Action sur les récepteurs des neurotransmetteursDivers processus concernant les récepteurs pré- ou postsynaptiques peuvent participer aux propriétés pharmacologiques des antidépresseurs.Pour une même molécule, des actions a priori contradictoires semblent possibles, mais correspondent à des transformations adaptatives au niveau de certains récepteurs, résultant d’une administration prolongée de ces substances.• Récepteurs présynaptiquesLes auto- et hétérorécepteurs adrénergiques jouent un rôle essentiel dans le contrôle de la libération des neurotransmetteurs à partir des vésicules de stockage : la stimulation de ces récepteurs se traduit par la mise en oeuvre d’un mécanisme de rétro-inhibition. La recherche d’un blocage de ce processus est donc à la base de la conception d’antidépresseurs antagoniste.

D’autre part, les récepteurs somatodendritiques sérotoninergiques 5- HT1A interviennent dans la régulation de l’activité électrique neuronale, ce qui explique que la désensibilisation de ces récepteurs constitue une autre cible thérapeutique.• Récepteurs postsynaptiquesL'administration prolongée d'antidépresseurs induit des changements adaptatifs de nature différente selon le domaine monoaminergique considéré. Toutefois, la signification fonctionnelle de ces modifications ainsi que leur réelle participation à l'effet thérapeutique ne sont pas toujours clairement établies.Pour le domaine sérotoninergique, le comportement suicidaire de nombreux patients déprimés semble être associé à une hypersensibilité des récepteurs postsynaptiques sérotoninergiques 5-HT2 : la recherche d'une désensibilisation de ces récepteurs constitue une stratégie logique dans la recherche de molécules antidépressives.

Les mécanismes responsables des changements adaptatifs des récepteurs ont été particulièrement étudiés dans le cas des récepteurs couplés à des protéines G, et se situent au niveau de la signalisation cellulaire. La transduction des signaux passe par l'activation de diverses sous-unités α des protéines G, entraînant des réponses biologiques différentes :L'activation de la sous-unité Gαs stimule l'adénylate cyclase, avec pour conséquence une accumulation d'AMP cyclique, suivie d'une activation de la protéine kinase A ;• Par contre, la sous-unité Gαq gouverne une voie de signalisation différente impliquant la phospholipase C à l'origine de la formation d'autres messagers secondaires tels que l'inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol :Le diacylglycérol est un puissant activateur de la protéine kinase C, qui intervient dans l'activation de nombreuses macromolécules membranaires (canaux ioniques, protéines de transport, …).L'IP3 stimule la libération du Ca++ à partir de ses sites de stockage intracellulaires (ce cation est indispensable à la régulation de diverses protéines kinases) ;La protéine Gαs constituerait une cible commune dans toutes les thérapeutiques antidépressives (augmentation du couplage avec l'adénylate cyclase).Les sels de lithium (utilisés dans le traitement et la prévention des récidives dans la psychose maniaco-dépressive) semblent agir sur les voies passant par la protéine Gαq. Le lithium interférerait dans la signalisation impliquant l'IP3, en inhibant les phosphatases qui permettent normalement la régénération du phosphatidylinositol 4,5-diphosphate (PIP2).

D’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La biologie de la dépression n’est pas simple et tous les mécanismes d’action des antidépresseurs ne sont pas encore élucidés.

Leurs différentes cibles sont rassemblées dans le Tableau I.

NOUVEAUX CONCEPTS D’ACTION

Les recherches les plus récentes sur les antidépresseurs avancent plusieurs hypothèses nouvelles de modes d’action.La tianeptine, par exemple, diffère pharmacologiquement des autres antidépresseurs en ce qu’elle module le système sérotoninergique et prévient l’atrophie de l’hippocampe induite par le stress. L’hypothèse selon laquelle les neurones hippocampiques subiraient une diminution de taille entraînant leur dysfonctionnement pendant la dépression, est soutenue par les études cliniques d’imagerie qui objectivent une diminution du volume du cerveau et des structures concernées. Elle apporterait une explication cellulaire et moléculaire de la dépression, cohérente avec un mécanisme distal par rapport au récepteur des neurotransmetteurs.Des études récentes suggèrent une anomalie de l’expression de gènes produisant des facteurs neurotrophiques, tels que le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) indispensable à la survie et à la fonction des neurones.Ainsi le mode d’action des antidépresseurs ne se limite pas seulement à une simple restauration de la neurotransmission. Il implique des cibles situées très en aval de la synapse, en relation avec la transduction du signal .

I. Les antidépresseurs tricycliques TCA et apparentés:Les antidépresseurs tricycliques ou imipraminiques sont les antidépresseurs les mieux connus sur le plan toxicologique. L’homogénéité de cette classe est du à leur structure commune leur conférant une toxicité et une prise en charge thérapeutique similaire.

Structure   : Possédant une parenté structurale avec les phénothiazines, l’imipramine diffère de la chlorpromazine par la substitution d’un pont éthylène au soufre du cycle médian de la phénothiazine : le noyau Imipramine est tricyclique avec un cycle central heptagonal.

Les imipraminiques comprennent :En 1ere géneration :

les dérivés de l’iminodibenzyle :imipramine, désipramin, clomipramine, trimipramine dibenzocycloheptadiène : amitriptyline ;

Aspects pharmacotoxicologiques4

du dibenzoxépine : doxépine;

du dibenzothiépine : dosulépine; du dibenzoxazépine : amoxapine du dibenzothiazépine : tianeptine.

Substances apparentés aux tricycliques   : Maprotiline, miansérine, viloxazine, amineptine :Ces antidépresseurs sont d’apparition plus récente et possèdent des particularités propres à chaque spécialité. De structure bi, tri ou tétracyclique, ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) et sont souvent d’efficacité comparable à celle des tricycliques de référence (imipramine) lors des essais comparatifs.

Indications : Ce sont les états dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique, sachant que le caractère endogène de la dépression est classiquement décrit comme facteur prédictif d’une bonne réponse au traitement. Aujourd'hui, les tricycliques restent la référence dans la prise en charge des dépressions sévères. Autres intérêts thérapeutiques :

Effet antalgique (douleur chronique) Énurésie nocturne infantile

Mecanisme d’action   : Le mécanisme d’action de leur effet antidépresseur implique l’inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine.Parmi les tricycliques, deux groupes sont individualisés, en référence à leur activité monoaminergique prévalente et à leur structure chimique :

o les amines tertiaires diméthylées (imipramine, clomipramine, amitriptyline, doxépine) inhibent plus la recapture de la 5-HT que celle de la NA ;

o les amines secondaires monométhylées (désipramine, nortriptyline) inhibent préférentiellement la recapture de la NA.

Le blocage partiel des récepteurs histaminique, alpha-adrénergique et muscarinique, induit également sédation, vasodilatation, convulsions et effets anticholinergiques. - Blocage des récepteurs muscariniques Sécheresse buccale, vision floue, rétention urinaire, constipation, troubles de la mémoire- Blocage des récepteurs histaminiques H1 Sédation, prise de poids- Blocage des récepteurs adrénergiques a1 Hypotension orthostatique, vertigesL’effet ‘quinidine-like’, du à l’inhibition des échanges de sodium et d’autres ions, confère aux ADT des effets antiarythmiques et proarythmiques en cas de surdosage.

Les apparentés aux tricycliques   : -Maprotiline : un quadricyclique, cet antidépresseur tétracyclique inhibe la recapture de la noradrénaline, et dans une moindre mesure celle de la sérotonine. Elle possède également un effet α1 adrénergique, un effet antihistaminique peu marqué et un effet anticholinergique modéré.-Le viloxazine (Vivalan) : dépourvu de composante anticholinergique et antihistaminique, Cet antidépresseur bicyclique inhibe sélectivement le recaptage de la noradrénaline (effet IRN).

-miansérine (Athymil) : dibenzopyrazinoazépine dont le mécanisme aminergique différe de celui des antidépresseurs tricycliques.

Cette molécule bloque les récepteurs α2 adrénergiques avec, comme résultante, une augmentation de la conversion de noradrénaline ; elle possède des propriétés antihistaminiques et influence très peu les mécanismes sérotoninergiques centraux.Peu d'effets anticholinergiques.

Effets indésirables: fréquents, ils sont souvent bénins, ne nécessitant que rarement l’arrêt complet du traitement. On distingue:

Les effets neuropsychiques : Des réactivations anxieuses ou délirantes sont possibles, ainsi qu’une inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire à un état maniaque. Classiquement, on décrit la levée de l’inhibition comportementale (plus rapide que l’amélioration de l’humeur dépressive) majorant le risque suicidaire et pouvant nécessiter une co-thérapie, aujourd’hui non standardisée (benzodiazépine ou neuroleptique). Chez le sujet âgé, des syndromes confusionnels sont décrits, souvent mis sur le compte des propriétés anticholinergiques et s’amendant généralement avec la réduction de la posologie. On peut rencontrer des troubles du sommeil, des tremblements.

Le seuil épileptogène est abaissé

Les effets atropiniques : La sécheresse buccale est fréquente ainsi que la constipation par diminution de la motilité intestinale. Au niveau oculaire, mydriase et troubles de l’accommodation sont décrits. La dysurie avec risque de rétention urinaire sur obstacle peut être observée.

Les effets cardio-vasculaires : L’hypotension ou la prescription de produits vaso-actifs comme l’heptaminol peut être utile.

Les arythmies et les troubles de conduction avec risque de mort subite sont liés aux surdosages et représentent le risque majeur des antidépresseurs tricycliques, notamment sur terrains prédisposés.

Les effets endocriniens : Les troubles de la sexualité seront imputés avec prudence aux antidépresseurs car ils font partie de la symptomatologie dépressive. Cependant les baisses de la libido ou des défauts d’érection en cours de traitement sont bien décrits. Des dysménorrhées, une hyperprolactinémie, une prise de poids et des mastodynies sont décrites.

Contre-indications : Les plus absolues sont représentées par : Les troubles sévères de la conduction cardiaque, Le glaucome par fermeture de l’angle, Les hypertrophies et adénomes prostatiques, l’hypersensibilité à l’un des produits.

Interactions avec d'autres médicaments :Leur effet peut être augmenté par :- anti-inflammatoires (liaison aux protéines plasmatiques)- cimétidine (inhibition des CYP P450)- fluoxétine (inhibition des CYP P450) est aussi un anti-dépresseur!)Leur effet peut être diminué par:- barbituriques (induction du métabolisme hépatique)Ils augmentent l'effet de sédation de l'alcool , des opiacés et des hypnotiquesIls inhibent l'effet antihypertenseur de la clonidine et des beta-bloquantsIls potentialisent l'effet des sympathomimétiquesL’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée, la règle étant de respecter un intervalle de 15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de 5 jours est suffisant pour passer des antidépresseurs tricycliques aux IMAO).

Pharmacocinétique   : Absorption :Leur résorption est rapide et leur biodisponibilité est généralement faible, en raison d’un effet marqué de premier passage hépatique, variable suivant la molécule. L’apparition rapide du pic de concentration explique que la plupart des décès lors d’intoxication surviennent en dehors de l’hopital.Les effets anticholinergiques des ADT peuvent allonger leur propre temps de présence dans le tractus digestif et entrainer une dégradation retardée de l’état de l’intoxiqué.

Distribution :Le volume de distribution élevé des molécules mères et de leurs métabolites non conjugués signe des concentrations intracellulaires importantes, notamment au niveau du cerveau et du cœur. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques, d’environ 95 %, est extrêmement sensible aux variations de pH. Le Taux sanguin n’est jamais élevé (1-2mg/l)

Métabolisme : Le métabolisme hépatique impliquant le système cytochromes p450 (déméthylation et hydroxylation) de la plupart des ADT donne naissance à des métabolites actifs dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule mère. les amines tertiaires fournissent majoritairement des amines secondaires, qui possèdent habituellement une activité antidépressive : par exemple, l’imipramine aboutit à la désipramine , l’amitriptyline à la nortriptyline . Elles forment également des derives hydroxylés, qui peuvent se prêter à des conjugaisons, notamment avec l’acide glucuronique.Les amines secondaires se transforment préférentiellement en dérivés hydroxylés (qui peuvent aussi se conjuguer) et, secondairement, en amines primaries.

Exemple du métabolisme de l’imipramine qui est une amine tertiaire

Elimination : l’élimination rénale est très variable : moins de 10 % pour la clomipramine et plus de 80% pour l’amitriptyline sous forme de métabolites (glucuronides).

Elle est lente (10j) a cause du cycle entéro-hapatique et la forte fixation tissulaire (d'où l'inefficacité des traitements épurateurs).

La demi-vie d’élimination de la molécule mère, variable suivant l’antidépresseur considéré et l’individu, peut être allongée en raison de la saturation des enzymes microsomiales hépatiques lors d’intoxication.

Souvent, la demi-vie des molécules, proche de 24 heures, autorise la prise unique.

Il existe un passage transplacentaire et dans le lait maternel.

Toxicité   : Les ADT sont les plus toxiques des antidépresseurs. L’ingestion d’une dose de 0,5 g de principe actif est potentiellement toxique, celle d’une dose de 1 g peut avoir des conséquences graves, celles supérieures à 2 g engagent le pronostic vital.

Les enfants sont particulièrement sensibles aux intoxications par les ADT (effets épileptogène et cardiotoxique), la dose létale étant alors de l’ordre de quelques centaines de milligrammes. Les signes de l’intoxication atteignent leur intensité maximale au bout de 4 à 12 heures environ et les complications potentiellement létales sont habituellement notées dans les 6 heures suivant l’ingestion. Les propriétés pharmacologiques des antidépresseurs expliquent les trois syndromes majeurs observés au cours des intoxications: effets anticholinergiques, toxicité cardiaque (effet proarythmogène) et toxicité centrale (sédation et convulsions) qui peuvent entrainer un coma

DOSES ADULTE ENFANT

Thérapeutique

25-250 mg/l 1.5 kg/mg/j

Toxique >500mg 5 mg/Kg

Létale 1-2 g 20mg/kg

avec décès du patient, essentiellement du aux deux derniers effets. Toutefois, il existe des différences en termes de toxicité entre les ADT, selon la molécule en cause et la sensibilité du sujet.Moins de toxicité aiguë avec les hétérocycliques (2ème génération)

Traitement:

symptomatique :-Monitoring : surveillance clinique + E.C.G. ;-intubation/ventilation mécanique ;-convulsion : diazépam I.V. + ventilation assistée ;-hypotension artérielle :

isolée + ECG normal : remplissage prudent par des solutés macromoléculaires réfractaire au remplissage : vasoconstricteurs (noradrénaline,..)

-arythmie:Anti-arythmiques de classe I sont contre indiqués (bloqueurs du Na+)Troubles de conduction : perfusion de sels de Na+ molaires + KClTachycardie ventriculaire : LidocaineArrêt cardiaque : adrénaline + massage cardiaque.

évacuateur :-lavage gastrique: le vidange est retardée, donc l’efficacité perssiste jusqu'à la 12ième heure ;-charbon activé : dose unique de 50g d'emblée si état asymptomatique ou après lavage gastrique si intoxication sévère, puis répéter toutes les 4h pendant 24h (jusqu'à arrêt du cycle EH).Remarque : le traitement épurateur est inutile (forte liaison aux protéines plasmatiques) Traitement spécifique en cours : Fab anti-ADT.

II. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO :

La symptomatologie est surtout dominée par une altération de l’état de conscience pouvant aller jusqu’au coma, troubles cardiovasculaires. On peut observer une hyperthermie et une rigidité musculaire lors d’ingestion massive ou lors d’associations avec ADT ou inhibiteurs sélectifs de sérotonine ISRS induisant un syndrome sérotoninergique.Moins fréquemment prescrits que les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs des monoamines oxydases (IMAO) sont divisés en fonction de leur action sur l’enzyme la Monoamine oxydase MAO (enzyme intracellulaire, fixée sur la membrane des mitochondries ; retrouvée au niveau su système nerveux, du foie et de l'épithélium intestinal. Ces M.A.O. convertissent les catécholamines en aldéhydes correspondants avec deux spécificités : la MAO-A : dont les substrats préférentiels sont la NA et la 5HT ; et la MAO-B : dont le substrat préférentiel est la dopamine) en 3 types :

-Les IMAO non sélectifs:Ce sont les plus anciens, irréversibles représentés par l’iproniazide et la phenelzine. Leurs efficacité est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques de référence mais ils ne sont jamais proposés en première intention du fait de leur maniement malaisé. Ces produits restent

réservés aux états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par antidépresseurs tricycliques. - Les effets indésirables: sont liés essentiellement au blocage de la dégradation des catécholamines, notamment périphériques : Les hypotensions orthostatiques sont fréquentes, les accès hypertensifs soudains sont décrits, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine (dégradée au niveau de l’intestin par la MAO-A mais si l’enzyme est inactive celle si passe dans la circulation et libère la noradrénaline). Des troubles neurologiques comme des polynévrites, des convulsions sont possibles. Des hépatites fulminantes sont à l’origine du retrait du marché de la plupart des IMAO de type hydrazide. En cas d’anesthésie générale, un délai de quinze jours doit être respecté. Les aliments riches en tyramine sont interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à d’autres médicaments.

- un IMAO-B : sélégiline utilisé dans la maladie du parkinson.

-deux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la MAO-A, le moclobémide et la toloxatone (retiré du marché).

Mécanisme d’action   : Les IMAO agissent par inhibition des monoamines oxydases, enzymes responsables du catabolisme de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine. Les effets de cette inhibition sont particulièrement marqués au niveau du SNC. Les IMAO non sélectifs possèdent un groupement réactif sur la structure de la phenylethylamine : hydrazine, proparglylamines, cyclopropylamines. Ces groupements se fixent de façon covalente sur l'enzyme, il en résulte une inhibition non compétitive, irréversible et de longue durée (environ plusieurs semaines).

Les IMAO ne sont pas particulièrement spécifiques de cette enzyme et inhibent plusieurs enzymes du métabolisme, d'où la possibilité d'interactions médicamenteuses.

Ces IMAO produisent une augmentation rapide et prolongée de la 5HT (+++), de la NA (++) et de DA (+) dans le cerveau. Cette augmentation existe aussi dans d'autres tissus comme le coeur, le foie et l'intestin ainsi que dans le plasma.

Les IMAO-A affectent surtout le métabolisme de la sérotonine et se distinguent par une potentialisation plus faible de l’effet vasopresseur de la tyramine.

Pharmacocinétique   : Les IMAO sont rapidement résorbés, le pic plasmatique survenant dans les 2 heures suivant l’ingestion. L’effet de premier passage hépatique est important. Tous les IMAO sont métabolisés par le foie et leur excrétion urinaire est faible. Leur demi-vie d’élimination est courte

ToxicitéLes IMAO non sélectifs induisent un syndrome adrénergique et /ou sérotoninergique alors que les inhibiteurs sélectifs n’induisent qu’un syndrome sérotoninergique. Cette toxicité est majorée par la co-ingestion de médicaments (ou de drogues) à effet sérotoninergique (autres antidépresseurs, lithium, LSD, ectasy...) ou noradrénergique (sympathomimétiques directs ou indirects, certains antihypertenseurs) et d’aliments contenant de la tyramine (fromage). L’intoxication aigue par l’iproniazide est grave, pouvant se manifester par des troubles du système nerveux central (hallucination, agitation, coma , convulsions), des troubles cardiovasculaires (tachycardie, hypo-hypertension), des troubles de l’hémostase et métaboliques . Ces signes apparaissent rarement en moins de 12 heures après l’ingestion et peuvent ne disparaitre qu’après plusieurs jours et peuvent conduire à la mort. Il est de ce fait peu utilisé et a été remplacé par moclobémide dont l’intoxication est généralement bénigne ne s’observant qu’a des doses supérieures à 2-3 g.

III. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS

Ces antidépresseurs sérotoninergiques se sont beaucoup développés, en raison d’une efficacité semblable à celle des tricycliques mais avec des effets anticholinergiques faibles (voire nuls) et une absence de toxicité cardiaque. Leurs indications se sont étendues à des entités autres

que la dépression. Le véritable problème est de les différencier entre eux et de tenter de dégager des profils plus ou moins spécifiques. Leur apparition est relativement récente (1988) Les cinq IRS ne sont pas entièrement équivalents : puissance et sélectivité de l'inhibition de la recapture de la 5HT (la fluoxétine étant le moins puissant, le citalopram étant le plus sélectif) ;

-un patient non répondant un à ISRS peut répondre à un autre ISRS ;

-ont une structure très hétérogène, ce qui explique qu'ils ne puissent pas être détectés en routine par l'analyse toxicologique.

Indications : Ce sont les états dépressifs de toutes natures. Les IRSS sont les antidépresseurs les plus prescripts . Leur utilisation en première intention est aisément justifiable chez les sujets âgés, polymédicamentés, souffrant de pathologies cardio-vasculaire et chez les sujets présentant des idées suicidaires. Sur ce dernier point, il semble raisonnable, en première intention, de préférer un médicament moins toxique en cas de surdosage.

Cinétique:

*Absorption : bonne absorption digestive après administration orale ; l’effet de premier passage hépatique est important.

Le pic plasmatique est de 4-8h ,(fluoxétine, sertraline) ont une absorption ralentie par l’alimentation.

*Distribution : large ; Forte liaison aux protéines plasmatiques.

*Métabolisme : hépatique ;

Bioactivation : fluoxétine (norfluoxétine) +citalopram (déméthylcitalopram)

Fluxétine et paroxétine inhibent leurs propres métabolisme; fluoxétine (-) celui de la sertraline

*Elimination : rénale ; Forme inchangée très faible ;

T1/2 = 24h sauf fluoxétine =2-3j

Mécanisme d'action :

Les ISRS, bloquent le transporteur de recapture de la sérotonine (sert) qui seront séquestrés par la suite , augmentant ainsi la sérotonine présente dans la fente synaptique. Cette augmentation de la sérotonine dans la fente synaptique induit une activation des auto-récepteurs de la sérotonine et des somatorécepteurs - ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la sérotonine - contraire, dans un premier temps - à l'effet voulu.

Mais, la prise répétée de l'antidépresseur, pendant au moins 2 à 4 semaines, entraîne une hyperactivation des auto-récepteurs et donc, leur désensibilisation progressive. En s'adaptant, ils ne bloquent plus la synthèse de la sérotonine, qui s'accumule dans la fente synaptique (blocage du transporteur et de la recapture).

Ainsi, les antidépresseurs ne sont cliniquement efficaces qu'au bout de 2 à 4 semaines de traitement quotidien et ne doivent jamais être interrompus brutalement (effet rebond).

*La puissance respective des différents ISRS sur cette recapture est variable ;

Désensibilisation des récepteurs post synaptiques réduisant les effets secondaires à long terme.

*Ils sont sélectifs de la recapture de la sérotonine, ceci ne signifie pas qu'ils n'ont aucun effet sur la recapture des autres neurotransmetteurs, mais que l'effet sur la 5HT apparaît pour des concentrations plus faibles que l'effet sur les autres neurotransmetteurs (Fluoxétine est 10 à 192 fois plus puissante sur la 5HT que sur la NA)

Effets indésirables : Ils concernent le plus souvent l’appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l’anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des syndromes de sevrage ont été décrits, d’ou la règle de la décroissance posologique lorsqu’on envisage d’arrêter le traitement.

Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l’arrêt immédiat du traitement. Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d’ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).

Interactions: Elles sont à connaître, les ISRS étant capables d’interagir avec des médications concomitantes, selon les mécanismes suivants : - Inhibition enzymatique hépatique : Cette propriété explique le risque d’interaction avec les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants (Carbamazépine et acide valproique), les antipsychotiques et les benzodiazépines. - Association à d’autres produits sérotoninergiques : le risque de syndrome sérotoninergique déconseille fortement l’association aux IMAO même sélectifs, à la clomipramine et à la buspirone. - Perturbations électrolytiques : Les ISRS sont susceptibles d’entraîner une hyponatrémie, l’administration concomitante de diurétique augmente ce risque.

Toxicité :

La toxicité aiguë des ISRS est généralement moins importante que celles des classiques antidépresseurs tricycliques.

Dans la majorité des cas, l'intoxication aiguë est bénigne, pratiquement asymptomatique ou avec des symptômes peu marqués (troubles digestifs, somnolence).

Une dépression importante du système nerveux central est rare, plus souvent le fait d'une association à d'autres molécules psychotropes.

Molécules Dose toxique Symptomatologie EvolutionParoxétineDEROXAT

850 mg MineureSignes anticholinergique

Favorable

FluvoxamineFLOXYFRA

L

1,5 g 2,5 g

Troubles digestifsSignes anticholinergiques

ConvulsionsAtteinte hépatique

Favorable24 – 36 h

FluoxétinePROZAC

20 – 1500 mg SomnolenceTremblements

NauséesVomissements

Tachycardie,HTConvulsions

Favorable rapide

SertralineZOLOFT

50 – 8000 mg Somnolence Tremblements

NauséesBradycardie

Favorable

Citalopram 600 mg Convulsions Favorable

SEROPRAM Troubles cardiaques Cas de décés

Traitement :

-Evacuation digestive ;

-traitement symptomatique (hyperthermie —> refroidissement extrerne).

IV. Les nouveaux antidépresseurs

D’autres molécules ont émergé ultérieurement et peuvent être classées en fonction de leur(s) mode(s) d’action privilégiée.

Les antidépresseurs à action duale:-appelés antidépresseurs à action duale en raison de leur impact synaptiques multiples ;

-présentent eux aussi une sécurité supérieure à celle des imipraminiques.

Nouveaux antidépresseurs:

Inhibiteurs de recapture de 5 HT et NE Duloxétine (Cymbalta®), Venlafaxine (Effexor LP, Venexor, Flaxyne ®)Milnacipran

Antidépresseurs spécifiques sérotoninergiques et noradrénergiques

Mirtazapine (Remeron®)

Inhibiteurs de recapture de NE et D Bupropion

AD antagonistes 5-HT2 et inhibiteurs de recapture de sérotonine Néfazodone

Autres :

Antidépresseurs spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline 

La mirtazapine,une piperazinoazepine tétrayclique

Inhibiteurs sélectifs de recapture de NE Réboxétine

Cinétique   :

Absorption Distribution Métabolisme Elimination

Mirtazapine (REMERON)

Bonne absorption retardée par aliments biodisponibilité de 50 %

EPH ++

C max en 6h

Liaison aux protéines plasmatiques = 85 %

. fortement métabolisé par démethylation, oxydation puis conjugaison.

Métabolites déméthylés sont actifs

.

75 % urine

25% selles

Tl/2 = 20-40 h

- La mirtazapine agit comme antagoniste par blocage des autorécepteurs et des hétéro récepteurs adrénergiques α2 présynaptiques centraux, ce qui entraîne une activité centrale noradrénergique et sérotoninergique accrue (indirectement), et un effet antagoniste des les récepteurs post-synaptiques sérotoninergiques 5HT2 et 5HT3. Il en résulte :

- Seuls les récepteurs post-synaptiques adrénergiques et sérotoninergiques 5HT1 sont activés par la production accrue de neurotransmetteurs (ce qui rendrait compte de l'activité anti-dépressive),

- l'absence d'action vis-à-vis des récepteurs 5HT2 et 5HT3 limiterait les effets secondaires délétères de la mirtazapine.

La mirtazapine est un puissant antagoniste du récepteur de l’histamine (H1), ce qui pourrait contribuer à son effet sédatif et, peut-être, à une prise de poids liée à un appétit accru.

Figure13 : Structure chimique de la mirtazapine

La mirtazapine est un antagoniste périphérique adrénergique α1 modéré et cette propriété pourrait expliquer les quelques cas d’hypotension orthostatique signalés en rapport avec son usage.

- La mirtazapine est un antagoniste modéré au niveau des récepteurs muscariniques, une propriété qui pourrait expliquer l’apparition occasionnelle des effets secondaires anticholinergiques associés à son utilisation et signalés lors des essais cliniques.

La mirtazapine est généralement bien tolérée par la plupart des patients.

En cas de surdosage, même à des doses allant jusqu’à 50 fois la dose maximale recommandée, les patients récupèrent la plupart du temps sans complication et ce malgré leur âge.

Inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine :

DULOXETINE

Cinétique:Absorption Distribution Métabolisme Elimination

Duloxétine

(CYMBALTA)

Bonne absorption, retardée par les aliments biodisponibilité de 50 % en moyenne

C max en 6h

Liaison aux protéines plasmatiques = 96 %

. fortement métabolisé par oxydation puis conjugaison

.

Rénale :

Tl/2 = 12 h en moyenne

VENLAFAXINE (EFFEXOR, VENEXOR, FLAXYNE)

•Forte absorption digestive

•FPH +++

Liaison aux protéines plasmatique =30%

. Fortement

métabolisée au niveau hépatique

. Métabolite actif : O- déméthylvenlafaxine

Rénale, principalement sous forme métabolisée.

Mécanisme d'action :

inhibiteurs doubles de la recapture de la sérotonine et de noradrénaline et faiblement la dopamine. Ils sont dépourvus d'affinité pour les récepteurs muscariniques, les récepteurs alpha adrénergiques et les récepteurs histaminergiques Hl (distinction par rapport aux imipraminiques).

Toxicité   :

L’intoxication aigue par cette classe est généralement d’évolution favorable se manifestant par une somnolence (Duloxétine), altération de la conscience et des convulsions (Duloxétine, Venlafaxine).

La venlafaxine peut entraîner une élévation de la pression artérielle diastolique probablement en relation avec sa structure de type amphétaminique.

L’association avec d’autres molécules renforçants la transmission sérotoninergique peut etre à l’originedu syndrome sérotoninergique.

V. Les Antidépresseurs potentiels :

Les sels de lithium sont indiqués pour le traitement et la prévention des rechutes dans la psychose maniaco-dépressive.

Mécanisme d’action   :

Ils agissent par action sur les voies passant par la protéine Gαq. Le lithium interférerait dans la signalisation impliquant l'IP3, en inhibant les phosphatases qui permettent normalement la régénération du phosphatidylinositol 4,5-diphosphate (PIP2).

Pharmacocinétique:

Biodisponibilité: 100% Distribution: Vd: 0,8_1,2 L/ kg, ne se lie pas aux PPMétabolisme: non métabolisé dans l’organismeElimination: rénale s/f inchangé T1/2= 22h peut être prolongé jusqu’à 58h en cas de surdosage.

Toxicité:Chez les sujets non traités: signes modérés ( somnolence, diarrhées, tremblement))Chez les sujets traités: signes sévères: Encéphalopathie, convulsionsLes troubles de la conscience peuvent évoluer jusqu’au coma

Traitement:

SymptomatiqueDécontamination digestive: lavage gastriqueEpuration: apport salé, hémodialyse, épuration extra rénale.

•II n’existe pas a ce jour de méthode simple et unique susceptible de réaliser la recherche et le dosage aux concentrations thérapeutiques de l’ensemble des antidépresseurs notamment des ISRS et des ISRSNA.

•De plus, l’existence de métabolites actifs constitue une difficulté supplémentaire. 1-Prélevement :

•Le sang (serum, plasma ou sang total) +++•Lavage gastrique rarement •Urines peu utilisé hors d’un contexte de toxicomanie.

2-Dépistage2-1-Dépistage colorimétrique :

•Par un reactif oxydant ou acide (forrest , dichromate de K , H2SO4 , HNO3 , acide perchlorique…)

-Forrest: Bleue imipraminiques

•NB : interférence des phénothiazines: Bleue verte Thioridazine

violette Lévomépromazine

-H2SO4: Orange amitryptiline

-Phosphocerique: Bleu imipraminiques, dibenzépine

Jaune verdatre opipramol

2-2-Dépistage immunologique : techniques rapides

•Unitest ou multitest urinaires•FPIA (fluorescence polarization immunoassay) •EMIT (enzyme multiplied immunoassay).•Reactifs : anticorps anti-imipramine (reactif FPIA Abbott) ou anti-desipramine (reactif

EMIT Syva) adapté a la detection des antidepresseurs imipraminiques. •Ces techniques sont adaptées à la détection des Imipraminiques mais ils ne détectent

pas l’Amoxapine, tianeptine, l’opipramol et aussi les ISRS et les ISRSNAIls manquent de spécificité:Faux+:carbamazépine, buflomedil, neuroleptiques et antihistaminiques phénothiazéniques

Toxicologie analytique5

Ces inconvénients rendent nécessaire d’effectuer d’autres techniques complémentaires non immunochimique.

3-Identification et dosage

•Extraction :en 1/2 alcalin•1-Immunoanalyse : peu d’interet

– immunoenzymologie (EMIT enzyme multiplied immunoassay)– Immunofluorescence (TDX Abbott - polarisation de fluorescence)

•2-Colorimétrique : H3ClO4 + NaNO2 Bleue (620 nm). 3-Méthodes chromatographiques

•Avantage : recherche des antidépresseurs de 2eme génération et combler le vide analytique des méthodes immunologiques réservées seulement aux ADT.

3-1-CCM

•Elle n’est pas adaptée a l’analyse toxicologique d’urgenceTricycliques  Imipramine FORREST Bleue

Persistante (# phéno)

TCA +

Clomipramine Trimipramine Opipramol Amitriptimine H2SO4 Orange. Doxépine

Tétracycliques  Maprotiline Mandelin Bleu Marquis Rouge

Miansérine Mandelin Liebermann

violet

ISRS Fluoxétine 230 Faible Abs H2SO4 : Orange

3-2-CPG

•Détection a capture d’electrons :derivatisation préalable. •Détection azote-phosphore (NPD) : bien adaptée a la recherche et a la quantification

des composes azotés et permet d’atteindre une limite basse de quantification•Couplage avec la spectrometrie de masse: permet de realiser une identification

formelle et une quantification sur les ions caractéristiquesL’analyse est cependant plus longue que l’HPLC =>nécessite un prétraitement +Difficultés de l’extraction en ligne

•Les limites de quantification se situent entre 20 et 100 ng/mL pour 22 antidépresseurs mais ils peuvent ne pas être insuffisamment faible pour certains molécules une

méthode ne permet pas la quantification de tous les AD aux Concentrations Thérapeutiques

3-3-HPLC

Detection UV par barrettes de diodes ou réseau tournant : techniques de choixLimite de détection et seuil de quantification très faibles permettant de détecter et de doser 9 ADT ,3 ISRS et 2 ISRSNA Ce sont des Techniques qui exigent plusieurs protocoles pour la mise en évidence de l'ensemble des molécules recherchées et de disposer de techniciens bien formés.

•L’analyseur Remedi ( rapid emergency drug identification (Bio-Rad)), permet de pallier certains inconvénients. :Automate de chromatographie liquide = systeme d’identification a large spectre, avec préparation et analyse en ligne des échantillons.

Un système multicolonne est utilisé pour extraire, purifier et analyser les différentes molécules par une détection UV multilongueur d’onde (ou réseau tournant) couplée a un algorithme informatise et a une base de données de plus de 500 molécules. L’analyse d’un échantillon dure environ 15 minutes et avec une bonne sensibilité.•Ce système permet une appréciation semi-quantitative utile au suivi de l’élimination du

toxique •Un système similaire, l’Alliance est également disponible mais ne possède pas, en terme

d’utilisation, le degré d’automatisation du Remedi@ (extraction manuelle et temps d’analyse plus long).

•HPLC –SM : •Permet d’élargir nettement le champ d’investigation, en termes de sensibilité et de

sélectivité de détection. La détection et le dosage de 12 antidepresseurs : les cinq ISRS, le milnacipran (ISRSNA), I’amineptine, la mianserine, la medifoxamine, la tianeptine, I’oxaflozane et la viloxazine.

La limite de détection correspond à une concentration de 1 ng/mL.

• II est actuellement admis qu’en cas d’intoxication aigue par les dérivés tricycliques, • l’identification constitue un élément utile a la prise en charge de l’intoxiqué.• Si les IMAO, ISRS et ISRSNA sont considerés comme beaucoup moins toxiques, il

est préférable en cas d’un surdosage polymedicamenteux massif, situation fréquemment rencontrée et exposant au risque de syndrome serotoninergique, de procéder a leur identification et selon les cas la mesure de leurs concentrations sanguines.

• Sur un plan analytique, le dépistage des antidépresseurs dans le sang ne peut se contenter des tests immunochimiques limités a la fois par une spécificité trop étroite,

Conclusion 6

par la seule détection des antidépresseurs tricycliques et trop large en raison des faux positifs dus aux réactions croisées avec d’autres xénobiotiques. La recherche efficace dune prise d’antidépresseurs devrait idéalement s’appuyer directement sur une technique séparative capable de détecter et de doser dans le sang l’ensemble des molécules concernées. Une telle approche n’est pas encore disponible et il est aujourd’hui nécessaire d’associer plusieurs méthodologies analytiques pour réaliser une détection exhaustive.

Références

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