Vigilance des essais cliniques : une évaluation en ... · N°DGS/PP1/2016/61 du 1er mars 2016...

© V. ACAR 20 janvier 2017 1

Vigilance des essais cliniques : une évaluation en continue de la sécurité des personnes Valérie ACAR, responsable du secteur Vigilance Département de la Recherche Clinique et du Développement 20 janvier 2017 DIU Chef de projet en recherche clinique, IDE et TEC


© V. ACAR 20 janvier 2017

1- Introduction : les vigilances sanitaires en France

1-1 Quelques étapes et dates clés 1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ?

2- Vigilance applicable aux recherches

2-1 Dispositions législatives et réglementaires 2-2 Définitions/Acronymes 2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche 2-3-1 Pourquoi ? 2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ? 2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche 2-3-2-2 Au cours de la recherche : les responsabilités de l’investigateur

et du promoteur en terme de vigilance

Plan



3- Présentation de la vigilance des recherches dont l’AP-HP est promoteur 3-1 L’organisation du secteur Vigilance du DRCD-AP-HP

3-2 Les chiffres-clés en 2016

3-3 Le circuit actuel des EIG

3-4 Les dispositions particulières AP-HP

3-4-1 La notification des EIG

3-4-2 Gestion des demandes d’informations complémentaires (procédure AP-HP)

3-4-3 L’évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur

3-4-4 La veille assurée par le secteur Vigilance

3-4-5 L’expertise Vigilance AP-HP

3-4-6 Le formulaire de notification d’EIG

3-4-7 Le document de référence

Conclusion

Plan



1-1 Quelques étapes et dates clés

Affaire de la thalidomide 1957 : commercialisation du CONTERGAN® en Allemagne comme

hypnotique ; 1959 : recrudescence de malformations congénitales à type de

phocomélie etc. ; 1961 : caractère tératogène de la thalidomide démontré retrait en

Allemagne puis dans les autres pays ; 1967 : mise en place d’un système de détection d’EI par l’OMS ; 1973 : mise en place d’un système de détection d’EI en France.

Actuellement : AMM en association au melphalan et à la prednisone pour le traitement de 1ère ligne des patients âgés de + de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Prescrit et délivré conformément au programme de prévention des grossesses.

1- Introduction : les vigilances sanitaires en France



Affaire du Distilbène® (diéthylstilbestrol (DES))

Entre 1948 et 1977 : prescription aux femmes enceintes en France pour prévenir les avortements spontanés, les hémorragies gravidiques et le diabète gestationnel ;

1971 : 1ers cas de cancers du vagin chez des jeunes filles exposées in utero au diéthylstilbestrol (DES) ;

1975 : publication d’un des premiers cas français d’adénocarcinome vaginal chez une jeune fille ;

1976 : suppression en France de l’indication « avortements spontanés à répétition » ;

1977 : ajout de la contre-indication d’utilisation chez la femme enceinte.

Actuellement : AMM du DES (Distilbène®) dans le traitement du cancer de la prostate.



Talc Morhange

Début 1972 : encéphalites graves du nourrisson dans l’Yonne et les Ardennes (+ de 200 enfants atteints) ;

Présence d’un bactéricide (Hexachlorophène) mélangé à 600 kg de talc lors d’une erreur de manipulation en usine ;

Août 1972 : flacons retirés de la vente 4 mois après les premiers cas.



Affaire du Mediator® (benfluorex)

Commercialisé en France de 1976 à 2009.

Initialement, le Mediator® était prescrit chez des patients ayant une hypertriglycéridémie ou une hyperglycémie.

Au moment du retrait du produit, sa seule indication était en complément à un régime adapté chez les diabétiques en surcharge pondérale.

1998 : trois médecins de la sécurité sociale alertent l’agence du médicament sur les risques du Mediator® en tant que coupe-faim ;

Mars 2009 : la pneumologue Irène Frachon alerte sur les risques cardiaques (valvulopathies, hypertension artérielle pulmonaire) liés à la prise de ce médicament ;

30 novembre 2009 : retrait de marché du Mediator® ;

20 juillet 2010 : retrait d’AMM.



Affaire de Diane® 35 (acétate de cyprotérone + éthinylestradiol) Juillet 1987 : obtention de son AMM en France dans le traitement de l'acné

chez la femme ;

Fin janvier 2013 : décision de suspension d’AMM de Diane® 35 et de ses génériques par l’ANSM en raison des risques thrombo-emboliques veineux et de son usage détourné comme pilule contraceptive ;

21 mai 2013 : mise en œuvre de la suspension d’AMM dans l’attente de la décision de la Commission Européenne ;

13 janvier 2014 : remise sur le marché en France avec restriction de l’indication, modification des contre-indications et renforcement des mises en garde ;

18 décembre 2014 : mise à disposition de documents pour minimiser le risque thromboembolique (plan de gestion des risques) : - document d’aide à la prescription listant les facteurs de risque thromboembolique ; - carte-patiente (partie détachable de la notice) alertant sur les signes de thrombose.



Exposition à l’acide valproïque et ses dérivés au cours de la grossesse

1967 : Dépakine® AMM en France pour le traitement majeur de l’épilepsie ;

Début années 1980 : effets tératogènes de l’acide valproïque ; notamment les anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida) ;

Années 2000 : mise en évidence d’un risque augmenté de retards du développement et de troubles du spectre de l’autisme parmi les enfants exposés à l’acide valproïque in utero ;

Fin 2014 : réévaluation du rapport bénéfice-risque par l’EMA : confirmation de la nécessité de maintenir ces médicaments à disposition pour les femmes enceintes ou en âge de procréer, mais uniquement en cas d’intolérance ou d’échec aux autres traitements disponibles.

Mai 2015 : conditions de prescription et de délivrance de l’acide valproïque renforcées dans cette population :

- primoprescription annuelle par un médecin spécialiste (neurologue, psychiatre ou pédiatre) et conditionnant la délivrance en pharmacie : présentation d’un formulaire d’accord de soins cosigné par le médecin prescripteur et la patiente.

- information auprès des prescripteurs et des patientes et de l’apposition d’une mise en garde sur le conditionnement extérieur des spécialités à base d’acide valproïque.



Les obligations de l’investigateur

Essai clinique de phase I du laboratoire BIAL (promoteur)

26 juin 2015 : autorisation par l’ANSM Essai (conduit par la société BIOTRIAL [CRO] pour le compte du laboratoire BIAL) visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du BIA-10-2474, dans le cadre d’une 1ère administration à l’homme chez des volontaires sains. BIA-10-2474 (médicament expérimental) :

Action sur le système endo-cannabinoïde (SNC, SNP et système immunitaire) ;

Selon le promoteur : « promesses thérapeutiques (…) troubles de l’anxiété et de l’humeur, troubles moteurs tels que les maladies de Parkinson et Huntington, douleurs chroniques complexes (douleurs neuropathiques) … »





Essai « 1BIA-1035 » (4 étapes prévues) : 1ère étape : administration de doses orales uniques croissantes (0,25 ; 1,25 ; 10 ; 20 ; 40 et 100 mg)

aucun effet indésirable grave n’a été porté à la connaissance de l’ANSM au cours de cette 1ère étape. 2ème étape : étude d’interaction avec la nourriture. 3ème étape : administration de doses orales multiples et croissantes étape interrompue (survenue

des EIG) Chaque volontaire reçoit 1 dose de traitement 1 fois/j pendant 10 jours. 5 doses croissantes testées (2,5 ; 5 ; 10 ; 20 et 50 mg) ; chaque dose testée dans une cohorte de 8 volontaires aucun effet indésirable grave n’a été porté à la connaissance de l’ANSM depuis la cohorte 1 et jusqu’à la fin de la cohorte 4. Cohorte 5 (à partir de la dose 50 mg/j pendant 10 jours) :

10/01/2016 : apparition des symptômes chez un des VS au 5ème jour d’administration (hospitalisation, état de mort cérébrale, secondairement décédé le 17 /01/2016) ;

11/01/2016 : 7 autres VS reçoivent la 6ème dose de traitement le matin ; décision d’arrêt de l’essai clinique l’après midi (accord entre promoteur BIAL et société BIOTRIAL) ;

13/01/2016 et 15/01/2016 : hospitalisation des 5 autres VS de la cohorte (4 pour des troubles neurologiques graves et 1 pour surveillance [asymptomatique]) ;

14/01/2016 : ANSM informée par BIOTRIAL de la survenue d’effets graves observés chez des volontaires sains inclus.

4ème étape : étape de pharmacodynamie non réalisée (arrêt de l’essai)




Conséquences :

- Arrêt prématuré de l’essai. - Ensemble des volontaires sains de cet essai contactés pour des examens complémentaires. - Inspection par l’ANSM de la société BIOTRIAL. - Investigations par l’IGAS (note d’étape de février 2016 : manquement majeur de la part de la

société représentant le promoteur dans la gestion de la crise : retard de déclaration d’un fait nouveau auprès des autorités administratives).

- Constat (ANSM + IGAS) : répartition des rôles et des responsabilités en matière de déclaration des faits nouveaux et des SUSARs pas clairement définie dans les documents contractuels entre le prestataire et le promoteur.

- Publication par le ministère des affaires sociales et de la santé de la circulaire N°DGS/PP1/2016/61 du 1er mars 2016 relative aux déclarations des faits nouveaux et des évènements indésirables graves survenant au cours des essais cliniques

« S’agissant des essais sur le volontaire sain, pour tout effet indésirable grave conduisant à une hospitalisation, il est demandé de le considérer comme un fait nouveau et de le déclarer sans délai à l’ANSM et au CPP à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance. Un tel évènement doit conduire à la suspension immédiate de l’essai jusqu’à la démonstration de l’absence de danger pour les volontaires sains. Par ailleurs, ceux-ci devront systématiquement être informés et leur consentement obtenu avant toute nouvelle administration du produit à l’étude. »

- Communication de l’ANSM (31/03/2016) : mesures de sécurisation des essais cliniques de phase I sur les volontaires sains - Point d‘information (circuit prioritaire au sein de l’ANSM)




Les obligations de l’investigateur Conséquences (suite) :

- Création d'un comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) : experts toxicologues, pharmacologues et cliniciens français et européens.

- Mission : explorer toutes les hypothèses pharmacologiques et toxicologiques qui ont pu conduire à cet accident. Examen des données pré-cliniques et cliniques.

- Conclusions du CSST : - effet lié à la molécule et à l’administration répétée, - facteurs de risque cumulés : molécule peu spécifique, dose testée probablement trop forte, progression de dose en MAD (multiple ascending dose) non prudente, cinétique non proportionnelle, - accumulation progressive jusqu’à un seuil déclenchant, - rôle d’un métabolite non exclu.




Uvesterol D® (vitamine D) 1990 : commercialisation en France de l’Uvestérol D® Indication : prévention et le traitement de la carence en vitamine D chez le nouveau-né, le

nourrisson et l’enfant jusqu’à 5 ans Depuis 2006 : notification de cas de malaise, cyanose et/ou apnée, fausses routes survenus lors de

l’administration surveillance renforcée de la part des autorités sanitaires à travers le réseau des CRPV 1er décembre 2014 : nouvelles formulations des solutions buvables d’Uvestérol D® et d’Uvestérol Vitaminé A.D.E.C® diminution du volume à administrer en augmentant la concentration de la solution, nouveaux

dispositifs d’administration en cohérence avec les volumes à administrer (pipettes Seringoutte®), rappel des lots des anciennes formulations, fiches conseil actualisées, destinées à rappeler les règles de bon usage de ces médicaments mises à

disposition par le laboratoire. 21 décembre 2016 : décès d’un nouveau-né de 10 jours ayant reçu une dose d’Uvestérol D®, par

arrêt cardio-respiratoire 04 janvier 2017 (communiqué de l’ANSM) : mesure de précaution engagée par l’ANSM (procédure

de suspension de la commercialisation de l’Uvestérol D®) intérêt de la supplémentation en vitamine D non remis en cause, arrêt de la commercialisation et rappel des lots de la spécialité Uvesterol D® le 06/01/2017.



Prodilantin® 75 mg/mL (fosphénytoïne sodique) Indication (chez l’adulte et l’enfant âgé de 5 ans et plus) : - pour le contrôle de l’état de mal épileptique - pour la prévention et le traitement des crises convulsives survenant après une intervention neurochirurgicale

et/ou un traumatisme crânien. - comme substitution à la phénytoïne orale lorsque l’administration orale est impossible et/ou contre-indiquée

19 janvier 2017 (alerte de l’ANSM) : erreurs médicamenteuses pouvant être d'issue fatale en

particulier chez les enfants âgés de moins de 5 ans (utilisation hors AMM) Signalement d’erreurs médicamenteuses (notamment surdosages) avec Prodilantin® ; peuvent

être responsables d’arrêts cardiaques et/ou de décès Parmi ces signalements : utilisation de Prodilantin® hors AMM chez des enfants < 5 ans, % plus élevé de cas de

surdosages d’issue fatale, en comparaison des autres groupes d’âge. Pour rappel : contre-indiqué chez l’enfant < 5 ans : sécurité + efficacité non établies dans cette population L’état de

mal épileptique chez l’enfant de moins de 5 ans peut être traité par la spécialité Dilantin® (phénytoïne sodique).

Diffusion d’une lettre aux professionnels de santé + guides posologiques destinés au traitement d’urgence de l’état de mal épileptique (réservé à l’adulte uniquement et réservé aux enfants âgés de 5 ans et plus uniquement)



Guide posologique réservé aux enfants âgés de 5 ans et plus (téléchargeable sur le site de l’ANSM)



1961 Drame de la thalidomide : organiser la surveillance des EI

1971 Création du Who Drug Monitoring Center (OMS)

1973 6 unités pilotes hospitalières de Pharmacovigilance (France)

1982 Décret sur l’organisation de la Pharmacovigilance (France)

1984 Décret sur l’obligation légale de déclaration (France)

1988 Loi Huriet-Sérusclat sur la recherche sur le médicament innovant, dérivée des BPC publiées en 1987

1995 Nouvelle définition et extension de l’obligation légale de déclaration (France) ; création de la pharmacovigilance européenne

2001 Directive 2001/20/CE relative à « l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques des médicaments à usage humain »

9 août 2004 Loi de santé publique N°2004-806

26 avril 2006 Décret N°2006-477 modifiant le chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du Code de la Santé Publique relatif aux recherches biomédicales

5 mars 2012 Loi N°2012-300 relative aux recherches impliquant la personne humaine (loi Jardé)

2013 Rapport de mission sur la réorganisation des vigilances sanitaires (DGS)

1er juillet 2013 Instruction DGOS/PF2/2013/298 relative au programme national pour la sécurité des patients

20 décembre 2013

Feu vert des représentants des 28 Etats-membres de l’UE à la finalisation de nouvelles règles sur les essais cliniques

En résumé, dates-clés :



16 avril 2014 Règlement européen N°536/2014 du parlement européen et du conseil relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE

20 mars 2015 2 arrêtés modifiant les arrêtés du 14 avril 2014 - fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, - fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

28 septembre 2015

Lancement de la phase pilote : simuler la future organisation imposée par ce règlement européen tout en respectant la réglementation actuelle

1er mars 2016 Circulaire N°DGS/PP1/2016/61 relative aux déclarations des faits nouveaux et des évènements indésirables graves survenant au cours des essais cliniques

16 juin 2016 Ordonnance N°2016-800 relative aux recherches impliquant la personne humaine

16 novembre 2016

Décret N°2016-1537 relatif aux recherches impliquant la personne humaine

29 novembre 2016

Décret N°2016-1622 relatif aux dispositifs de biovigilance et de vigilance en assistance médicale à la procréation

2 décembre 2016

Arrêté fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique (liste des interventions dont la réalisation ne comporte que des risques et des contraintes minimes)

En résumé, dates-clés :



Ensemble des techniques :

d’IDENTIFICATION,

d’EVALUATION et

de PREVENTION du risque d’incident et d’effet indésirable, que ce risque soit potentiel ou avéré.

Toutes les vigilances ont une finalité commune qui est d’assurer une veille sanitaire en exerçant notamment une surveillance des incidents et effets indésirables.

1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ?



Pharmacovigilance Résultant de l’utilisation de médicaments à

usage humain et de matières premières à

usage pharmaceutique

ANSM*

Matériovigilance Résultant de l’usage des dispositifs

médicaux et produits thérapeutiques

annexes

ANSM

Réactovigilance Résultant de l’usage des dispositifs de

diagnostic in vitro

ANSM

Hémovigilance Résultant de l’utilisation pour l’ensemble de

la chaîne transfusionnelle du prélèvement

du donneur au suivi post-transfusionnel du

receveur de produits sanguins labiles

ANSM

*Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

Vigilances sanitaires



Biovigilance Résultant de l’utilisation pour

l’ensemble de la chaîne de

greffe du prélèvement du

donneur au suivi post-greffe du

receveur d’organes, de tissus,

de cellules d’origine humaine

excepté le sang et les gamètes

ABM*

AMP Vigilance Dispositif de vigilance relatif à

l’assistance médicale à la

procréation

ABM*

Cosmétovigilance Résultant de l’utilisation de

cosmétiques

ANSM

Vigilance des produits

de tatouage

Résultant de l’utilisation de

produits de tatouage

ANSM

Pharmacodépendance

ou addictovigilance

Résultant de l’utilisation de

substances psycho-actives

(stupéfiants et psychotropes)

ANSM


*Agence de Biomédecine



Vigilance

applicable aux

recherches

Résultant de la participation à une

recherche

ANSM

Nutrivigilance Résultant de la consommation de

complément(s) alimentaire(s) ou de

certain(s) produit(s) alimentaire(s)

ANSES**

Vigilance

vétérinaire

Résultant de l’utilisation de médicament

vétérinaire chez l’animal et pour les

personnes en contact avec le

médicament et l’animal traité

ANSES

Toxicovigilance Résultant des effets toxiques pour

l’homme d’un produit, d’une substance

ou d’une pollution

ANSES

** Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail




La réglementation en Europe

Directive 2001/20/CE relative à « l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques des médicaments à usage humain » :

Article 16 : Notification des événements indésirables Article 17 : Notification des effets indésirables graves Article 18 : Indications concernant les rapports

Detailed guidances :

Données à introduire dans la base de données européenne des essais cliniques et méthodes pour les échanges par voie électronique de ces données detailed guidance on the European clinical database (EUDRACT database) (avril 2003) detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions

(avril 2003) Indications détaillées concernant l’établissement, la vérification et la présentation des

rapports sur les événements/effets indésirables fondés sur des essais cliniques de médicaments à usage humain (« CT3 ») detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports

arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’) (juin 2011)

2-1 Dispositions législatives et réglementaires

2- Vigilance applicable aux recherches



La réglementation en Europe Nouveau réglement européen abrogeant la directive 2001/20/CE

adopté le 16 avril 2014 :

ne pourra être appliqué qu’après la publication d’un document attestant le bon fonctionnement du portail de l’union qui sera le lieu unique d’échange.

le règlement sur les essais cliniques deviendra effectif en octobre 2018 « au plus tard ».





Champ d’application : RBM Médicament

Typologie de la recherche : « approche basée sur le risque »

Le texte européen établit une typologie comprenant 3 catégories de recherches en fonction du degré d’intervention et de risque ajoutés par la recherche :

Les recherches interventionnelles appelées « essais cliniques » ; Les recherches interventionnelles qui comportent des risques et des

contraintes minimes, appelées « essais cliniques à faible intervention » ;

Les recherches non interventionnelles appelées « études non interventionnelles ».





Article 40 :

L’agence européenne des médicaments constitue et tient à jour une

base de données électronique pour les SUSAR.

L’agence élabore un formulaire standard en ligne structuré pour la

notification par le promoteur des SUSAR (suspicion d’effet indésirable

grave inattendu).

Article 41 relative à la notification par l’investigateur des EI et EIG au promoteur :

Si l’investigateur prend connaissance d’un EIG dont il suspecte un lien de causalité avec le médicament expérimental survenant après la fin de l’essai clinique chez un participant qu’il a traité, il en informe le promoteur sans retard.





Article 42 :

Le promoteur déclare par voie électronique et sans délai à la base de

données toutes les informations pertinentes sur des SUSAR.

Délais de déclaration : 7/15 jours selon le critère de gravité.

Si le promoteur, par manque de ressources n’est pas en mesure de

transmettre la notification à la base de données, et qu’il reçoit l’accord

de l’état membre concerné, il peut transmettre à l’état membre dans

lequel le SUSAR est survenu.

Article 43 :

Envoi des Rapports Annuels de Sécurité par le biais de la base de

données européenne.




ICH guideline E2F - Note for guidance on development safety

update reports (EMA/CHMP/ICH/309348/2008)

Septembre 2011




Directive 90/385/CEE relative aux dispositifs médicaux implantables

actifs

Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux Annexe X relative à l’évaluation clinique :

« Tous les événements indésirables graves doivent être intégralement enregistrés et communiqués

immédiatement à l'ensemble des autorités compétentes des États membres dans lesquels sont

réalisées les investigations cliniques. »

Exigence issue de la directive 2007/47/CE modifiant les directives 90/385/CEE et

93/42/CEE

Aspect de la directive non transposé à ce jour en droit français

Guides d’application des directives 90/385/CEE et 93/42/CEE publiés par la commission

européenne = recommandations MEDDEV

Guide MEDDEV 2.7/3 December 2010: CLINICAL INVESTIGATIONS: SERIOUS ADVERSE

EVENT REPORTING UNDER DIRECTIVES 90/385/EEC AND 93/42/EEC



La réglementation en France

Loi de santé publique n°2004-806 du 9 août 2004.

Décret n°2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du Code de la Santé Publique relatif aux recherches biomédicales.

Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain, appelée par l’article L.1121-3 du Code de la Santé Publique.

Ordonnance N°2016-800 du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la personne humaine.

Loi N°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (Loi Jardé) - publication du décret d’application le 16 novembre 2016.

Recherches interventionnelles

Recherches biomédicales (RBM)

Recherches Soins Courants

• Médicaments, • Dispositifs médicaux, • Cosmétiques, • Organes, tissus,

produits sanguins labiles,

• Hors Produit de Santé

• Évaluation d’actes (consensus professionnel)

• Modalités particulières de surveillance

Recherches non interventionnelles

• Actes / produits utilisés dans le cadre de la prise en charge habituelle (soin)

• Pas de procédure supplémentaire ou inhabituelle



Loi Jardé du 5 mars 2012 (décret N°2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la personne humaine)

Recherche interventionnelle

(avant, « recherche biomédicale »)

Recherche interventionnelle à risque et contrainte

minime*

Recherche non interventionnelle (observationnelle)

Consentement Ecrit Ecrit ou oral Non-opposition

CPP Oui Oui Oui

ANSM Oui Non (mais envoi

résumé et avis CPP) Non (mais envoi

résumé et avis CPP)

Promoteur Oui Oui Oui

Evénements Indésirables Graves

X (ANSM, CPP)

Pas de vigilance propre à la recherche. Application des règles de vigilance « standard » applicable à chaque produit ou pratique faisant l’objet de la recherche (ex : matériovigilance,..) Si les produits ou pratiques ne sont pas soumis à des dispositions en matière de vigilance, mise en place d’une vigilance pour la recherche.

Pas de vigilance propre à la recherche. Application des règles de vigilance « standard » applicable à chaque produit ou pratique faisant l’objet de la recherche (ex : matériovigilance,..) Si les produits ou pratiques ne sont pas soumis à des dispositions en matière de vigilance, mise en place d’une vigilance pour la recherche.

*Arrêté du 2 décembre 2016 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique (sont exclues les recherches qui portent sur un médicament à usage humain)




Arrêté du 2 décembre 2016 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique Liste des interventions dont la réalisation ne comporte que des risques et des contraintes minimes Arrêté du 2 décembre 2016 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique (liste des interventions dont la réalisation ne comporte que des risques et des contraintes minimes)


1. Attribution de façon aléatoire d'acte(s), ou de stratégies diagnostiques ou médicales ou d'intervention(s) à une personne, ou à un groupe de personnes.

2. Administration de produits lorsque les conditions d'utilisation de ces produits sont conformes à leur destination et leur condition d'utilisation courante.

3. Administration de médicaments conformément à leur autorisation de mise sur le marché ou à des données probantes et étayées par des publications scientifiques concernant la sécurité et l'efficacité de ces derniers. Conformément à l'article 1er du présent arrêté, ces médicaments ne peuvent faire l'objet de la recherche.

4. Réalisation d'actes qui dans le cadre de la recherche sont pratiqués de manière de habituelle.

5. Prélèvement et collecte de sang. 6. Prélèvement et collecte d'échantillons biologiques. 7. Techniques de recueil et de collecte de données au moyen de capteurs ou de

méthodes d'imagerie.



La réglementation en France 8. Interventions et consultations médicales, de soins infirmiers de rééducation et/ ou médico-techniques. 9. Techniques médicales de traitement : -stimulations externes (mécanique, électrique ou magnétique telles que stimulation transcrânienne à courant direct [tDCS] ou stimulation magnétique transcrânienne [TMS]) avec les limites suivantes : -tDCS respectant les conditions suivantes : durée ≤ 40 minutes, intensité ≤ 4 mA, Charge ≤ 7.2 C ; -TMS à choc simple ou double (single pulse ou paired pulse) quelle que soit la fréquence ; -TMS répétitive (rTMS) à une fréquence inférieure à 10 Hz. 10. Techniques de psychothérapie et de thérapies cognitivo-comportementales. 11. Recherche portant sur des changements de pratiques induits par : -une nouvelle organisation et/ou standardisation des soins ; -une mise en œuvre de recommandations émanant d'organismes officiels comme la Haute Autorité de santé, les sociétés savantes ou les conférences de consensus ou d'experts ; -une mise en œuvre de programmes d'amélioration de l'état de santé de la population (éducation, nutrition) ; -une formation du personnel médical et paramédical à des fins de recherches, notamment l'apprentissage des praticiens à l'aide d'un simulateur. 12. Entretiens, questionnaires dont les résultats, conformément au protocole, peuvent conduire à la modification de la prise en charge habituelle du participant et ne relevant pas de ce fait de la recherche non interventionnelle.

Arrêté du 2 décembre 2016 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du CSP



Entrée en vigueur du décret d’application le lendemain de sa publication (17/11/2016), soit le 18 novembre 2016.

Les recherches en cours au 18 novembre 2016 se poursuivent pendant 5 ans et continuent d’être régies par les textes qui leur étaient initialement applicables. A l’issue de ce délai, elles sont soumises à un nouvel examen par le CPP et, le cas échéant, par l’ANSM dans les conditions prévues par CSP dans sa rédaction résultant de la présente ordonnance.

Les recherches dont la demande est en cours d’instruction auprès des autorités le 18 novembre 2016 font l’objet d’un nouvel examen par le CPP et, le cas échéant, par l’ANSM dans les conditions prévues par le CSP dans sa rédaction résultant de la présente ordonnance.

Ordonnance N°2016-800 du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la personne humaine modifiant la loi Jardé du 05 mars 2012 Décret N°2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la personne humaine




Le terme « recherche biomédicale » est remplacé par le terme « recherche impliquant la personne humaine ».

Modification des délais de déclaration par le promoteur aux AC (décès /

mise en jeu du pronostic vital) : déclaration immédiate. Essais portant sur la 1ère administration ou utilisation d’un médicament ou

produit de santé : Déclaration des évènements et des effets indésirables graves, Modification de la définition d’un fait nouveau (déclaration aux autorités compétentes, au CPP

et au directeur général de l’ARS)

Modification de la définition d’un effet indésirable grave inattendu pour les recherches portant sur un médicament Autres définitions inchangées

Elaboration d’un Rapport Annuel de Sécurité uniquement pour les recherches interventionnelles

Loi Jardé du 5 mars 2012 (décret N°2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la personne humaine) Impact sur la vigilance




Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un médicament à usage humain :

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.

Envoi du rapport annuel de sécurité : à l’ANSM par courrier électronique accompagné d’un courrier de transmission, au CPP concerné par courrier ou par voie électronique.

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme,

le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.




Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un médicament à usage humain :

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.


Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l'arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

« Pour chaque événement indésirable grave suspecté d’être dû au médicament expérimental et aux autres traitements éventuels, il évalue le lien de causalité ainsi que le caractère inattendu de ces événements. Lorsque les évaluations du lien de causalité réalisées par l’investigateur et le promoteur diffèrent, elles sont toutes les deux mentionnées dans la déclaration prévue aux articles R1123-51 et R.1123-56 du code de la santé publique. »

« Pour chaque événement indésirable grave, il évalue le lien de causalité avec le médicament expérimental et les autres traitements éventuels ainsi que le caractère inattendu de ces événements. Lorsque les évaluations du lien de causalité réalisées par l’investigateur et le promoteur diffèrent, elles sont toutes les deux mentionnées dans la déclaration prévue aux articles R.1123-42 et R.1123-47 du code de la santé publique. »

Il n’y a pas de réelles modifications de l’arrêté. L’énoncé est en revanche plus clair et les articles référents dans le CSP sont modifiés.



Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un dispositif médical (DM) ou sur un DM de diagnostic in vitro :

Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou un dispositif médical de diagnostic in vitro.

Arrêté du 24 août 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro.




Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales ne portant pas sur un produit mentionné à l'article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique :

Arrêté du 24 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l’article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique.

Arrêté du 15 août 2007 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l’article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique.




Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un produit biologique :

Arrêté du 15 décembre 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport annuel de sécurité pour les recherches biomédicales portant sur les produits sanguins labiles, les organes, les tissus d’origine humaine ou animale, les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à l’article L. 1243-1 du Code de la Santé Publique.




Avis aux promoteurs diffusé par l’ANSM : Mise en place et conduite en France d’essais cliniques portant sur les médicaments, y compris les essais cliniques portant sur les médicaments de thérapie innovante (01/09/2015)

L’ANSM prévoit de publier un tome 2 de l'avis aux promoteurs relatif à la vigilance des essais cliniques de médicaments.

Avis aux promoteurs diffusé par l’ANSM : Mise en place et conduite en France d’essais cliniques portant sur des dispositifs médicaux et dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (30/07/2013)

Avis aux promoteurs : Autorisation d’Essais Cliniques Hors Produit de Santé (10/10/2016)

Avis aux promoteurs d’essais cliniques portant sur une préparation de thérapie cellulaire, tissus, organes, produit sanguin labile (10/11/2009)




Phase pilote de déclaration des EIG mise en place par l’ANSM = recommandations

Cf. site internet de l’ANSM: http://ansm.sante.fr/Activites/Dispositifs-medicaux-et-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro/Phase-pilote-pour-les-EIGs/(offset)/4

Permet aux promoteurs institutionnels et industriels d’appliquer les exigences européennes en matière de déclaration des EIG dans l’attente de leur transposition en droit français

Mise à disposition d’un format-type de tableau de déclaration

en langue française pour les essais qui se déroulent uniquement en France

http://ansm.sante.fr/Activites/Dispositifs-medicaux-et-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro/Phase-pilote-pour-les-EIGs/(offset)/4



























Article L1126-9 du CSP Le fait pour le promoteur de ne pas communiquer aux

investigateurs les informations réglementairement prescrites et relatives à l'essai et aux médicaments expérimentaux est puni de deux ans d'emprisonnement et de 30 000 euros d'amende.




2-2 Définitions

Événement indésirable :

Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête

à une recherche impliquant la personne humaine que cette

manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel

porte cette recherche. (R.1123-46 du CSP)

Effet indésirable d’une recherche ne portant pas sur un produit de santé :

Evénement indésirable survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine, lorsque cet événement est lié à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. (R.1123-46 du CSP)

Effet indésirable d’un médicament expérimental :

Evénement indésirable survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine, lorsque cet événement est lié à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. (R.1123-46 du CSP)

2-2 Définitions



Médicament expérimental (ME) : «Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou tout médicament utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM, mais - utilisés ou présentés différemment de la spécialité autorisée, - ou utilisés pour une indication non autorisée, - ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée.» (BPC§1.34)

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.come4news.com/images/stories/Divers/medicament-anim.jpg&imgrefurl=http://www.come4news.com/les-medicaments-generiques-sont-ils-aussi-efficaces-que-les-medicaments-de-marque-8157&usg=__eEJ3gbk0Bq2pKA8vWidxrLTN6N4=&h=300&w=400&sz=23&hl=fr&start=2&zoom=1&tbnid=TIAeTq1oSVi3_M:&tbnh=93&tbnw=124&ei=_bhDT_G7N4HKhAeczrG1BQ&prev=/images?q=image+medicaments&hl=fr&sa=X&gbv=2&tbm=isch&itbs=1



Effet indésirable d'un dispositif médical (DM) ou d’un dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) : Toute réaction nocive et non désirée à un dispositif médical ou tout

incident qui aurait pu entraîner cette réaction si une action appropriée n'avait pas été effectuée, chez une personne qui se prête à la recherche ou chez l'utilisateur du dispositif médical ou tout effet lié à une défaillance ou une altération d'un dispositif médical de diagnostic in vitro et néfaste pour la santé d'une personne qui se prête à la recherche. (R.1123-46 du CSP)



Incident (matériovigilance, R. 5212-15 du CSP) :

Réaction nocive et non voulue se produisant lors de l'utilisation d'un dispositif médical conformément à sa destination ;

Réaction nocive et non voulue résultant d'une utilisation d'un dispositif médical ne respectant pas les instructions du fabricant ;

Tout dysfonctionnement ou toute altération des caractéristiques ou des performances d'un dispositif médical ;

Toute indication erronée, omission et insuffisance dans la notice d'instruction, le mode d'emploi ou le manuel de maintenance.

Incident technique = tout dysfonctionnement, anomalie, détérioration, difficulté ou problème d’utilisation (réglage, pose, installation)



Evénement ou effet indésirable grave (EIG) :

Tout événement ou effet indésirable qui - entraîne la mort, - met en danger la vie de la personne qui se prête à la

recherche, - nécessite une hospitalisation ou la prolongation de

l'hospitalisation, - provoque une incapacité ou un handicap importants ou

durables, - ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation

congénitale, et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée. (R.1123-46 du CSP)



Effet indésirable inattendu : Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou

l'évolution ne concorde pas avec les informations figurant dans :

le RCP lorsque le ME dispose d’une AMM dans un État membre de la CEE et qu’il est utilisé conformément à celle-ci, (BPC§1.21),

Attention : le RCP ne correspond pas en totalité à la monographie du médicament dans le dictionnaire Vidal®.

la notice d’instruction ou la notice d’utilisation complétée de la liste des effets indésirables attendus accompagnée de la justification du caractère attendu de ces effets (lorsque le DM fait l’objet d’un marquage CE),

la brochure pour l’investigateur ou le protocole (dans les autres cas).



Effet indésirable inattendu d’un médicament expérimental (décret d’application du 16 novembre 2016 de la loi Jardé) :

Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité, la

fréquence ou l'évolution ne concordent pas avec les informations de référence sur la sécurité mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit ou dans la brochure pour l'investigateur lorsque le produit n'est pas autorisé.



Suspicions d’effets indésirables : Tous les événements indésirables pour lesquels l'investigateur ou le

promoteur estiment qu'une relation de causalité avec l’élément expérimental peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d'effets indésirables.

Cas en vigilance : Un cas correspond à la survenue d’un ou plusieurs évènements

indésirables graves pour un patient donné (formulaire de notification initiale d’un EIG et rapports de suivi).

Imputabilité : Analyse, au cas par cas, du lien de causalité entre la recherche et la

survenue d'un EI.



Fait nouveau : Toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation du

rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche, à des modifications dans l'utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche, ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires.

Exemples : augmentation de la fréquence d’apparition d’un effet indésirable grave attendu, risque significatif pour la population de l’essai comme par exemple un manque

d’efficacité du ME utilisé dans le traitement d’une maladie mettant en jeu le pronostic vital,

arrêt anticipé ou une interruption temporaire pour des raisons de sécurité d’un essai conduit avec le même médicament expérimental dans un autre pays.



Exemple de fait nouveau

Groupe I : XX seule (groupe contrôle) Groupe II : XX + YY Groupe III : XX + ZZ Objectif principal : sélectionner la ou les meilleure(s) combinaison(s) de XX dans le traitement

des syndromes myélodysplasiques. Survenue de 6 cas d’hémorragies d’évolution fatale [3 dans le groupe III et 3

dans le groupe I]. Recommandations du CSI : Surveillance de la NFS toutes les semaines Réduction de la posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg, chez les patients

présentant une récidive d’un événement thrombocytopénique et hémorragique ayant nécessité une hospitalisation.




Mise en en place des actions suivantes par le promoteur :

Rappel aux investigateurs des règles de surveillance des patients en cas de toxicité hématologique, notamment la nécessité de faire une NFS toutes les semaines.

Demande de modification substantielle soumise à l’ANSM :

Réduction de posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg/j chez les patients ayant nécessité une hospitalisation pour hémorragie, et qui présentent à nouveau une thrombopénie sévère de grade 4

Nécessité de faire 2 NFS par semaine pour les patients randomisés dans le groupe III (XX + ZZ), et 1 NFS par semaine pour les patients randomisés dans les autres groupes.




Déclaration d’un fait nouveau

Fait nouveau (décret d’application du 16 novembre 2016 de la loi Jardé) : La définition d’un fait nouveau a été complétée : pour les essais

portant sur la 1ère administration ou utilisation d’un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucun affection, tout effet indésirable grave.



Codage MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) : Dictionnaire permettant le codage des signes et des symptômes, des maladies, des

diagnostics, des indications thérapeutiques, des investigations complémentaires, des procédures médicales et chirurgicales, des antécédents médicaux, chirurgicaux, familiaux et sociaux.

Contient environ 70000 termes qui sont classés en 27 System Organ Class (SOC) puis en

High Level Group Term (HLGT) puis en High Level Term (HLT) puis en Preferred Term (PT) et enfin en Lowest Level Term (LLT).

Nécessité d'uniformiser la terminologie médicale utilisée à l'échelle internationale.

Tous les termes seront codés en anglais.

Les modalités de codage suivent les recommandations de MedDRA® TERM SELECTION : POINTS TO CONSIDER - ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users (version actualisée).

recommandations mises à jour périodiquement et téléchargeables sur www.meddramsso.com (MSSO : Maintenance and Support Services Organization)

http://www.meddramsso.com/



Le codage s’effectue préférentiellement avec : la dernière version (version en vigueur 19.1) le niveau de terminologie le plus bas : Lowest Level Term (LLT)

Coder un diagnostic plutôt qu’une série de signes ou de symptômes.

Exemple : « IDM avec troubles ECG, dyspnée, douleur thoracique » coder « myocardial infarction »

Un décès n’est pas un événement indésirable mais une évolution !

Le codage MedDRA est IMPORTANT +++ pour assurer : Une harmonisation des EIG, Une surveillance de l’évolution de certains types d’EIG, Une connaissance des SOC (Système/Organe/Classe) les plus atteints par

médicament/DM/technique évalué(e) pour établir des recommandations d’utilisation, modifications RCP.



26 System Organ Class (SOC)

Plus haut niveau de la

hiérarchie MedDRA

regroupant les termes par :

Étiologie

(ex : Infections and infestations)

Site d’atteinte

(ex : Vascular disorders)

Action

(ex : Surgical and medical

procedures)



Exposition durant la grossesse : Grossesses au cours desquelles le fœtus a pu être exposé à un

médicament expérimental (ou à un traitement en aveugle).

Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant la grossesse doit toujours être rapportée.

Elle peut permettre d’obtenir des informations importantes sur l’issue de la grossesse.

Exposition durant l’allaitement : A lieu lorsqu’un nourrisson ou un enfant a pu être exposé à un

médicament expérimental via l’allaitement d’une mère traitée par un médicament expérimental.

Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant l’allaitement doit toujours être rapportée.



Comité de Surveillance Indépendant (CSI) : Comité indépendant, qui peut être mis en place par le promoteur

pour évaluer de façon périodique l’évolution d’une recherche biomédicale, les données relatives à la sécurité et les événements déterminants en termes d’efficacité.

Les recommandations que peut donner un CSI sont :

poursuite de la recherche sans modification poursuite de la recherche avec modification du protocole et/ou de la surveillance des sujets arrêt temporaire des inclusions arrêt définitif de la recherche en raison :

données de sécurité : effets indésirables graves données d’efficacité : futilité ou efficacité démontrée

Le promoteur reste décisionnaire. Il transmet sa décision argumentée ainsi que les comptes rendus du CSI à

l’Autorité Compétente (ANSM) et au CPP.



Notification/déclaration :

L’investigateur notifie au promoteur les événements indésirables graves, les résultats biologiques anormaux (BPC §4.11) et les faits nouveaux (BPC §4.10).

Le promoteur (art. L.1123-10, R.1123-38 du CSP et suivants, arrêté du 24 mai 2006, BPC §5.17.1) :

• Déclaration « immédiate » à ANSM et CPP concerné des suspicions d’Effets Indésirables Graves Inattendus (EIGI) et faits nouveaux de sécurité avec information investigateurs (BPC §5.17.2) ;

• Déclaration « périodique » : rapport annuel de sécurité collige toutes les données de sécurité (BPC §5.17.3).



Brochure pour l’Investigateur (BI) : Document daté et signé, mentionné à l'article R. 1123-20 du

code de la santé publique et défini dans l'arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d'une brochure pour l'investigateur d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, qui décrit l'ensemble des données cliniques et non cliniques concernant le médicament expérimental, qui sont pertinentes pour l'étude de ce médicament chez l'être humain.



AC/CA (Autorité Compétente / Competent Authority)

CE/EC (Comité d’Ethique / Ethic Committee)

EIG/SAE (Evènement Indésirable Grave / Serious Adverse Event)

SAR (Serious Adverse Reaction)

EIGI/SUSAR (Effet Indésirable Grave et Inattendu / Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)

RAS/ASR (Rapport Annuel de Sécurité / Annual Safety Report)

BI/IB (Brochure Investigateur / Investigator’s Brochure)

RCP/SmPC (Résumé des Caractéristiques du Produit / Summary of Product Characteristics)

DSUR (Development Safety Update Report)

CSI/DSMB (Comité de Surveillance Indépendant / Data and Safety Monitoring Board)

2-2 Acronymes



2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche

2-3-1 Pourquoi ?

Pour la sécurité des personnes participant aux recherches

Pour une meilleure connaissance de l’élément expérimental : nouvelle technique, nouvelle indication, nouvelle population traitée, etc.

Pour le bon suivi de la recherche :

Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves (EIG) attendus, Surveiller la balance des EIG dans les 2 groupes de randomisation, le cas échéant, Informer le Comité de Surveillance Indépendant (CSI), le cas échéant.

2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche



Évaluation en continue de la sécurité des

personnes qui se prêtent à une recherche

Poursuite

de l’essai

Modifications du

protocole

Arrêt

prématuré

de l’essai

Un essai ne peut être initié ou poursuivi que si les bénéfices anticipés justifient les risques (Bonnes Pratiques Cliniques).



2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche 2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ?

2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche

Cohérence +++ de tous les documents de la recherche sur les risques ajoutés par la recherche :

protocole, note d'information, formulaire de notification des EIG, brochure pour l’investigateur (BI) le cas échéant.

Soumission technico-réglementaire



Protocole : Risques ajoutés par la recherche clairement décrits (distinction soins-recherche +++)

Modalités de recueil et de gestion des événements et/ou effets indésirables

Modalités de levée d’insu par l’investigateur (pratiquée à titre exceptionnel en cas de

suspicion d’EIG inattendu engageant le pronostic vital d’une personne se prêtant à une recherche et nécessitant un traitement correcteur)

Critères et modalités d’arrêt prématuré du traitement ou d’exclusion d’une personne de la recherche

Chapitre sur les EIG à notification immédiate : référence au document de référence : RCP, BI par exemple

Liste des autres événements nécessitant une notification immédiate - Grossesse associée ou non à un événement indésirable - EI cliniques ou biologiques non graves pouvant suggérer une toxicité ou justifier une

surveillance particulière des sujets exposés

Liste exhaustive d’événements indésirables graves non soumis à notification immédiate qui seront recueillis dans le CRF



Protocole : (suite) Modalités de constitution (à motiver par le promoteur) et de fonctionnement (rythme

de réunions) du CSI - Membres du comité précisés

- Missions : - données de sécurité seulement - données de sécurité et d’efficacité

Les responsabilités du promoteur Le promoteur met en place un comité de surveillance indépendant des données chargé d’examiner, de manière régulière et quand cela est nécessaire, les données de sécurité en cours d’essai et de faire des recommandations au promoteur quant à la poursuite, la modification ou l’arrêt de l’essai.

Note d’information Patients : Description des risques prévisibles (cohérence +++ avec les documents de référence) Diaporama des visites de mise en place : Rôles de l’ARC +++ : rappel sur les obligations réglementaires des investigateurs


Diaporama-type visite de mise en place Vigilance



Événement indésirable : Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une

recherche impliquant la personne humaine, qu’elle soit liée ou non à la

recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. (R.1123-46 du CSP)

Evénement ou effet indésirable grave (EIG) : Tout événement ou effet indésirable qui

- entraîne la mort, - met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, - nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, - provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables, - ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation

congénitale, et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée. (R.1123-46 du CSP)

Définitions

ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj



Tout EI grave ou non grave devra être reporté dans le cahier d’observation (CRF).

L’investigateur doit notifier au promoteur, SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance,

tous les évènements indésirables graves, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le

protocole comme ne nécessitant pas une notification immédiate (art. R. 1123-49 du CSP)

Ne pas attendre la visite de monitoring par l’ARC pour notifier un EIG

Investigateur Principal du

centre ou son collaborateur

habilité (cf. formulaire de

délégation de fonctions)

Notification initiale et rapport(s) de suivi • Identification du participant et du notificateur • Description EIG : date de survenue, diagnostic • Elément expérimental : dates, posologie, voie

adm [A adapter] • Imputabilité de l’investigateur / validation

médicale • Evolution dès que disponible (suivi de l’EIG jusqu’à

sa résolution) • Compte-rendu d’hospitalisation anonymisé si

disponible

Formulaire de notification d’EIG format « papier » ou issu de l’eCRF

imprimé, daté et signé par l’investigateur

(à compléter à chaque mise à jour)

Promoteur AP-HP

Evaluation de la gravité, du lien de causalité avec la recherche,

Déclaration à l’ANSM, EMA Demandes d’informations complémentaires

QUI ? QUOI ? COMMENT ?

Secteur Vigilance DRCD AP-HP + 33 1 44 84 17 99

Conduite à tenir en cas d’EI grave ou non grave

Bien remplir le formulaire de notification d’EIG afin de limiter les demandes

d’informations complémentaires

Evaluateurs en vigilance

(médecins/ pharmaciens)


http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.cadredesante.com/spip/local/cache-vignettes/L50xH59/arton189-791c5.jpg&imgrefurl=http://www.cadredesante.com/spip/spip.php?article189&usg=__zpMZ4hkJY_k74goVPuM8rg1pWjo=&h=59&w=50&sz=2&hl=fr&start=3&zoom=1&tbnid=cxfOFn1B-og7yM:&tbnh=59&tbnw=50&ei=fCROTrHNCYjc4QT4j7HnBw&prev=/search?q=consentement+%C3%A9clair%C3%A9&um=1&hl=fr&sa=N&tbm=isch&um=1&itbs=1

https://www.google.fr/url?url=https://badsl.wordpress.com/2009/06/14/envoyer-des-fax-par-email-avec-bbox/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=7aLIVKfTKIvmUtXig7gB&ved=0CDwQ9QEwEw&usg=AFQjCNHbOAITso4Q7On6VVyy9uvEZRLAdg



Spécificités de la recherche

EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur mais à recueill ir dans

le cahier d’observation

I l convient d’insérer le chapitre spécifique correspondant du

protocole.

« Titre complet de la recherche » [A compléter]




Présentation du formulaire de notification d’EIG adapté à la recherche

Copies d’écran de l’e-CRF ou formulaire « papier » à insérer




Exemple : « Protocole multicentrique de traitement des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL) »

EIG à ne pas notifier immédiatement (mais à compléter dans l ’ eCRF) :

Evolution naturelle et habituelle de la pathologie :

Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée

Aplasies post-greffe non compliquées (les aplasies prolongées doivent être notifiées au

promoteur selon l’appréciation de l’investigateur)

Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non

associée à une détérioration de l’état du sujet

EIG lié à la chimiothérapie classique. Ex : mucites, nausées/vomissements, alopécie,

neutropénie isolée sans état fébrile, de grade < 4 (selon la classification Common

Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] en vigueur à la date de prise de

connaissance de l’EIG).

Circonstances particulières :

Hospitalisation pour une pathologie préexistante

Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche

Admission pour raisons sociale ou administrative

Passage aux urgences (<12 heures).



2-3-2-2 Au cours de la recherche

L’investigateur principal du centre ou l’un de ses collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des fonctions) Selon l’article R.1123-49 du Code de la Santé Publique, l’investigateur notifie au promoteur sans délai à compter du jour où il en a connaissance tous les événements indésirables graves, survenus au cours d’une recherche mentionnée au 2o de l’article L.1121-1, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le protocole et, le cas échéant, dans la brochure pour l’investigateur comme ne nécessitant pas de notification.

Qui notifie ?

Les responsabilités de l’investigateur en terme de vigilance

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.parlonsvessie.com/wcm/groups/mdtcom_sg/%40mdt/%40eu/documents/documents/wcm_prod069656.jpg&imgrefurl=http://www.parlonsvessie.com/traitements/chirurgie/index.htm&usg=__ykxIcdYQ1FyabTIGH1fmiTW51lk=&h=403&w=220&sz=49&hl=fr&start=16&zoom=1&tbnid=V6_ng2ud2icAlM:&tbnh=124&tbnw=68&ei=IyFOTu7dKOP74QTF1KHdBw&prev=/images%3Fq%3Dballonnet%2Bur%25C3%25A9traux%26hl%3Dfr%26sa%3DN%26tbm%3Disch&itbs=1



Les responsabilités de l’investigateur La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit (notification initiale) et est suivie de rapports complémentaires écrits détaillés (rapports de suivi).

4 éléments au minimum :

1 notificateur

1 patient identifiable par 1 n°

1 événement indésirable grave (EIG)

1 médicament expérimental ou un dispositif médical ou tout autre élément expérimental



Début du médicament expérimental/

acte/ procédure ajoutée par la

recherche

Fin du médicament expérimental/

acte/ procédure ajoutée par la

recherche

Date de

signature du

consentement

Jusqu’à 4 semaines ou plus [à adapter en fonction de la

recherche en tenant compte des caractéristiques

pharmacocinétiques des médicaments expérimentaux] après la fin du traitement par le médicament expérimental du

participant

Fin de participation à la recherche

Sans limitation de temps : lorsque l’EIG est susceptible d’être dû au médicament expérimental/

aux procédures de la recherche

Exemple : effets graves pouvant apparaître à grande distance de

l’exposition au médicament, tels que des cancers ou des anomalies

congénitales

Pour chaque personne participant à une

recherche : notification de tout EIG :

Période de notification au promoteur



Les obligations de l’investigateur Se prononce sur la causalité de l’évènement par rapport à la

recherche sur le formulaire de notification des EIG.

Renseigne la partie EI/EIG du CRF.

Suit l’EIG jusqu’à sa résolution et transmet au promoteur le (ou les) rapport(s) de suivi (follow-up).



Les missions du promoteur AP-HP

Moniteurs (URCs)

L’ARC s’assure que les évènements indésirables sont rapportés de manière appropriée dans les délais prévus par le protocole et les dispositions législatives et réglementaires en vigueur (BPC§ 5.18.4).

Sensibilisation des investigateurs à respecter la réglementation Rappel systématique pendant le monitoring des obligations

réglementaires Mail de post-visite de monitoring en systématique Amélioration de la qualité des données renseignées sur les

formulaires de notification d’EIG : données manquantes / inexactes / illisibles / incomplètes



Le promoteur (institutionnel ou industriel) est responsable de la vigilance de son(ses) essai(s).

Il peut en assurer la gestion.

Il peut la déléguer : CRPV, prestataire (CRO) etc.

Les responsabilités du promoteur



Mise en place d’un dispositif et de procédures écrites permettant de garantir la qualité :

du recueil de la documentation de l’évaluation de la validation de l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables ainsi que des faits nouveaux.


Traçabilité +++



Evaluer :

la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés par les investigateurs,

leur lien de causalité avec la recherche (= imputabilité promoteur),

le caractère inattendu des effets indésirables graves (SUSAR = suspected unexpected serious adverse reaction).




Evaluation du lien de causalité

Le promoteur se prononce sur le lien de causalité de l’évènement par rapport à la recherche.

Non lié à la recherche : l’évènement est clairement relié à d’autres causes, comme l’état clinique du patient ou un traitement concomitant.

Lié à la recherche : évènement clinique ou biologique avec une relation chronologique et sémiologique compatible.

La relation causale donnée par l’investigateur ne sera pas modifiée. Si le promoteur n’est pas en accord avec les conclusions de l’investigateur, les deux conclusions

sont portées sur le rapport.



Evaluation du caractère attendu/inattendu

Le caractère attendu/inattendu est évalué pour tous les effets indésirables graves notifiés au promoteur, avec chaque élément expérimental (testé/comparateur/placebo).

Un effet est considéré comme inattendu, s’il n’est pas mentionné, ou s’il est ≠ par :

sa nature, sa sévérité, son évolution, sa fréquence (pour les recherches portant sur un médicament)

par rapport aux données disponibles dans le document de référence (DR) en vigueur.




Déclarer : les effets indésirables graves inattendus :

à EudraVigilance (Med) ; à l’ANSM et au CPP (Med, HPS).

les effets indésirables graves inattendus et les évènements indésirables graves pouvant être liés avec la procédure de mise en œuvre du DM expérimental et comparateur (DM) : à l’ANSM et au CPP.

tous les effets indésirables graves (tissu, organe) : à l’ANSM et au CPP.

les incidents (DM) : à l’ANSM et au CPP.

les effets indésirables inattendus survenus chez le donneur vivant et les

incidents graves (préparation thérapie cellulaire) : à l’ANSM, au CPP et à l’ABM.

les effets indésirables graves inattendus chez le receveur (préparation thérapie cellulaire) : à l’ANSM et au CPP.



EudraVigilance

Base européenne de PV centralisant les notifications spontanées

et celles issues des essais cliniques (RBM Med) Vigilance pré et post-AMM : 2 modules :

• EVPM : EudraVigilance Post-authorisation Module

• EVCTM : EudraVigilance Clinical Trials Module

Soumission directe base à base ou via EVWeb (fichier XML) Certification EudraVigilance



Déclarer tout fait nouveau comprend les informations suivantes :

l’identifiant unique de la recherche biomédicale, le titre de la recherche biomédicale, le numéro de code du protocole attribué par le promoteur, le résumé du fait nouveau et des mesures urgentes de sécurité appropriées prises par le

promoteur le cas échéant, toute information pertinente pour l’évaluation du fait nouveau.

Pour les essais portant sur la 1ère administration ou utilisation d’un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucun affection, tout effet indésirable grave.

Suspension administration ou utilisation du médicament ou du produit chez les personnes participant à la recherche dans l’attente de l’adoption de mesures définitives,

Prise de mesures de sécurité d’urgence appropriées, Information sans délai à l’ANSM, au CPP, directeur général de l’Agence Régionale de

Santé, Information des participants et obtention de leur consentement avant toute nouvelle

administration du produit à l’étude.



Cas particulier des essais en insu : Levée d’insu par le promoteur : En règle générale, préalablement à la déclaration du SUSAR à l’AC et au

CPP Sauf exceptions définies dans le protocole et après accord AC 3 situations possibles : Si le médicament administré/DM utilisé est celui qui fait l’objet de la

recherche SUSAR déclaration ANSM Si le médicament administré/DM utilisé est le comparateur : document

de référence, si inattendu SUSAR déclaration ANSM

Si le produit est un placebo : pas de déclaration immédiate MAIS si par ex., effet dû à un excipient SUSAR



Décès ou menace vitale Autres situations

Déclaration

initiale*

Déclaration

de suivi**

Déclaration

initiale

Déclaration

de suivi

Médicament (SUSAR) 7 jours 8 jours 15 jours 8 jours

DM (SUSAR, EIG lié au geste

de mise en œuvre du DM)

7 jours 8 jours 15 jours 8 jours

Tissus ou organes (effet

indésirable grave)

Immédiat Immédiat Immédiat Immédiat

Hors Produit de Santé

(SUSAR)

7 jours 7 jours 7 jours 7 jours

* Délai entre la date de réception du formulaire de notification de l’EIG et la déclaration à l’ANSM et CPP par le promoteur ** Rapport de suivi transmis au CPP concerné et à l’ANSM dans un nouveau délai de 8 jours à compter du délai de 7 jours ou 15 jours

Pour les recherches autorisées avant le 18 novembre 2016 :

Délais réglementaires des déclarations aux autorités compétentes

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.webactus.net/wp-content/uploads/2010/07/loi.jpg&imgrefurl=http://www.webactus.net/actu/7218-une-loi-pour-classer-des-jeux-tel-du-divertissement-x-aux-usa/&usg=__X4NL_Mde2mcStEBjCZY99qBWLss=&h=300&w=300&sz=100&hl=fr&start=1&zoom=1&tbnid=Y4glHtcIoNcwSM:&tbnh=116&tbnw=116&ei=hB9OTvucPNDZ4QTsgsiuBw&prev=/images%3Fq%3Dloi%26hl%3Dfr%26tbm%3Disch&itbs=1



Délais réglementaires des déclarations aux autorités compétentes

Décès ou menace vitale

Autres critères de gravité

Initiale Suivi Initiale Suivi

MED SUSAR IMMEDIAT 8 jours 15 jours 8 jours

Essais portant sur le médicament chez des

volontaires sains (quelle que soit la phase de l’essai)

EIG, effet indésirable attendu ou inattendu(1) IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT

DM SUSAR, EIG lié au geste de mise

en œuvre du DM IMMEDIAT 8 jours 15 jours 15 jours

tissu / organe / PSL Effet indésirable grave, incident

grave IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT

PTC

Receveur : SUSAR IMMEDIAT 8 jours 15 jours 8 jours

Donneur : effet indésirable inattendu

IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT IMMEDIAT

Incident grave IMMEDIAT 8 jours IMMEDIAT 8 jours

HPS SUSAR IMMEDIAT 8 jours 15 jours 8 jours

AMP

SUSAR 7 jours IMMEDIAT 7 jours IMMEDIAT

Incident grave 7 jours IMMEDIAT 7 jours IMMEDIAT

Fait nouveau ((1)tout effet indésirable grave attendu ou inattendu survenant dans un essai portant sur la 1ère administration ou utilisation d’un

produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection est à considérer comme un fait nouveau

déclaration initiale = IMMEDIAT ; suivi de déclaration = 8 jours (médicament et HPS) ; 15 jours (dispositif

médical) ; immédiat (PTC, tissu, organe, produit sanguin labile)

Décret n°2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la personne humaine Décret n°2016-1622 du 29 novembre 2016 relatif aux dispositifs de biovigilance et de vigilance en assistance médicale à la procréation

91

Pour les recherches autorisées après le 18 novembre 2016 :




Transmettre aux investigateurs concernés toute information susceptible d’affecter la sécurité des personnes se prêtant à une recherche.

Rédiger un DSUR pour les RBM portant sur un médicament ou un RAS pour les autres RBM.



1. Analyse de sécurité

des personnes se

prêtant à la recherche

2. Liste de toutes les suspicions

d’effets indésirables

(attendus et inattendus)

graves survenus dans la

recherche

3. Tableaux de synthèse

(vision globale de l’essai)

ANSM

CPP

Pour les recherches acceptées par ANSM/DGS

depuis 27 août 2006.

Pour les recherches autorisées après le 18 novembre 2016, rédaction de RAS uniquement pour les recherches interventionnelles.

Rapport annuel

de sécurité

(RAS)



3 parties :

1. Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes (pendant la

période couverte par le rapport) Analyse du profil de sécurité de l’élément expérimental et son impact sur les personnes Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques observés s’il y

a lieu : - Amendement au protocole - Nouvelle information/consentement - Modification de la BI

Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche.

2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves (incluant les EIGI) [+ liste des événements indésirables graves pouvant être liés au geste de mise en œuvre du DM] survenus dans la recherche concernée, pendant la période couverte par le rapport Les suspicions d’EIG sont organisées suivant une classification les regroupant par système ou par

organe

Rapport annuel de sécurité (1)



3. Tableau de synthèse de toutes les suspicions d’effets indésirables graves survenus depuis le début de la recherche Depuis le début de la recherche Permettent une vision globale de la recherche Ils spécifient :

- Nombre de cas d’EIG - Pour chaque système organe - Regroupés selon le groupe de traitement

• Médicament étudié/comparateur – placebo • Traitement en insu

- En précisant leur caractère attendu ou non

Rapport annuel de sécurité (2)



Depuis 2008 : volonté d’harmonisation des rapports annuels de sécurité entre les pays ICH

DSUR : Development Safety Update Report

Champ d’application : recherche biomédicale portant sur les médicaments

Note for guidance on development safety update report EMA/CHMP/ICH/309348/2008

Development Safety Update Report (DSUR) (1)



SOMMAIRE

1. Brève description 2. Autorisation de Mise sur le Marché des médicaments expérimentaux

dans un ou plusieurs pays Européens 3. Actions prises pour raison de sécurité durant la période de ce rapport 4. Caractéristiques de l’essai clinique 5. Description des patients 6. Estimation du nombre de sujets traités dans l’ensemble des essais 7. Présentation des données de sécurité de l’essai 8. Données pertinentes de sécurité durant la période du rapport 9. Données de sécurité issues des études non-interventionnelles 10. Données de sécurité issues d’autres sources 11. Données de sécurité post commercialisation (firmes pharmaceutiques) 12. Autres informations 13. Evaluation globale de la sécurité des personnes participantes à l’essai 14. Annexes du DSUR




Contenu plus complexe par rapport au RAS (3 parties)

Données à renseigner détenues par différents acteurs de la recherche (statisticien ou data manager ou ARC/CEC selon le type de données)

Outre des informations spécifiques à la vigilance, de nouvelles données sur la recherche elle-même et son déroulement devront désormais figurer dans le DSUR :

Exemples : - prévisionnel des inclusions pour l'année à venir, - données démographiques des patients inclus, - nombre de patients exposés dans chaque groupe de traitement, - liste de tous les patients sortis d'essai et le motif de cette sortie

(événement indésirable ou non, et si oui, grave ou non), etc.




RAS/DSUR

Périodicité : 1 fois / an pendant toute la durée de la recherche

Date d’anniversaire :

Date d’autorisation ANSM : recherches portant sur un médicament et thérapie génique

Date du 1er inclus (signature du 1er consentement) : autres recherches

Délai : envoi dans les 60 jours après la date d’anniversaire

A qui ? À l’Autorité compétente (ANSM) et au CPP




Gérer toute alerte ou informations relatives à la vigilance

Elaborer une requête, par étude, sur les EIG survenus pendant une période donnée (CSI, RAS/DSUR, analyse scientifique)

Exercer une veille :

sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation.

sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés « Safety reports ») issue des firmes pharmaceutiques.



3- Présentation de la vigilance des recherches dont l’AP-HP est promoteur

L’AP-HP (promoteur institutionnel) gère ~ 800 projets de recherche.

Il a pour obligation d’évaluer la sécurité des personnes tout au long de la recherche.

Analyse des risques ajoutés par la recherche

3-1 L’organisation du secteur Vigilance du DRCD AP-HP

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://c.editingmyspace.com/files/fr/malade/malade_009.gif&imgrefurl=http://fr.editingmyspace.com/commentaires.php%3Ff%3Dmalade%26page%3D5&usg=__u4gsi3opB33_cfynxGqhQulGtVU=&h=198&w=203&sz=103&hl=fr&start=34&zoom=1&tbnid=7EL-XiwCTodxmM:&tbnh=102&tbnw=105&ei=8R5OTtv2LOj04QT6tv3hBw&prev=/images%3Fq%3Dmalade%26start%3D21%26hl%3Dfr%26sa%3DN%26tbm%3Disch&itbs=1



23 ETP, 3 fonctions « métier »

Sécurité des participants à la

recherche (analyse du risque, détection du signal)

Conformité

réglementaire

Equipe et fonctionnement du secteur Vigilance DRCD-Siège

Activité « gestion administrative des

données de vigilance »

Activité « gestion en temps réel des EIG »

Activité « gestion périodique des EIG et

expertise »

Réception centralisée des formulaires de notification d’EIG Envoi des déclarations aux autorités compétentes (AC) et au CPP Gestion des accusés réception Classement des cas en vigilance et des rapports annuels de sécurité

Saisie dans le logiciel de gestion de données de vigilance Evaluation de l’EIG Contrôle qualité des données de vigilance Demandes d’informations complémentaires aux investigateurs Déclaration aux AC et au CPP

Contrôle qualité périodique des EIG Réconciliation des bases (clinique et vigilance) Elaboration des rapports annuels de sécurité Expertise de la partie sécurité des documents de la recherche Préparation des données de vigilance pour les Comités de

Surveillance Indépendants

Plateforme « oncologie / hématologie / biovigilance / dispositif

médical » 6 évaluateurs + 6 GDD

Plateforme « plurithématiques »

4 évaluateurs + 4 GDD



Secteur Vigilance DRCD-Siège

Nombre de formulaires de notification d‘EIG évalués / déclarés à l'ANSM par an

Nombre de rapports annuels de sécurité (RAS/DSUR) transmis aux autorités compétentes par an

Suivi de la vigilance de plus de 500 recherches en cours.

6090 formulaires de notification d’EIG évalués.

975 déclarations d’EIG transmises aux autorités de santé.

399 rapports annuels de sécurité rédigés et transmis aux autorités compétentes.

1232 alertes et autres informations relatives à la vigilance gérées.

4 faits nouveaux de sécurité gérés (3 déclarations initiales et 1 suivi de déclaration).

3-2 Chiffres clés 2016



Procédure « Circuit de gestion des données de vigilance et de sécurité relatives à un cas en vigilance » (version n°5 du 22/12/2016)

1/ Réception centralisée des documents relatifs à un cas en vigilance :

dédié à la Vigilance : + 33 1 44 84 17 99

2/ Priorisation par un évaluateur senior

2/ Saisie informatique des données de vigilance et de sécurité (codage MedDRA des EIG, élaboration des narratifs)

3/ Evaluation des données de vigilance et de sécurité (gravité, lien de causalité avec la recherche, caractère attendu / inattendu)

4/ Contrôle Qualité des données

5/ Demande d’informations complémentaires (DIC) aux investigateurs

6/ Déclaration aux autorités compétentes et au CPP le cas échéant

7/ Diffusion de l’information

8/ Classement centralisé

(J0) = envoi de la DIC au notificateur par télécopie. 3 relances :

Relance n°1 (+ 7 jours) et Relance n°2 (+ 15 jours) = envoi de la DIC au notificateur par télécopie.

Relance n°3 (2 mois avant la date anniversaire du RAS) = sollicitation de l’URC ; envoi d’un tableau Excel par courriel [identification des cas en vigilance non clôturés]

En l’absence de réponse après 3 relances = clôture du cas en vigilance.

- typologie réglementaire de la recherche (biovigilance, essai portant sur la 1ère administration/utilisation d’un produit de santé, DM)

- EIG survenant chez un volontaire sain - critère de gravité de l’EI (décès, mise en jeu du pronostic vital), - cas en vigilance déclaré aux AC (suivi de déclaration), - niveau de risque ajouté par la recherche concernée, - notification d’une grossesse, - imputabilité de l’investigateur, - conventions laboratoires.

3-3 Circuit actuel des EIG

https://www.google.fr/url?url=https://badsl.wordpress.com/2009/06/14/envoyer-des-fax-par-email-avec-bbox/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=7aLIVKfTKIvmUtXig7gB&ved=0CDwQ9QEwEw&usg=AFQjCNHbOAITso4Q7On6VVyy9uvEZRLAdg



3-4-1 La notification des EIG L’investigateur principal du centre ou l’un de ses

collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des fonctions)

Uniquement en l’absence des personnes précitées :

signalement par toute personne (interne en médecine, médecin, ARC, TEC, etc.) ayant connaissance de l’EIG.

préciser le contexte particulier de signalement : elle signera et datera le formulaire de notification des EIG en mentionnant son nom et sa fonction et précisant l’absence de l’investigateur.

signature a posteriori par l’investigateur principal ou médecin collaborateur (+ date de signature).

3-4 Les dispositions particulières AP-HP



Télécopie-type pour rappel des délais réglementaires de notification à l’investigateur



1ère demande ( J0) = envoi de la demande d’informations complémentaires au notificateur par télécopie.

3 relances de la demande d’informations complémentaires :

Relance n°1 (+ 7 jours) et Relance n°2 (+ 15 jours) = envoi de la demande d’informations complémentaires au notificateur par télécopie.

Relance n°3 (2 mois avant la date anniversaire des RAS/DSUR) = sollicitation de l’URC ; envoi d’un tableau Excel par courriel [identification des cas en vigilance non clôturés]

En l’absence de réponse après 3 relances = clôture du cas en vigilance.

3-4-2 Gestion des demandes d’informations complémentaires (procédure AP-HP)

Secteur Vigilance DRCD-Siège



Demande d’informations complémentaires et rapport de suivi (query)



3-4-3 L’évaluation du caractère attendu / inattendu par le promoteur Nature L’effet est décrit de manière précise et identique dans le document de

référence (DR) : l’effet indésirable est alors considéré comme attendu.

CAS PARTICULIERS : Diagnostic attendu Pour un diagnostic considéré comme attendu dans le DR, les signes et les

symptômes du diagnostic seront également considérés comme attendus, s’ils sont rapportés.

Ex : méléna sera considéré comme attendu si le DR précise « hémorragie gastro-intestinale ».

NB : Si le DR mentionne des symptômes et pas de diagnostic, le diagnostic ne peut pas être considéré comme attendu.

Entité médicale très proche Si le terme rapporté n’est pas listé mais qu’il existe dans le DR une entité

clinique très proche, l’effet peut être considéré comme attendu. Ex : si les effets rapportés sont « stomatite » et « fatigue » et que le DR

mentionne «mucite » et « asthénie », les effets peuvent être considérés comme attendus.



Suspicion d’effet indésirable grave de par la nature

Si l’effet rapporté diffère significativement de l’effet du DR parce qu’il est plus spécifique, celui-ci sera considéré comme inattendu.

Ex : Anémie hémolytique est considérée comme inattendue si le document de référence rapporte « anémie ».



La sévérité (terme plus pertinent) n’est pas toujours décrite dans le DR. La sévérité d’un événement indésirable n’est pas synonyme de gravité :

la sévérité se rapporte à l’intensité d’un événement donné, la gravité se rapporte à l’impact sur le pronostic vital ou fonctionnel d’un sujet.

Il faut faire appel au jugement clinique pour déterminer si l’effet rapporté montre

une augmentation de la sévérité. Ex : - si le terme rapporté est « hépatite fulminante » et que le DR ne rapporte

que les termes « hépatite » et « atteinte hépatique », il convient donc de considérer l’effet comme inattendu.

- si un coma acido-cétosique est rapporté et que le DR ne mentionne que le terme «diabète», l’effet doit être considéré comme inattendu.

Suspicion d’effet indésirable grave de par la nature

Suspicion d’effet indésirable grave de par la sévérité



Evolution Si le DR ne précise pas l’issue fatale d’un effet, l’effet à issue fatale sera

considéré comme inattendu. Ex : si le DR contient « pancréatite », une pancréatite d’issue fatale sera

considérée comme inattendue. Un effet indésirable rapporté comme persistant sera considéré

comme inattendu si dans le DR il est rapporté comme transitoire.

Ex : si une élévation des transaminases est présentée comme transitoire dans le DR, une élévation qui dure plusieurs mois sera considérée comme inattendue.

Si une séquelle est rapportée suite à un effet indésirable et que cette séquelle n’est pas mentionnée dans le DR, il faut considérer l’effet comme inattendu.

Ex : l’effet rapporté est « neuropathie sensitivo-motrice », avec comme séquelle un déficit moteur, si la neuropathie sensitivo-motrice est listée dans le DR mais que celui-ci ne fait pas mention de séquelles, la neuropathie doit être considérée comme inattendue.

Suspicion d’effet indésirable grave de par l’évolution



Situation spécifique :

décès de cause inconnue

Les décès de cause inconnue ou les décès sans autre information seront toujours considérés comme inattendus selon tous les DR.

Les décès de cause inconnue sont ≠ des « décès soudains » qui font référence à un effet d’origine cardiaque, qui peuvent être considérés comme attendus s’ils sont mentionnés dans le DR.



Exemple pratique

Homme de 38 ans, inclus dans la recherche intitulée « Traitement de l'alcoolisme - Essai thérapeutique pragmatique randomisé, en double insu pendant un an en milieu ambulatoire du YYYY versus placebo »

Le patient a fait une chute de vélo entraînant une fracture du scaphoïde et de la

styloïde ulnaire. EIG ? OUI Le patient a été hospitalisé du 09/09/2012 au 10/09/2012. Au terme de 6 semaines de plâtre, l’évolution a été favorable. Selon l’investigateur, l’évènement indésirable grave est susceptible d’être lié à la

progression de la maladie (alcoolisme). Selon le promoteur, l’évènement indésirable grave est susceptible d’être lié au

médicament expérimental (YYYY ou placebo). Levée d’insu par le promoteur.

En effet, selon le RCP de la spécialité (cf. rubriques 4.7 Conduite et utilisation de machines et 4.8 Effets Indésirables), le YYYY est susceptible d’entraîner des risques de somnolence, de vertiges et des troubles de la vigilance. Ces effets indésirables graves peuvent entraîner des chutes ou des accidents de la voie publique (AVP).

Inattendu ? OUI (de par sa sévérité : fracture)

Déclaration ANSM ? OUI (car inattendu)



sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation.

sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques.

3-4-4 La veille assurée par le secteur Vigilance



POURQUOI l’importance de l’expertise vigilance ?

Identifier les risques ajoutés par la recherche

Responsabilité du promoteur = garantir la sécurité des

participants à la recherche

Diminuer le bruit de fond

Détecter les signaux

Événements indésirables

Effets indésirables

Suspicions d’effets

indésirables graves

inattendus

3-4-5 L’expertise Vigilance AP-HP

http://www.google.fr/url?url=http://www.choixdialyse.be/fr/dialyse/en-centre-accompagne&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=XVPLVK2NHoG6UJXUgZAJ&ved=0CBoQ9QEwAQ&usg=AFQjCNEiJ9RQuUdetr6Vi3p5NUzTZd3LMw



Quels documents ?

Parties relatives à la sécurité du protocole (adaptées au type de

recherche)

Formulaire de notification d’EIG adapté

Note d’information destinée au participant à la recherche

Document de référence : RCP, Brochure pour l’Investigateur,

notice d’utilisation d’un DM (= caractère attendu/inattendu)

Contrat avec le laboratoire (si applicable)

Cohérence de tous les documents



Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ?

Constat N°1 : Pertinence des EIG notifiés

(nombre important de formulaires de notification initiale d’EIG et rapports de suivi reçus)

Protocole 1- Identifier les EIG à notifier/ne

pas notifier immédiatement Distinction soin/recherche +++ Adapter en fonction de la

recherche 2- Définir la période de notification des EIG par

l’investigateur

Formulaire de notification d’EIG

- Adapter le formulaire de notification d’EIG en fonction des spécificités de

la recherche - Remplir toutes les rubriques si

possible, dater et signer par l’investigateur (validation médicale

+++)

Anticipation = expertise en amont de la recherche

http://www.google.fr/url?url=http://pagesperso.g-scop.grenoble-inp.fr/~tollenam/msi/images/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=zUbLVNvpLsb0Usa4gPgK&ved=0CCoQ9QEwCjgU&usg=AFQjCNF9Lacx7pAPnwEGQ2cLuRyofV-0jw



Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ?

Constat N°2 Pertinence des déclarations des SUSAR

aux autorités compétentes

Document de référence = liste des effets

indésirables attendus

Définition du caractère attendu / inattendu

http://www.google.fr/url?url=http://telavivcat.centerblog.net/160-expression-chercher-une-aiguille-dans-une-botte-de-foin&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=zkjLVK2yHYX5UsTHgLAI&ved=0CCoQ9QEwCQ&usg=AFQjCNG_QgrY9yrakZuxRTt2Xd01wnqnew



EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur :

Evolution naturelle et habituelle de la pathologie :

Exemples :

• Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée,

• Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associée à

une détérioration de l’état du sujet,

• Aggravation de la pathologie étudiée.

Remarque : Ne pas lister les événements indésirables liés à la pathologie et qui sont mentionnés dans

le RCP (ou la Brochure pour l’Investigateur) du médicament expérimental.

Circonstances particulières :

Exemples :

• Hospitalisation pour une pathologie préexistante,

• Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche,

• Admission pour raisons sociale ou administrative,

• Passage aux urgences (< 12 heures).

Remarque : ces événements indésirables sont à recueillir dans le cahier d’observation.

Expertise vigilance du protocole



Autres événements nécessitant une notification

immédiate par l’investigateur :

• Evènements indésirables "non graves" mais déterminants pour

l'évaluation de la sécurité des personnes

Evénements cliniques ou biologiques ne répondant pas aux critères de gravité mais

pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance particulière des sujets

exposés.

Ces évènements indésirables "non graves" doivent être

notifiés au promoteur par l’investigateur, selon les mêmes

modalités et délais que les évènements indésirables

graves et peuvent être considérés comme des évènements

indésirables "médicalement significatifs".

• Exposition in utero et pendant l’allaitement




Des obligations réglementaires du promoteur différentes selon

le type de recherche

Déclaration périodique des EIG

Déclaration immédiate des EIG

DSUR (Med, TG)

RAS (Autres recherches)

Bien adapter la partie sécurité du protocole

en fonction du type de recherche

SUSAR Effets indésirables graves + incidents graves

EIG liés au geste de mise en œuvre du DM défectuosités, incidents




La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit

(formulaire de notification initiale d’EIG) et est suivie de rapports

complémentaires écrits détaillés (formulaire de suivi de

notification d’EIG, comptes-rendus joints éventuellement).

Critères minimum pour la déclaration immédiate d’un SUSAR par

le promoteur (avis au promoteur) :

1 notificateur

1 patient identifiable par un numéro/initiales

1 événement indésirable grave (EIG)

1 élément expérimental suspecté

Identification de la recherche

Identification du cas (N° interne attribué par le promoteur)




Recherches portant sur un médicament




Liste relative aux traitements concomitants (annexe) 3-4-6 Le formulaire de notification d’EIG



Recherches portant sur un Dispositif Médical




Tout incident ou risque d’incident grave ayant entraîné ou susceptible

d’entraîner la mort ou la dégradation grave de l’état de santé d’un patient ,

d’un utilisateur ou d’un tiers mettant en cause un dispositif médical doit être

signalé sans délai à l’Agence. (L.5212-2 et R.5212-14) .





Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des

faits nouveaux dans le cadre d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif

médical de diagnostic in vitro:

L’investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité.

Il évalue également le lien de causalité de chaque événement indésirable

grave avec chaque DM ou DMDIV faisant l’objet de la recherche, avec le

geste de mise en oeuvre du dispositif médical, ou avec les autres

traitements éventuels, et transmet le résultat de cette évaluation au promoteur.



Recherches en onco-hématologie : suivi des cancers secondaires et des myélodysplasies




Formulaire de suivi de grossesse



Avis aux promoteurs :

Rappel : un effet indésirable doit être considéré comme

inattendu si sa nature, sa sévérité ou son évolution (+ sa

fréquence, pour les recherches portant sur un médicament

[décret d’application du 16 novembre 2016 de la loi Jardé])

ne concordent pas avec les informations disponibles dans

le document de référence.

Il est identifié clairement dans le protocole et est joint au

dossier de demande d’AEC auprès de l’ANSM. Ce

document peut être rédigé en français ou en anglais.





Utilisation conforme à l’AMM

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit

(RCP/SmPC)

Médicaments n’ayant pas l’AMM / hors AMM

Se référer à la Brochure pour

l’Investigateur





Les RCP sont validés par les autorités compétentes.

• Pour les AMM nationales : se référer à la base de données

publiques des médicaments

http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/

• Pour les procédures centralisées : se référer au site de

l’EMA

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&

mid=WC0b01ac058001d124

Ne pas utiliser le Vidal







http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124



Date de

dernière mise à

jour

= date de

version du RCP




RCP

Dernière

version

du RCP





Brochure pour l’investigateur

DECLARATION DE CONFIDENTIALITE

RESUME CONCIS DE TOUTES LES INFORMATIONS DISPONIBLES ET PERTINENTES.

INTRODUCTION

PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES, PHARMACEUTIQUES ET FORMULATION

ESSAIS NON CLINIQUES

• Pharmacologie non clinique

• Pharmacocinétique/pharmacologie chez l’animal

• Toxicité

• Toxicité par administration unique

• Toxicité par administration réitérée

• Carcinogénicité

• Tolérance locale, telle qu'irritation et sensibilisation

• Toxicité de la reproduction et du développement

• Génotoxicité in vitro et in vivo

EFFETS CHEZ L’ETRE HUMAIN

• Pharmacocinétique

• Sécurité et efficacité

• Sécurité

• Efficacité/évaluation du bénéfice

EXPERIENCE APRES LA MISE SUR LE MARCHE

RESUME DES DONNEES ET RECOMMANDATIONS POUR L’INVESTIGATEUR


http://www.google.fr/url?url=http://www.astwinds.com/vista/applications/Options_Dossiers/FolderOptions.html&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=TXvYVO27F4ntasD4gPgG&ved=0CB4Q9QEwBA&usg=AFQjCNHIn8qtt0osxxyvidc1qDSrkSAvaQ



Recherche ne portant pas sur un produit de santé (HPS)

- Identifier tous les risques attendus liés aux procédures ajoutées par la

recherche - Distinction soin/recherche +++

Recherche portant sur une thérapie cellulaire/MTI/MTI-PP/Tissu/Organe/TG

- Elaborer une Brochure pour l’Investigateur avec les résultats des

données de tolérance des essais précédents

- Etayer si possible avec des publications

Recherche portant sur Dispositif Médical

- Utiliser la notice d’utilisation ou notice d’instruction - A défaut : lister dans le protocole tous les événements indésirables

attendus liés au DM + geste de mise en œuvre du DM

Mettre à jour régulièrement les documents de référence (minimum 1/an)

Suivi des versions +++




En résumé

Gain de temps pour tous +++

URC, investigateurs, référents-projets

- Eviter les allers retours inutiles pendant

la rédaction du protocole - Amélioration de la qualité des données

de sécurité - Eviter de répondre aux demandes

d’informations complémentaires inutiles - Notification des EIG les plus pertinents - Limiter les remarques de l’ANSM - Eviter les modifications substantielles

Secteur Vigilance

- Eviter des demandes d’informations

complémentaires inutiles - Eviter une surcharge de travail due au

nombre important des EIG notifiés et aux rapports de suivis reçus

- Améliorer la communication auprès des médecins investigateurs sur les points réglementaires de la vigilance

- Améliorer la détection de signal et évaluation du bénéfice-risque

Expertise vigilance

http://www.google.fr/url?url=http://www.ypsee.com/remboursement-dentaire-hongrie-et-espagne/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=mU3LVKGMDIS7Uc_DgNAE&ved=0CCAQ9QEwBTgU&usg=AFQjCNFFxMC3NXnHjPmTXNjAHAt4-S_A4g



Au final …

La vigilance des essais cliniques est très importante pour la sécurité des participants aux essais cliniques. Evaluation adaptée en fonction :

Du type de la recherche (qualification des recherches +++) Du risque de la recherche

Outils :

Formulaire de notification des EIG Protocole Sensibilisation et formation des investigateurs/TEC et ARC



Une interaction avec l’ensemble des acteurs de la recherche

Déclaration immédiate : - SUSAR - Pour les Recherches portant sur un DM : tout EIG pouvant être lié au geste de mise en œuvre du DM - Organe / tissu / produit sanguin labile : tout effet indésirable grave - Fait nouveau - Evénement indésirable d’intérêt particulier



Merci de votre attention

L’Equipe Vigilance du DRCD

[email protected]

Fax : 01 44 84 17 99

mailto:[email protected]

Vigilance des essais cliniques : une évaluation en ... · N°DGS/PP1/2016/61 du 1er mars 2016...

Documents

Transcript of Vigilance des essais cliniques : une évaluation en ... · N°DGS/PP1/2016/61 du 1er mars 2016...